Tổng quan luận án

Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong những bệnh lý ác tính đường tiêu hóa phổ biến và có tỷ lệ tử vong hàng đầu trên thế giới cũng như tại Việt Nam. Theo thống kê của Globocan 2020, ung thư dạ dày đứng thứ năm về tỷ lệ mắc mới trên toàn cầu với 1.089.103 ca và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ ba với 768.793 ca (sau ung thư phổi và ung thư gan). Tại Việt Nam, bệnh đứng hàng thứ tư về tần suất mắc mới với 17.906 ca và 14.615 ca tử vong. Trong điều trị ung thư dạ dày giai đoạn tiến triển khu trú, phẫu thuật cắt dạ dày triệt căn kết hợp nạo vét hạch là phương pháp cơ bản, tuy nhiên tỷ lệ tái phát và di căn sau mổ vẫn còn ở mức cao nếu chỉ can thiệp ngoại khoa đơn thuần. Do đó, các chiến lược điều trị đa mô thức, đặc biệt là hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật, đóng vai trò quan trọng trong việc kéo dài thời gian sống thêm và giảm thiểu nguy cơ tái phát.

Người cao tuổi (được xác định từ 60 tuổi trở lên theo Tổ chức Y tế Thế giới và Pháp lệnh về người cao tuổi năm 2000 của Việt Nam) chiếm tỷ trọng ngày càng tăng trong cơ cấu dân số (chiếm khoảng 11% dân số năm 2021 với 10,6 triệu người và ước tính đạt 28% vào năm 2050). Nhóm đối tượng này có đặc điểm suy giảm chức năng sinh lý đa cơ quan và tỷ lệ mắc các bệnh lý mạn tính kèm theo rất cao (khoảng 50% người 60 tuổi có từ 1 đến 2 bệnh mạn tính, 50% người 80 tuổi có từ 3 bệnh mạn tính trở lên). Việc áp dụng phẫu thuật triệt căn kết hợp hóa trị toàn thân ở người cao tuổi gặp nhiều thách thức do độc tính của thuốc và nguy cơ tai biến chu phẫu. Phác đồ EOX (kết hợp giữa Epirubicin, Oxaliplatin và Capecitabine) là phác đồ được Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) và Bộ Y tế Việt Nam khuyến cáo với ưu điểm ít độc tính hơn so với các phác đồ chứa Cisplatin hoặc Docetaxel, đồng thời đã được Bảo hiểm Y tế chi trả. Tuy nhiên, tại Việt Nam trước thời điểm nghiên cứu chưa có công trình chuyên sâu nào đánh giá toàn diện về hiệu quả và tính an toàn của phẫu thuật triệt căn kết hợp hóa chất bổ trợ phác đồ EOX chuyên biệt trên nhóm bệnh nhân cao tuổi.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Lê Thành Trung, chuyên ngành Ung thư (mã số: 9720108), thực hiện tại Trường Đại học Y Hà Nội dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Doãn Hữu Nghị, được tiến hành nhằm giải quyết hai mục tiêu cụ thể:

  1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư dạ dày cao tuổi được cắt dạ dày triệt căn kèm điều trị hóa chất phác đồ EOX tại Bệnh viện K và Bệnh viện E.
  2. Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật và hóa chất phác đồ EOX ở nhóm bệnh nhân này.
  • Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên được chẩn đoán xác định là ung thư biểu mô dạ dày, được phẫu thuật cắt dạ dày triệt căn vét hạch và điều trị hóa chất bổ trợ sau mổ bằng phác đồ EOX.
  • Phạm vi không gian: Nghiên cứu được triển khai tại Bệnh viện K và Bệnh viện E.
  • Phạm vi thời gian: Luận án hoàn thành và bảo vệ trong năm 2023.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các tài liệu y văn trong nước và quốc tế liên quan đến dịch tễ học, chẩn đoán, đặc điểm sinh lý học người già và các can thiệp điều trị ung thư dạ dày.

