Đánh giá điều trị bạch cầu mạn kháng Imatinib không đột biến BCR-ABL

Phân tích hiệu quả điều trị bạch cầu mạn dòng tủy trên nhóm bệnh nhân kháng Imatinib không có đột biến BCR-ABL. Dữ liệu và kết quả nghiên cứu.

• Tác giả: Nguyễn Thị Thu Uyên
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Quốc Thành
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu
• Đề tài: Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ở người bệnh kháng Imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL
• Loại tài liệu: Luận văn Bác sĩ Nội trú
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Hiểu về bạch cầu mạn dòng tủy kháng Imatinib

Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh ung thư máu mãn tính do đột biến gen BCR-ABL gây ra. Imatinib từng là thuốc tiêu chuẩn vàng trong điều trị bệnh này, tuy nhiên một số bệnh nhân lại phát triển kháng Imatinib. Hiện tượng kháng thuốc này xảy ra khi tế bào ung thư phát triển khả năng chống lại tác dụng của Imatinib, dẫn đến sự tiến triển bệnh. Hiểu rõ cơ chế kháng thuốc là chìa khóa để phát triển các chiến lược điều trị hiệu quả hơn. Các nghiên cứu cho thấy khoảng 20-30% bệnh nhân BCMDT gặp phải vấn đề này trong quá trình điều trị dài hạn.

1.1. Cơ chế bệnh và đặc điểm lâm sàng

BCR-ABL là protein tyrosine kinase dị常 tạo ra các tín hiệu bất thường, gây quá sản xuất bạch cầu. Khi bệnh nhân kháng Imatinib nhưng không có đột biến vùng kinase, các yếu tố khác như thay đổi biểu hiện gen hay môi trường tế bào có thể đóng vai trò. Triệu chứng lâm sàng bao gồm mệt mỏi, chảy máu, tỏ chuẩn và tăng huyết áp. Đặc điểm sinh học tại điểm chẩn đoán kháng thuốc rất quan trọng cho việc lựa chọn phương pháp điều trị tiếp theo.

1.2. Phân loại kháng Imatinib không có đột biến kinase

Kháng thuốc không liên quan đến đột biến BCR-ABL có thể do nhiều nguyên nhân khác. Các yếu tố như tuân thủ điều trị kém, tương tác thuốc, hay những thay đổi di truyền tế bào (ACA) có thể ảnh hưởng. Phân loại chính xác loại kháng thuốc giúp xác định đáp ứng di truyền tế bào (CCyR) và đáp ứng sinh học phân tử (MMR) mà bệnh nhân có thể đạt được với các phác đồ điều trị khác nhau.

II. Các phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân kháng Imatinib

Khi bệnh nhân phát triển kháng Imatinib, có hai chiến lược điều trị chính được áp dụng. Chiến lược thứ nhất là tăng liều Imatinib lên 800mg/ngày, trong khi chiến lược thứ hai là chuyển sang các chất ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ hai như Nilotinib. Các nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ đạt được đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR) và đáp ứng sinh học phân tử phần lớn (MMR) rất khác biệt giữa hai nhóm. Nilotinib được coi là có hiệu quả cao hơn trong nhiều trường hợp, đặc biệt là đối với những bệnh nhân với các yếu tố bất lợi. Sự lựa chọn giữa hai phương pháp phụ thuộc vào đáp ứng ban đầu, độc tính và khả năng dung thứ của bệnh nhân.

2.1. Tăng liều Imatinib Phương pháp truyền thống

Tăng liều Imatinib lên 800mg/ngày là hành động đầu tiên thường được xem xét. Phương pháp này dựa trên giả thuyết rằng nồng độ thuốc cao hơn có thể vượt qua sự kháng thuốc. Các kết quả cho thấy tỷ lệ CCyR sau 24 tháng dao động từ 40-60%. Tuy nhiên, độc tính và khả năng dung thứ cũng tăng theo liều. Lợi thế là tiếp tục sử dụng thuốc quen thuộc và chi phí thấp hơn Nilotinib.

2.2. Nilotinib Chất ức chế kinase thế hệ thứ hai

Nilotinib là một chất ức chế kinase mạnh hơn và nhắm mục tiêu chính xác hơn so với Imatinib. Các nghiên cứu báo cáo tỷ lệ MMR cao hơn đáng kể ở nhóm Nilotinib, đặc biệt là ở giai đoạn sớm. Xác suất sống không tiến triển bệnh (PFS) cũng tốt hơn với Nilotinib. Mặc dù chi phí cao hơn, hiệu quả điều trị vượt trội làm cho Nilotinib trở thành lựa chọn ưu tiên cho nhiều bệnh nhân.

