ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin là kháng sinh đóng vai trò quan trọng trong các phác đồ điều trị nhiễm khuẩn nghi ngờ hoặc xác định do vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) ở cả người lớn và trẻ em [41], [73]. Tuy nhiên, do tình hình đề kháng gia tăng, cửa sổ điều trị của vancomycin ngày càng thu hẹp khiến việc tối ưu hóa chế độ liều ngày càng trở nên thách thức đối với các nhà lâm sàng [22], [73]. Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) đang trở thành xu hướng trong thực hành lâm sàng hiện nay nhằm tăng khả năng đạt đích dược động học - dược lực học (PK/PD), từ đó giúp tối ưu chế độ liều, đảm bảo hiệu quả điều trị, giảm thiểu độc tính và ngăn ngừa sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn đề kháng. Do đó, triển khai TDM vancomycin là hết sức cần thiết và cần được triển khai thường quy trên lâm sàng.
Đặc biệt trên bệnh nhân nhi, đây là nhóm đối tượng có đặc điểm dược động học khác biệt với người trường thành ở cả 4 quá trình hấp thu – phân bố - chuyển hoá – thải trừ, dẫn đến các thông số dược động học có thể dao động nhiều giữa các cá thể và ngay chính ở cá thể đó vào các thời điểm khác nhau [79]. Vì vậy, cá thể hóa liều vancomycin cho từng bệnh nhi thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu đang là xu hướng trong thực hành lâm sàng hiện nay. Trước đây, giám sát nồng độ vancomycin được tiến hành dựa trên thông số nồng độ đáy (Ctrough) [76]. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra những hạn chế và sai lệch khi hiệu chỉnh liều vancomycin theo giá trị Ctrough.
Trong khi đó, giám sát dựa trên thông số diện tích nồng độ - thời gian dưới đường cong (AUC) giúp dự đoán hiệu quả điều trị tốt hơn và giảm độc tính trên thận so với giám sát dựa trên giá trị Ctrough [25], [71]. Do đó, hiện nay xu hướng hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu chuyển dịch sang hướng đến đạt đích AUC thay vì Ctrough như trước đây. Theo Hướng dẫn cập nhật năm 2020 của Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (ASHP-IDSA- PIDS-SIDP), TDM theo giá trị AUC với mục tiêu điều trị 400 – 600 mg.giờ/L được khuyến cáo nhằm tối ưu hiệu quả và an toàn trong quá trình sử dụng vancomycin. Trong đó, việc giám sát điều trị vancomycin dựa trên giá trị AUC theo tiếp cận Bayesian được khuyến cáo ưu tiên sử dụng trên trẻ em do giảm thiểu gánh nặng trong việc lấy mẫu máu liên tục và có thể rút ngắn thời gian đạt đích do có thể định lượng tại bất kỳ thời điểm nào mà không cần đợi đạt tới trạng thái cân bằng [75].
Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn là bệnh viện hạng I trực thuộc Sở y tế Hà Nội, với 7 đầu ngành trong đó có đầu ngành Nhi và đầu ngành Dược lâm sàng. Bệnh viện đã có kinh nghiệm triển khai kĩ thuật hiệu chỉnh liều vancomycin theo kết quả định lượng nồng độ thuốc trong máu (TDM) cho người lớn từ năm 2020. Trên cơ sở đó, bệnh viện mong muốn xây dựng và phát triển, mở rộng quy trình kĩ thuật này để áp dụng cho đối tượng bệnh nhi. Để có cơ sở xây dựng và tối ưu quy trình TDM vancomycin, chúng tôi 1 tiến hành nghiên cứu “Phân tích kết quả triển khai hoạt động hiệu chỉnh liều dựa trên giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu bệnh nhân nhi theo tiếp cận Bayesian tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn” với 2 mục tiêu: 1.
Phân tích thực trạng sử dụng vancomycin trên bệnh nhân nhi trước khi triển khai hoạt động TDM vancomycin từ 01/01/2022 đến ngày 31/05/2022 tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn. Phân tích kết quả triển khai TDM vancomycin ở bệnh nhân nhi theo tiếp cận Bayesian từ 01/06/2022 đến 01/08/2023 tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn. Tổng quan về những thay đổi sinh lý ở trẻ em ảnh hưởng đến dược động học của thuốc Theo đồng thuận quốc tế, phân loại trẻ em theo độ tuổi được chia thành 5 nhóm như sau (Hình 1.1): - Trẻ sơ sinh thiếu tháng (Preterm infants): < 37 tuần thai - Trẻ sơ sinh đủ tháng (Term newborn infants): 0 – 28 ngày tuổi - Trẻ nhỏ, tuổi tập đi (Infants & Toddlers): > 28 ngày – 23 tháng - Trẻ em (Children): 2-11 tuổi - Tuổi thanh niên (Adolescents): 12 – 16 hoặc 18 tuổi (tùy địa phương) Những thay đổi đáng kể về tỷ lệ các thành phần trong cơ thể đi cùng với sự phát triển của trẻ và dẫn đến sự khác biệt rất lớn giữa các cá thể. Sự thay đổi về mặt sinh lý dẫn đến những thay đổi về dược lý do những đặc điểm này ảnh hưởng tới hiệu quả, độc tính và chế độ liều của thuốc dùng cho trẻ em [78].