Về sinh bệnh học và yếu tố nguy cơ, tác giả điểm lại vai trò của vi khuẩn Helicobacter pylori (làm tăng nguy cơ mắc ung thư biểu mô tuyến dạ dày lên khoảng 6 lần), chế độ ăn nhiều muối, hợp chất nitroso, béo phì vùng tâm vị, thói quen hút thuốc lá (làm tăng nguy cơ mắc bệnh lên 1,53 lần theo phân tích gộp 42 nghiên cứu), phơi nhiễm nghề nghiệp (khai thác than, thiếc, chế biến kim loại, cao su), virus Epstein-Barr (EBV, chiếm 5–10% các ca ung thư dạ dày trên thế giới), cũng như các yếu tố kinh tế - xã hội và tiền sử xạ trị vùng bụng.

Về chẩn đoán hình ảnh và mô bệnh học, luận án phân tích giá trị của các phương pháp:

  • Nội soi dạ dày ống mềm kết hợp sinh thiết (khuyến cáo lấy từ 6 đến 8 mảnh rìa tổn thương) và nội soi phóng đại nhuộm màu (NBI, LCI phóng đại 50–150 lần).
  • Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) đa dãy giúp đánh giá mức độ xâm lấn u, dịch ổ bụng và di căn hạch (tiêu chuẩn của Joo-11 Choi và cộng sự: hạch trục ngắn trên 10 mm, mất rốn hạch, ngấm thuốc không đều từ 80 HU trở lên).
  • Siêu âm nội soi (EUS) với độ chính xác đánh giá giai đoạn T từ 71–92% và giai đoạn N từ 77–95%.
  • Chụp PET-CT trong phát hiện di căn xa với giá trị SUV > 5 dự đoán khả năng phẫu thuật không triệt căn (độ nhạy 35%, độ đặc hiệu 91%, độ chính xác 76%).
  • Các dấu ấn ung thư huyết thanh như CEA, CA 19-9, CA 72-4 và các chỉ dấu sinh học định hướng điều trị đích/miễn dịch như HER2, MSI, MMR, PD-L1.

Về lịch sử và kỹ thuật ngoại khoa, tác giả điểm lại các mốc phát triển từ Jean Cruveilhier, Jules P. (1789), Theodor Billroth (1881 với phẫu thuật Billroth I, 1885 với phẫu thuật Billroth II), William Mayo và Eugen Polya (cải tiến xử lý mỏm tá tràng), Hofmeister - Finsterer, và Brigham (1898 với ca cắt toàn bộ dạ dày). Về phục hồi lưu thông tiêu hóa sau cắt đoạn xa hoặc toàn bộ dạ dày, y văn ghi nhận các phương pháp Billroth I, Billroth II, Roux-en-Y, Longmire và Double tract (nghiên cứu của Park JY và Kim YJ trên 221 bệnh nhân cho thấy Roux-en-Y giảm rõ rệt viêm dạ dày và trào ngược dịch mật). Về nạo vét hạch, tiêu chuẩn của Hiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản (JGCA 2018) xác định mức độ D1, D1+ và D2 cho từng phương thức cắt dạ dày. Về phẫu thuật ít xâm lấn, luận án dẫn chứng các thử nghiệm JCOG 0703-0912 (Nhật Bản), KLASS (Hàn Quốc), JLSSG 0901, nghiên cứu của Chen và cộng sự (2.519 bệnh nhân: mổ nội soi giảm mất máu 137,01 ml, trung tiện sớm hơn 0,79 ngày, nằm viện ngắn hơn 3,11 ngày) và Hyun và cộng sự (7.200 bệnh nhân so sánh mổ robot, nội soi và mổ mở). Biến chứng và tử vong sau mổ cắt dạ dày đã giảm mạnh qua các thời kỳ: nghiên cứu của Degiuli M. (1994) ghi nhận tử vong 5,26%, Catarci M. ghi nhận biến chứng chung 25% và tử vong 5,1%, Mabula Joseb ghi nhận tỷ lệ tử vong giảm từ 16% xuống còn 1% ở phương Tây.