III. Đánh giá hiệu quả điều trị và xác suất sống còn

Việc đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân kháng Imatinib được thực hiện thông qua nhiều chỉ tiêu quan trọng. Đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn (CCyR) - sự biến mất hoàn toàn của những nhiễm sắc thể Philadelphia bất thường - là mục tiêu chính. Ngoài ra, đáp ứng sinh học phân tử (MMR và MR4) được đo lường bằng kỹ thuật RT-PCR cho thấy mức độ kiểm soát bệnh ở cấp độ phân tử. Xác suất sống còn toàn bộ (OS) và xác suất sống không biến cố (EFS) là các chỉ tiêu cuối cùng khác biệt. Những bệnh nhân đạt được đáp ứng sinh học phân tử sâu (DMR) có tiên lượng tốt hơn đáng kể. Các yếu tố như tuổi tác, giai đoạn bệnh tại chẩn đoán, và bất thường nhiễm sắc thể kèm theo (ACA) ảnh hưởng lớn đến kết quả điều trị.

3.1. Các chỉ tiêu đáp ứng điều trị chính

Đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR) là bước đầu tiên, được đánh giá qua các chỉ số máu bình thường. Đáp ứng di truyền tế bào từ minCyR đến CCyR phản ánh khả năng kiểm soát mức độ nhiễm sắc thể Philadelphia. Đáp ứng sinh học phân tử từ MMR đến MR4 được xem như tiêu chuẩn vàng. Các bệnh nhân đạt MR4 (tỷ lệ BCR-ABL/ABL dưới 0,01%) có tiên lượng tốt nhất, với tỷ lệ lui bệnh không cần điều trị (TFR) khả thi.

3.2. Yếu tố ảnh hưởng đến sống còn

Tuổi tác, số lượng bạch cầu ban đầu, và tỷ lệ bạch cầu non là những yếu tố dự báo quan trọng. EUTOS long-term survival score (ELTS) và ELN risk score giúp phân tầng nguy cơ. Bệnh nhân ở nhóm nguy cơ cao có xác suất sống còn thấp hơn 40% ở 10 năm. Đạt được CCyR sớm (trong 6 tháng) là dấu hiệu tích cực cho tiên lượng dài hạn.

IV. Độc tính quản lý bệnh nhân và triển vọng tương lai

Độc tính của Imatinib và Nilotinib là những vấn đề quan trọng cần được theo dõi sát sao trong quá trình điều trị. Imatinib thường gây các tác dụng phụ như buồn nôn, tiêu chảy, và giữ nước. Nilotinib có hồ sơ độc tính khác, bao gồm tăng glucose máu, độc tính tim mạch, và các vấn đề khác. Việc quản lý chủ động các tác dụng phụ là cần thiết để cải thiện tuân thủ điều trị. Các nghiên cứu tại Việt Nam về điều trị bệnh nhân kháng Imatinib đang mở ra những điều trị mới như sự chuyển sang các chất ức chế kinase thế hệ thứ ba hoặc kết hợp liệu pháp. Lui bệnh không cần điều trị (TFR) là một mục tiêu mới hứa hẹn đem lại chất lượng sống tốt hơn cho bệnh nhân dài hạn.

4.1. Quản lý tác dụng phụ và tuân thủ điều trị

Độc tính tế bào máu như hạ bạch cầu và hạ tiểu cầu cần giám sát thường xuyên. Độc tính tim mạch từ Nilotinib yêu cầu kiểm tra QTc định kỳ. Các phản ứng da và rối loạn tiêu hóa có thể được kiểm soát bằng thuốc hỗ trợ. Tuân thủ điều trị đầy đủ là yếu tố quan trọng vì liều lượng bỏ qua có thể dẫn đến thất bại điều trị. Tư vấn và hỗ trợ bệnh nhân định kỳ cải thiện tuân thủ.