Về hóa trị toàn thân, y văn thế giới ghi nhận bước chuyển từ đơn hóa chất 5-FU thập niên 1960 sang đa hóa trị. Thử nghiệm MAGIC xác lập vai trò của hóa trị chu phẫu phác đồ ECF; thử nghiệm pha III FLOT (Al-Batran và cộng sự trên 716 bệnh nhân) chứng minh phác đồ FLOT kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ lên 50 tháng so với 35 tháng của ECF (độc tính nặng tương đương 27%); thử nghiệm CRITICS (788 bệnh nhân) cho thấy bổ sung xạ trị sau mổ không cải thiện thời gian sống thêm so với hóa trị đơn thuần (OS trung bình 43 tháng so với 37 tháng; OS 5 năm 58% so với 46%). Thử nghiệm REAL-2 (2008) chứng minh tính khả thi của phác đồ EOX. Tại Việt Nam, tác giả Đặng Hoàng An (2015) nghiên cứu phối hợp hóa - xạ trị và hóa chất phác đồ EOX cho bệnh nhân giai đoạn IIA–IIIB đạt thời gian sống thêm trung bình 34 ± 6 tháng; Vũ Quang Toàn (2016) trên 152 bệnh nhân giai đoạn IIB–III dùng EOX bổ trợ ghi nhận hạ bạch cầu hạt độ 3–4 là 13%, buồn nôn 34,6%, hội chứng bàn tay - chân 22%, độc tính thần kinh 35%, OS trung bình 50,30 ± 2 tháng và tỷ lệ sống thêm 5 năm là 48%.

Khoảng trống nghiên cứu mà luận án lựa chọn giải quyết là đánh giá chuyên biệt phác đồ đa mô thức (phẫu thuật triệt căn nạo vét hạch D2 kết hợp hóa trị bổ trợ EOX) trên quần thể người cao tuổi tại Việt Nam, phân tích khả năng dung nạp, các độc tính theo từng chu kỳ và các yếu tố tiên lượng thời gian sống thêm ở nhóm bệnh nhân này.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Luận án vận dụng hệ thống lý thuyết và bảng phân loại chuẩn quốc tế trong ung thư học đường tiêu hóa:

  • Phân loại đại thể ung thư dạ dày theo Borrmann (1926) gồm 4 type (Type I: thể sùi; Type II: thể loét không xâm lấn; Type III: thể loét xâm lấn; Type IV: thể thâm nhiễm lan tỏa) và phân loại của Hiệp hội Nội soi Tiêu hóa Nhật Bản.
  • Phân loại mô bệnh học vi thể theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2010): ung thư biểu mô tuyến ống, tuyến nhú, tuyến nhầy (khi > 50% tế bào u chế nhầy ngoại bào), ung thư biểu mô kém kết dính (bao gồm ung thư tế bào nhẫn liên quan đột biến gen CDH1), thể hỗn hợp và các thể hiếm gặp khác; phân độ biệt hóa (cao, trung bình, kém).
  • Phân loại giai đoạn tổn thương ung thư TNM và phân chia giai đoạn bệnh theo Hiệp hội Liên hợp Ung thư Hoa Kỳ (AJCC phiên bản 8 năm 2017).
  • Đánh giá mức độ nạo vét hạch D1, D1+, D2 theo hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản (JGCA).
  • Đánh giá biến cố bất lợi và độc tính hóa chất theo tiêu chuẩn độc tính chung của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (CTCAE phiên bản 4.0).
  • Cơ sở dược lý của phác đồ EOX gồm 3 thành phần:
    • Epirubicin: Kháng sinh nhóm Anthracycline ức chế tổng hợp acid nucleic và phân chia tế bào, thời gian bán thải ~40 giờ, chuyển hóa qua gan.
    • Oxaliplatin: Dẫn chất Platinum thế hệ mới ức chế tổng hợp ADN, ARN và protein, đào thải chủ yếu qua thận.
    • Capecitabine: Dẫn xuất Fluoropyrimidine carbamate đường uống, chuyển hóa chọn lọc tại mô u thành 5-FU nhờ enzym Thymidine phosphorylase.

Phác đồ can thiệp hóa chất EOX

Phác đồ chuẩn được thực hiện theo chu kỳ 21 ngày với tổng số 6 chu kỳ:

Thuốc Liều lượng Đường dùng Thời gian sử dụng
Epirubicin 50 mg/m² da Truyền tĩnh mạch Ngày 1
Oxaliplatin 130 mg/m² da Truyền tĩnh mạch Ngày 1
Capecitabine 625 mg/m² da x 2 lần/ngày Đường uống Ngày 1 đến ngày 21

Tất cả bệnh nhân được theo dõi và yêu cầu đảm bảo liều hóa chất > 85% liều phác đồ. Trong trường hợp xuất hiện độc tính không thể dung nạp, các phác đồ thay thế được đề cập gồm: XELOX (Oxaliplatin 130 mg/m² N1 + Capecitabine 1.000 mg/m² x 2 lần/ngày N1–14, chu kỳ 14 ngày x 8 chu kỳ) hoặc Capecitabine đơn thuần (2.500 mg/ngày chia 2 lần N1–14, chu kỳ 21 ngày x 8 chu kỳ).

Phương pháp nghiên cứu thực tế

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng, theo dõi dọc.
  • Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện K và Bệnh viện E.
  • Thu thập dữ liệu: Khám lâm sàng toàn diện, ghi nhận bệnh mắc kèm, xét nghiệm huyết học, sinh hóa máu, chỉ dấu ung thư (CEA, CA 19-9, CA 72-4), nội soi dạ dày ống mềm kèm sinh thiết mô bệnh học, siêu âm ổ bụng, chụp cắt lớp vi tính ổ bụng trước mổ; đánh giá tổn thương và phương pháp phẫu thuật trong mổ; đánh giá giải phẫu bệnh bệnh phẩm sau mổ; theo dõi độc tính huyết học (huyết sắc tố, bạch cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu), độc tính gan thận (men GOT, GPT) và độc tính lâm sàng (chán ăn, buồn nôn/nôn, tiêu chảy, hội chứng bàn tay - chân, độc tính thần kinh ngoại vi) qua 6 chu kỳ điều trị; theo dõi tỷ lệ chuyển phác đồ.
  • Phương pháp xử lý số liệu: Phân tích sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm không bệnh (DFS) bằng phương pháp Kaplan-Meier; phân tích mối liên quan giữa thời gian sống thêm với các biến số lâm sàng, cận lâm sàng, thời gian mổ, kích thước khối u, giai đoạn bệnh, số đợt hóa chất đủ/không đủ 6 chu kỳ.
  • Đạo đức nghiên cứu: Đề tài tuân thủ các quy định về nghiên cứu y sinh học, số liệu thu thập trung thực, khách quan và được sự chấp thuận của các cơ sở nghiên cứu.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 tổng thuật toàn diện cơ sở lý thuyết và các công trình y văn liên quan đến đề tài:

  • Trình bày chi tiết dịch tễ học thế giới và Việt Nam, các yếu tố nguy cơ nội sinh và ngoại sinh sinh ung thư dạ dày.
  • Phân tích sâu phân loại giải phẫu bệnh đại thể (Borrmann) và vi thể (WHO 2010), đặc điểm của các biến thể mô bệnh học hiếm gặp.
  • Trình bày giá trị và giới hạn của các phương pháp chẩn đoán lâm sàng, nội soi, chụp CLVT, siêu âm ổ bụng, siêu âm nội soi, nội soi ổ bụng thám sát, PET-CT và chỉ dấu u.
  • Hệ thống hóa các bảng phân loại TNM và phân chia giai đoạn ung thư dạ dày theo AJCC 2017:
Giai đoạn TNM Khối u nguyên phát (T) Hạch vùng (N) Di căn xa (M)
Giai đoạn 0 Tis N0 M0
Giai đoạn IA T1 N0 M0
Giai đoạn IB T2
T1		 N0
N1		 M0
M0
Giai đoạn IIA T3
T2
T1		 N0
N1
N2		 M0
M0
M0
Giai đoạn IIB T4a
T3
T2
T1		 N0
N1
N2
N3		 M0
M0
M0
M0
Giai đoạn IIIA T4a
T3
T2		 N1
N2
N3		 M0
M0
M0
Giai đoạn IIIB T4b
T4a
T3		 N0 hoặc N1
N2
N3		 M0
M0
M0
Giai đoạn IIIC T4b
T4a		 N3
N2, N3		 M0
M0
Giai đoạn IV Bất kỳ T Bất kỳ N M1
  • Tổng quan chiến lược điều trị theo giai đoạn bệnh: cắt hớt niêm mạc nội soi cho tổn thương sớm (kinh nghiệm > 200 ca tại Bệnh viện K), phẫu thuật cắt dạ dày triệt căn vét hạch D2, các kiểu tái tạo lưu thông tiêu hóa (Billroth I, Billroth II, Roux-en-Y), phẫu thuật nội soi và robot, cùng các phương pháp phẫu thuật tạm thời/triệu chứng.
  • Tổng kết quy định nạo vét hạch theo JGCA 2018:
    • Cắt toàn bộ dạ dày: D1 (nhóm 1–7), D1+ (D1 + 8a, 9, 11p), D2 (D1 + 8a, 9, 10, 11d, 11p, 12a; thêm nhóm 19, 20 nếu xâm lấn thực quản).
    • Cắt bán phần dạ dày đoạn xa: D1 (nhóm 1, 3, 4sb, 4d, 5, 6, 7), D1+ (D1 + 8a, 9), D2 (D1 + 8a, 9, 11p, 12a).
    • Cắt dạ dày bảo tồn môn vị: D1 (nhóm 1, 3, 4sb, 4d, 6, 7), D1+ (D1 + 8a, 9).
    • Cắt bán phần đoạn gần: D1 (nhóm 1, 2, 3a, 4sa, 4sb, 7), D1+ (D1 + 8a, 9, 11p; thêm nhóm 110 nếu u xâm lấn thực quản).
  • Tổng quan các phác đồ hóa trị chu phẫu và bổ trợ sau mổ (MAGIC, FLOT, CRITICS, REAL-2, CLASSIC, ACTS-GC).
  • Trình bày chi tiết các biến đổi sinh lý ở người cao tuổi: teo mô da và giảm điều nhiệt; thoái hóa cơ xương khớp (giảm 10–30% mật độ xương); suy giảm thị giác, thính giác, khứu giác; suy giảm dung tích sống phổi (giảm gần 50%); suy giảm tiết dịch tiêu hóa (giảm 30–50%); suy giảm chức năng lọc thận (giảm 20–30% khối lượng và 50% mức lọc cầu thận so với tuổi trẻ); dung tích bàng quang giảm còn ~300 ml; teo não và thoái hóa mạch máu thần kinh; gánh nặng đa bệnh lý mạn tính (tim mạch, đái tháo đường, bệnh phổi tắc nghẽn, suy thận).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày quy trình thiết kế và triển khai nghiên cứu:

  • Xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: người bệnh ≥ 60 tuổi, chẩn đoán ung thư biểu mô dạ dày, có chỉ định và được phẫu thuật cắt dạ dày triệt căn vét hạch, đủ điều kiện chức năng gan thận tủy xương để điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ EOX.
  • Xây dựng tiêu chuẩn loại trừ: người bệnh không đủ tiêu chuẩn phẫu thuật triệt căn, có di căn xa (M1), chức năng cơ quan suy giảm nặng không đảm bảo hóa trị, hoặc từ chối tham gia.
  • Địa điểm và thời gian: thực hiện tại Bệnh viện K và Bệnh viện E.
  • Xác định các nhóm biến số nghiên cứu:
    • Nhóm biến số lâm sàng và tiền phẫu: tuổi, giới tính, thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện, bệnh lý nội khoa kèm theo, triệu chứng cơ năng/thực thể, kết quả nội soi và sinh thiết, các chỉ số huyết học/sinh hóa tiền phẫu, nồng độ marker ung thư (CEA, CA 19-9, CA 72-4), hình ảnh siêu âm và CLVT ổ bụng.
    • Nhóm biến số phẫu thuật và giải phẫu bệnh: vị trí và kích thước tổn thương dạ dày trong mổ, thời gian phẫu thuật, phương pháp cắt dạ dày và tái tạo lưu thông tiêu hóa, số ngày nằm viện sau mổ, phân loại TNM và giai đoạn sau mổ theo AJCC 2017, kết quả mô bệnh học và độ biệt hóa.
    • Nhóm biến số điều trị hóa chất: liều lượng thuốc thực tế so với liều lý thuyết, tỷ lệ hoàn thành 6 chu kỳ, tỷ lệ chuyển phác đồ thay thế.
    • Nhóm biến số độc tính (theo tiêu chuẩn CTCAE 4.0): độc tính huyết học (giảm huyết sắc tố, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu qua từng chu kỳ và chung 6 chu kỳ); độc tính gan thận (tăng men GOT, GPT); độc tính lâm sàng (chán ăn, buồn nôn/nôn, tiêu chảy, hội chứng bàn tay - chân, độc tính thần kinh ngoại vi qua từng chu kỳ và chung 6 chu kỳ).
    • Nhóm biến số sống thêm: thời gian sống thêm toàn bộ (OS), thời gian sống thêm không bệnh (DFS), tỷ lệ sống thêm theo năm.
  • Phương pháp phân tích thống kê và kiểm định đạo đức y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu và biểu đồ thu được từ nghiên cứu lâm sàng:

  • Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng:
    • Tỷ lệ phân bố nhóm tuổi và giới tính của bệnh nhân cao tuổi.
    • Thời gian khởi phát triệu chứng đến khi vào viện; mô hình bệnh kèm theo ở người cao tuổi (đặc biệt là bệnh lý tim mạch).
    • Tần suất các triệu chứng lâm sàng (đau bụng thượng vị, gầy sút cân, thiếu máu).
    • Hình ảnh nội soi dạ dày, mức độ tổn thương trên chụp cắt lớp vi tính và siêu âm ổ bụng; nồng độ các chất chỉ điểm khối u trước mổ.
  • Kết quả điều trị phẫu thuật:
    • Vị trí tổn thương, kích thước khối u ghi nhận trong mổ.
    • Thời gian phẫu thuật trung bình, các phương pháp cắt đoạn dạ dày hoặc cắt toàn bộ dạ dày, kỹ thuật lập lại lưu thông tiêu hóa.
    • Số ngày nằm viện trung bình sau mổ; tỷ lệ tai biến, biến chứng chu phẫu.
    • Kết quả giải phẫu bệnh sau mổ theo phân loại mô học, phân loại TNM và xếp giai đoạn bệnh theo AJCC 2017; mối tương quan giữa giai đoạn bệnh với tuổi và giới.
  • Kết quả điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ EOX sau mổ:
    • Liều lượng hóa chất duy trì trong điều trị; tỷ lệ bệnh nhân dùng đủ và không đủ 6 đợt hóa chất, tỷ lệ chuyển đổi phác đồ.
    • Tỷ lệ và mức độ độc tính huyết học (thiếu máu, hạ bạch cầu, hạ bạch cầu hạt, hạ tiểu cầu) qua từng chu kỳ và độc tính chung tích lũy qua 6 chu kỳ theo tiêu chuẩn CTCAE 4.0.
    • Độc tính trên chức năng gan thận (tăng GOT, GPT).
    • Độc tính lâm sàng qua 6 chu kỳ: chán ăn, buồn nôn và nôn, tiêu chảy, hội chứng bàn tay - bàn chân, độc tính thần kinh ngoại vi.
  • Kết quả sống thêm và phân tích các yếu tố liên quan:
    • Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian sống thêm không bệnh (DFS).
    • Biểu đồ sống thêm Kaplan-Meier theo nhóm dùng đủ và không đủ 6 đợt hóa chất.
    • Phân tích mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ với các yếu tố: nhóm tuổi, giới tính, bệnh tim mạch kèm theo, tình trạng thiếu máu, tình trạng gầy sút cân, thời gian phẫu thuật, kích thước khối u và giai đoạn bệnh theo AJCC 2017.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 dành để biện giải các phát hiện nghiên cứu trong sự đối chiếu với y văn:

  • Phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư dạ dày cao tuổi; nhấn mạnh ảnh hưởng của bệnh lý mạn tính đi kèm và thời gian khởi bệnh đến quyết định điều trị.
  • So sánh giá trị chẩn đoán của nội soi ống mềm, chụp CLVT và siêu âm ổ bụng với các nghiên cứu trong và ngoài nước.
  • Bàn luận kết quả phẫu thuật: đánh giá vị trí tổn thương, kỹ thuật cắt dạ dày, nạo vét hạch D2, thời gian phẫu thuật, lượng máu mất, tai biến và biến chứng chu phẫu, số ngày điều trị sau mổ; so sánh với các nghiên cứu ngoại khoa tiêu hóa khác.
  • Đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp phác đồ hóa chất EOX ở người cao tuổi: phân tích tỷ lệ và mức độ các tác dụng phụ trên hệ tạo huyết, gan, thận và các độc tính lâm sàng (buồn nôn, tiêu chảy, hội chứng bàn tay - chân, độc tính thần kinh ngoại vi); đối chiếu với dữ liệu từ các thử nghiệm REAL-2, nghiên cứu của Vũ Quang Toàn và các tác giả khác; thảo luận về lý do và tỷ lệ bệnh nhân phải giảm liều hoặc chuyển phác đồ.
  • Bàn luận kết quả sống thêm (OS, DFS) và phân tích các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến thời gian sống thêm toàn bộ ở bệnh nhân ung thư dạ dày cao tuổi.