4.2. Hướng phát triển và triển vọng mới

Các chất ức chế kinase thế hệ thứ ba như Ponatinib đang được nghiên cứu cho những bệnh nhân kháng thuốc nặng. Liệu pháp miễn dịch và liệu pháp kết hợp là những hướng đi mới. Lui bệnh không cần điều trị (TFR) sau khi đạt MR4 sâu mở ra cơ hội cải thiện chất lượng sống. Các nghiên cứu tương lai sẽ tập trung vào việc xác định chỉ dấu tiên lượng chính xác để cá nhân hóa điều trị.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh lý thuộc nhóm tân sinh tăng sinh tủy. Đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát và trưởng thành bất thường của dòng bạch cầu hạt. Cơ chế chính gây bệnh được xác định là do sự chuyển đoạn tương hỗ giữa nhiễm sắc thể 9 và nhiễm sắc thể 22, hình thành nên nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) và tổ hợp gen BCR-ABL1. Liệu pháp điều trị tối ưu BCMDT là thuốc nhắm trúng đích, cụ thể là nhóm thuốc ức chế men tyrosine kinase, trong đó imatinib là thuốc thế hệ một và được lựa chọn đầu tay để điều trị người bệnh BCMDT mới chẩn đoán.

Nghiên cứu của tác giả Cồ Nguyễn Phương Dung về thời gian sống còn ở người bệnh BCMDT giai đoạn mạn điều trị imatinib tại bệnh viện TMHH (Truyền máu Huyết học) cho thấy tỉ lệ sống còn toàn bộ và tỉ lệ sống không biến cố trong thời gian 5 năm lần lượt là 97,45% và 86,44%.1 Năm 2015, tổng kết 10 năm của tác giả Nguyễn Quốc Thành về đánh giá hiệu quả điều trị imatinib trên người bệnh BCMDT giai đoạn mạn cũng ghi nhận tỉ lệ sống còn toàn bộ, tỉ lệ sống không biến cố và tỉ lệ sống không tiến triển bệnh lần lượt là 89,4%, 78,3% và 89,6%.2 Mặc dù kết quả điều trị bằng imatinib khá khả quan, nhưng vẫn còn một tỉ lệ người bệnh xuất hiện đề kháng và không đáp ứng điều trị với imatinib sau một thời gian điều trị. Một số nghiên cứu trên thế giới ghi nhận tỉ lệ kháng imatinib khoảng 20 – 30%.3,4 Tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Mỹ Hòa năm 2010 ghi nhận có khoảng 27% người bệnh xuất hiện đề kháng imatinib tại bệnh viện TMHH.5 Trước đây, khi chưa có nhiều dữ liệu nghiên cứu, người bệnh kháng imatinib có thể được điều trị bằng cách tăng liều imatinib hoặc điều trị các thuốc ức chế men tyrosine kinase thế hệ hai. Tuy nhiên, vào năm 2013, tổ chức ELN (European LeukemiaNet) đã khuyến cáo nên điều trị bước hai bằng một thuốc ức chế men tyrosine kinase khác với thuốc mà người bệnh đã kháng. Thực trạng tại bệnh viện TMHH, cho đến nay đa số người bệnh kháng imatinib và không tìm thấy đột biến vùng kinase BCR-ABL1 được điều trị bước hai với tăng liều imatinib vì không có khả năng tiếp cận nilotinib.

2 Năm 2013, tác giả Huỳnh Đức Vĩnh Phú đã bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị bệnh BCMDT kháng imatinib tại bệnh viện TMHH với ghi nhận người bệnh kháng imatinib có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 kém đáp ứng với liệu pháp tăng liều imatinib hơn so với nhóm không có đột biến.6 Cho đến nay, tại Việt Nam vẫn chưa có một nghiên cứu nào về hiệu quả điều trị của việc tăng liều imatinib và nilotinib trên đối tượng người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1. Với mong muốn trả lời câu hỏi “Hiệu quả của điều trị tăng liều imatinib và nilotinib trên nhóm người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 tại bệnh viện TMHH như thế nào?”, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ở người bệnh kháng Imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL” với các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1 tại thời điểm kháng thuốc. Đánh giá đáp ứng điều trị, thời gian sống không biến cố, thời gian sống không tiến triển bệnh và thời gian sống còn toàn bộ của người bệnh kháng imatinib không có đột biến vùng kinase BCR-ABL1.