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới về lý luận và thực tiễn

  • Cung cấp dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng chuyên biệt về nhóm bệnh nhân ung thư dạ dày cao tuổi (≥ 60 tuổi) tại Việt Nam được điều trị bằng phẫu thuật triệt căn kết hợp hóa chất bổ trợ.
  • Đánh giá toàn diện tính khả thi, hiệu quả và độ an toàn của phác đồ hóa chất EOX trên người bệnh cao tuổi sau phẫu thuật cắt dạ dày triệt căn tại Bệnh viện K và Bệnh viện E.
  • Làm rõ mô hình độc tính theo từng chu kỳ điều trị của phác đồ EOX ở người cao tuổi (về huyết học, chức năng gan thận và các tác dụng phụ lâm sàng như tiêu hóa, thần kinh ngoại vi, hội chứng bàn tay - chân theo tiêu chuẩn CTCAE 4.0), chứng minh phác đồ có thể dung nạp được khi theo dõi chặt chẽ.
  • Cung cấp dữ liệu về thời gian sống thêm toàn bộ (OS), sống thêm không bệnh (DFS) và xác định các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng, giải phẫu bệnh liên quan đến tiên lượng sống thêm ở bệnh nhân ung thư dạ dày cao tuổi.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

  • Đề xuất áp dụng điều trị đa mô thức phối hợp phẫu thuật triệt căn vét hạch D2 và hóa trị bổ trợ phác đồ EOX cho bệnh nhân ung thư dạ dày cao tuổi có đủ điều kiện toàn trạng.
  • Khuyến nghị đánh giá kỹ lưỡng các bệnh lý mạn tính kèm theo (đặc biệt là bệnh lý tim mạch, suy giảm chức năng gan thận) trước khi quyết định phẫu thuật và hóa trị ở người cao tuổi.
  • Theo dõi chặt chẽ các độc tính huyết học và thần kinh ngoại biên qua từng chu kỳ hóa trị để kịp thời điều chỉnh liều hoặc chuyển đổi phác đồ phù hợp (sang XELOX hoặc Capecitabine đơn thuần) nhằm đảm bảo an toàn cho người bệnh.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Nghiên cứu được thực hiện tại hai trung tâm chuyên khoa (Bệnh viện K và Bệnh viện E) trên nhóm bệnh nhân cao tuổi đủ tiêu chuẩn can thiệp phẫu thuật triệt căn và hóa trị, do đó dữ liệu phản ánh kết quả trên nhóm người bệnh đã qua chọn lọc toàn trạng tốt.
  • Hướng nghiên cứu tiếp: Cần tiếp tục theo dõi dài hạn để đánh giá tỷ lệ sống thêm 5 năm và 10 năm; mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn; nghiên cứu kết hợp thêm các liệu pháp nhắm trúng đích và miễn dịch (dựa trên bộc lộ HER2, tình trạng MSI/MMR, PD-L1) trên nhóm bệnh nhân ung thư dạ dày cao tuổi.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo hữu ích cho:

  • Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Ngoại Tiêu hóa: Cung cấp phác đồ can thiệp ngoại khoa kết hợp hóa trị EOX cụ thể, liều lượng, cách xử trí độc tính và theo dõi biến chứng chu phẫu ở người bệnh cao tuổi.
  • Nghiên cứu sinh, học viên cao học, bác sĩ nội trú chuyên ngành Ung thư: Cung cấp khung phương pháp nghiên cứu lâm sàng can thiệp, quy trình đánh giá biến cố bất lợi theo CTCAE 4.0 và phương pháp phân tích sống thêm Kaplan-Meier trong ung thư học.
  • Các nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách bảo hiểm: Cung cấp cơ sở thực tiễn về hiệu quả điều trị của phác đồ hóa chất bổ trợ đã được Bảo hiểm Y tế chi trả toàn bộ trên đối tượng bệnh nhân già hóa.

Câu hỏi thường gặp

Phác đồ hóa chất EOX gồm những thành phần thuốc và liều lượng như thế nào?

Phác đồ EOX gồm 3 loại thuốc: Epirubicin (50 mg/m² da truyền tĩnh mạch ngày 1), Oxaliplatin (130 mg/m² da truyền tĩnh mạch ngày 1) và Capecitabine (625 mg/m² da uống 2 lần mỗi ngày từ ngày 1 đến ngày 21). Chu kỳ điều trị là 21 ngày, tổng số 6 chu kỳ.

Tiêu chuẩn xác định người cao tuổi trong nghiên cứu này là gì?

Người cao tuổi trong luận án được xác định từ 60 tuổi trở lên, căn cứ theo định nghĩa của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Pháp lệnh về người cao tuổi năm 2000 của Ủy ban Thường vụ Quốc hội nước Cộng hòa Xã hội Chủ nghĩa Việt Nam.

Tiêu chuẩn nạo vét hạch D2 trong phẫu thuật cắt dạ dày theo JGCA 2018 quy định như thế nào?

Theo hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Dạ dày Nhật Bản (JGCA 2018), đối với phẫu thuật cắt toàn bộ dạ dày, nạo vét hạch D2 bao gồm nạo vét toàn bộ nhóm hạch từ D1 (nhóm 1–7) kết hợp thêm các nhóm hạch 8a, 9, 10, 11d, 11p, 12a (và nhóm 19, 20 nếu khối u xâm lấn thực quản). Đối với cắt bán phần dạ dày đoạn xa, D2 bao gồm D1 kết hợp thêm các nhóm 8a, 9, 11p, 12a.

Các phác đồ hóa chất nào được dự phòng thay thế khi bệnh nhân không dung nạp tiếp phác đồ EOX?

Hai phác đồ thay thế được đề cập trong luận án gồm:

  1. Phác đồ XELOX: Oxaliplatin (130 mg/m² truyền tĩnh mạch ngày 1) kết hợp Capecitabine (1.000 mg/m² x 2 lần/ngày từ ngày 1–14), chu kỳ 14 ngày x 8 chu kỳ.
  2. Phác đồ Capecitabine đơn thuần: Capecitabine (2.500 mg/ngày chia 2 lần từ ngày 1–14), chu kỳ 21 ngày x 8 chu kỳ.

Những thay đổi sinh lý chính nào ở người cao tuổi ảnh hưởng trực tiếp đến điều trị ung thư dạ dày?

Người cao tuổi có sự suy giảm khối lượng và chức năng lọc của thận (giảm 20–30% trọng lượng thận, mức lọc giảm khoảng 50% so với người trẻ), giảm 30–50% lượng dịch tiết tiêu hóa, giảm gần 50% dung tích sống của phổi do xơ hóa phế nang và yếu cơ hô hấp, xơ vữa mạch máu làm tăng gánh nặng tim mạch, giảm mật độ xương và tỷ lệ cao mắc đồng thời nhiều bệnh mạn tính.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Lê Thành Trung là công trình nghiên cứu chuyên khảo về điều trị ung thư dạ dày ở người cao tuổi bằng phẫu thuật triệt căn kết hợp hóa chất bổ trợ phác đồ EOX tại Bệnh viện K và Bệnh viện E. Nghiên cứu đã hệ thống hóa cơ sở lý luận, giải phẫu bệnh và phân loại giai đoạn bệnh theo AJCC 2017, đồng thời ghi nhận chi tiết các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tiền phẫu. Luận án đã đánh giá toàn diện kết quả phẫu thuật, khả năng dung nạp, các độc tính huyết học - nội tạng - lâm sàng của phác đồ EOX qua 6 chu kỳ và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm toàn bộ ở bệnh nhân cao tuổi. Kết quả công trình đóng góp cơ sở khoa học quan trọng cho việc cá thể hóa và tối ưu hóa điều trị đa mô thức ung thư dạ dày trên đối tượng người cao tuổi tại Việt Nam.