Tổng quát về bạch cầu mạn dòng tủy Lịch sử Bạch cầu mạn dòng tủy thuộc nhóm bệnh lý tân sinh tăng sinh tủy, đặc trưng bởi sự sản xuất và tăng sinh mất kiểm soát của dòng bạch cầu hạt ở các giai đoạn trưởng thành khác nhau. Bệnh được mô tả đầu tiên vào năm 1845 bởi Bennett ở Scotland và Virchow ở Đức. Những người bệnh được mô tả với lách to, thiếu máu nặng và tăng số lượng bạch cầu trong máu khi khám nghiệm tử thi, chính Virchow là người đầu tiên đặt ra thuật ngữ “leukemia” – bệnh bạch cầu. Đến năm 1878, Ernst Neumann phát hiện bệnh bạch cầu là bệnh xuất phát từ tủy xương nhưng mãi đến gần 100 năm sau loài người mới có cái nhìn sâu sắc về bệnh lý này.

Năm 1960, Peter Nowell và David Hungerford sau khi cải tiến phương pháp quan sát nhiễm sắc thể trong kỳ phân bào của tế bào (nhiễm sắc thể đồ) thì mới xác định được bất thường nhiễm sắc thể ở người bệnh mắc BCMDT – “minute chromosome”, nó cũng chính là đại diện cho phát hiện đầu tiên về liên kết giữa bất thường nhiễm sắc thể và ung thư, sau này được gọi là NST Ph. Năm 1973, Janet Rowley trong khi sử dụng các phương pháp nhuộm băng nhiễm sắc thể như huỳnh quang Quinacrine và băng Giemsa, quan sát thấy “minute chromosome” là kết quả của sự chuyển đoạn tương hỗ giữa các nhiễm sắc thể 9 và 22, t(9;22). Đây là mô tả đầu tiên về chuyển đoạn nhiễm sắc thể, nguyên nhân gây ra bệnh ung thư.7 Dịch tễ Theo thống kê của Hội ung thư Hoa Kỳ, BCMDT chiếm khoảng 15% bệnh bạch cầu nói chung. Các báo cáo từ một số cơ quan đăng ký BCMDT Châu Âu liên tục cho thấy tỉ lệ mắc hằng năm là 0,7 – 1/100.000, tỉ lệ nam/nữ 1,2 – 1,7.8 Tuổi trung vị được chẩn đoán kháng imatinib ở các quốc gia châu Á và châu Phi thấp hơn so với các nước phương Tây.

Độ tuổi trung vị chẩn đoán kháng imatinib ở khu vực Đông. 4 Nam Á là 45 – 50 tuổi,9,10 trong khi đó ở các nước phương Tây, độ tuổi trung vị chẩn đoán kháng imatinib là 55 – 60 tuổi.11,12 Nguyên nhân gây ra bệnh hiện vẫn chưa rõ ràng. Tiếp xúc với phóng xạ liều rất cao là yếu tố nguy cơ duy nhất liên quan đến mắc bệnh BCMDT. Người ta ghi nhận ba dân số có tỉ lệ mắc BCMDT cao hơn so với các dân số khác, bao gồm: người Nhật tiếp xúc với chất phóng xạ sau vụ nổ bom nguyên tử ở Nagasaki và Hiroshima, người Anh bị viêm cột sống dính khớp được điều trị bằng chiếu xạ cột sống và những người phụ nữ bị ung thư biểu mô cổ tử cung được điều trị xạ trị.13 Một số nghiên cứu in vitro cũng nhận thấy các tế bào dòng tủy tăng biểu hiện BCR-ABL1 khi tiếp xúc tia xạ liều cao.14 Cơ chế bệnh sinh và vai trò của nhiễm sắc Cơ chế bệnh sinh Bệnh BCMDT được cho là phát sinh từ chuyển vị t(9;22) của một tế bào gốc tạo máu duy nhất, dẫn đến hình thành NST Ph có chứa tổ hợp gen BCR-ABL1 gây chuyển dạng ác tính tế bào.

Tuy nhiên, ở thời điểm hiện tại, cơ chế gây ra sự chuyển vị này và thời gian từ khi hình thành NST Ph đến khi biểu hiện triệu chứng lâm sàng của BCMDT vẫn chưa rõ ràng.14 BCR-ABL1 là một protein có hoạt tính tyrosine kinase tăng đáng kể, liên tục kích hoạt con đường tyrosine kinase dẫn đến gia tăng tín hiệu đến các con đường nội bào phía dưới như PI3K/AKT/mTOR, RAS/RAF/MER/ERK và JAK/STAT. Từ đó thúc đẩy sự tăng sinh tế bào không kiểm soát, kết dính tế bào với chất nền, giữ tế bào lại trong tủy xương và ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào.14 Một điểm đáng quan tâm là không phải tất cả người bệnh BCMDT đều có NST Ph. Ở một số ít người bệnh không có NST Ph nhưng vẫn có tổ hợp gen BCR-ABL1. Một số nghiên cứu nhận thấy người bệnh BCMDT được xác định không có NST Ph chiếm tỉ lệ 5 – 10% và chỉ 25 – 50% trong số những người bệnh này có gen BCR- ABL1 được xác định bằng các xét nghiệm sinh học phân tử (SHPT).14 Theo nghiên cứu của Wang, người bệnh BCMDT âm tính với BCR-ABL1 có tỉ lệ sống còn kém.

5 hơn và nguy cơ tiến triển thành giai đoạn chuyển cấp cao hơn.15 Có thể do không có BCR-ABL1 nên không được chỉ định điều trị thuốc ức chế men tyrosine kinase và vì thế góp phần làm tiên lượng xấu ở những người bệnh này. Các đột biến gen thường thấy ở người bệnh BCMDT BCR-ABL1 âm tính là SETBP1, ASXL1, NRAS/KRAS, SRSF2, CSF3R và U2AF1. Một số trong các đột biến này có thể dùng làm mục tiêu điều trị người bệnh BCMDT BCR-ABL1 âm tính, tuy nhiên vẫn cần nghiên cứu thêm. Con đường tín hiệu nội bào của BCR-ABL1 “Nguồn: Postgraduate Haematology 2016” Nhiễm sắc thể Philadelphia Nhiễm sắc thể Philadelphia đặc trưng cho bệnh BCMDT.

Nhiễm sắc thể này là nhiễm sắc thể 22 có nhánh dài bị ngắn lại, được hình thành do sự chuyển vị tương hỗ giữa nhánh dài nhiễm sắc thể 22 và nhánh dài nhiễm sắc thể 9, còn gọi là t(9;22)(q34;q11). NST Ph hiện diện trong tất cả tế bào máu kể cả tế bào B và T, nó hiện diện trong suốt quá trình bệnh. NST Ph còn gặp trong một số bệnh lý khác như. 6 bạch cầu cấp dòng lympho ở người lớn (30%), bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em (3%) và bạch cầu cấp dòng tủy (1%).

Chuyển vị nhiễm sắc thể 9 và nhiễm sắc thể 22 “Nguồn: Postgraduate Haematology 2016” Đột biến gen BCR-ABL1 Đột biến gen ABL1 trên nhiễm sắc thể 9 và gen BCR trên nhiễm sắc thể 22 là trung tâm phát triển bệnh BCMDT. Gen ABL1 có 11 exon, điểm gãy trên gen ABL1 có thể xảy ra trên một đoạn dài hơn 300 kb nằm trên đầu tận cùng 5’ của gen. Gen BCR có 23 exon, điểm gãy trên gen này xảy ra trong vùng intron dài 5,8 kb, trải dài từ exon 12 đến exon 16 (trước đây gọi là là exon b1 đến b5) gọi là major breakpoint cluster region (M-bcr) và hình thành protein 210 kDa (p210BCR-ABL). Ngoài ra, còn có điểm gãy khác trên gen BCR cũng được mô tả, xảy ra tại đoạn giữa e2’ và e2, được gọi là minor breakpoint cluster region (m-bcr), thường gặp ở nhóm người bệnh bạch cầu cấp dòng lympho NST Ph dương và một số nhỏ trường hợp BCMDT, m-bcr dịch mã thành protein 190 kDa (p190BCR-ABL).

Điểm gãy thứ 3 liên quan đến việc tăng sinh neutrophil, xảy ra phía sau exon 19 được gọi là micro (µ-bcr), hình thành protein 230 kDa (p230BCR-ABL). Sự chuyển vị nhiễm sắc thể tạo ra tổ hợp gen BCR-ABL1, trong đó exon 1 của gen ABL1 được thay thế bằng những exon ở đầu 5’ của gen BCR tạo. 7 thành b2a2, b3a2 đối với M-bcr, e1a2 đối với m-bcr và e19a2 đối với µ-bcr.13 Ngoài ra, còn có một số bản sao hiếm gặp khác được thể hiện trong Hình 1.