Các mốc phát triển của trẻ em Những thay đổi sinh lý trong quá trình phát triển của trẻ có thể ảnh hưởng tới cả 4 giai đoạn hấp thu – phân bố - chuyển hóa – thải trừ của thuốc. Giai đoạn hấp thu Sự thay đổi trong quá trình phát triển của trẻ làm thay đổi diện tích các bề mặt tiếp xúc với thuốc của cơ thể (đường ruột, da, hệ thống phế nang…) dẫn tới ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp thu thuốc vào tuần hoàn [17], [31], [78]. ❖ Đường uống: việc hấp thu thuốc qua đường uống phụ thuộc chủ yếu vào tốc tháo rỗng dạ dày và pH dạ dày - ruột. Tốc độ tháo rỗng dạ dày của trẻ khi mới sinh thường chậm dẫn đến chậm hấp thu thuốc đường uống.
Tuy nhiên, tốc độ tháo rỗng dạ 3 dày có thể tương tự như ở người lớn sau 6-8 tháng tuổi. Ở trẻ sơ sinh, pH dạ dày của trẻ thường cao (pH > 4) nên những thuốc có bản chất acid yếu có sinh khả dụng thấp hơn ở trẻ sơ sinh so với trẻ lớn. Đặc điểm về pH dạ dày của trẻ sẽ tương tự người lớn khi trẻ lên 2 tuổi [17], [31], [44], [78], [90]. ❖ Đường tiêm bắp: Trẻ sơ sinh có lượng mạch máu trong cơ rất thấp nên thuốc kém hấp thu qua đường dùng này.
Sinh khả dụng đường tiêm bắp tăng lên đáng kể ở trẻ lớn hơn, nhưng trẻ thường rất đau khi phải tiêm bắp. Do đó, nên tránh dùng đường tiêm bắp nếu có thể có đường dùng khác thay thế [90]. Giai đoạn phân bố Sự phân bố phản ánh tốc độ và mức độ mà thuốc thấm vào các mô khác nhau trong cơ thể [31]. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự phân bố thuốc có liên quan đến sự thay đổi của cơ thể trong quá trình phát triển bao gồm sự tưới máu, thành phần cấu trúc dịch cơ thể, đặc điểm liên kết mô và mức độ liên kết protein huyết tương [17], [90].
o Do có sự thay đổi trong thành phần dịch cơ thể trong quá trình phát triển nên thể tích phân bố (Vd) cũng thay đổi theo. Tính theo phần trăm tổng trọng lượng cơ thể, tổng lượng nước của cơ thể và thể dịch dịch ngoại bào giảm dần theo tuổi của trẻ. Do lượng nước trong cơ thể cao nên Vd của các thuốc thân nước ở trẻ nhỏ tăng hơn so với ở người lớn [3], [17], [31], [90]. Trong khi đó, tỷ lệ mỡ ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ thấp hơn so với ở trẻ lớn và người lớn, và tương tự như ở người lớn sau 36 tháng tuổi.
Tuy nhiên, Vd của các thuốc thân lipid không khác biệt đáng kể trong quần thể trẻ em [31]. o Sự thay đổi về tỷ lệ và lượng protein huyết tương (albumin, α1-acid glycoprotein) có thể ảnh hưởng đến sự phân bố của các thuốc liên kết nhiều với protein. Lượng protein trong huyết tương (bao gồm cả albumin) ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ thấp hơn ở người lớn nên có thể làm tăng tỷ lệ thuốc tự do (không gắn protein) [3], [17], [31], [44]. o Nồng độ thuốc trong huyết thanh khi tiêm ở tĩnh mạch ngoại vi có thể thấp hơn nhiều so với khi tiêm vào tĩnh mạch gần trung tâm và có thể làm chậm phân bố thuốc hàng giờ trong tuần hoàn.
Điều này đặc biệt hay gặp ở các trẻ bệnh nặng và chậm phân bố thuốc [3]. Giai đoạn chuyển hóa Thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan, phụ thuộc vào các yếu tố như lưu lượng máu qua gan, hoạt động của enzym. Khi mới sinh, hầu hết hệ thống enzym và cơ quan chuyển hóa thuốc ở trẻ chưa hoàn thiện hoặc số lượng ít hơn nhiều so với người lớn. Vì vậy, khả năng chuyển hóa thuốc của trẻ sơ sinh rất kém, tăng nhanh sau 1 tháng và hoàn thiện khi 1 tuổi.
Trẻ em từ 1 – 9 tuổi có mức độ chuyển hóa thuốc cao hơn ở người lớn 4 với một số thuốc. Sự thay đổi về khả năng chuyển hóa thuốc bằng hệ thống enzym theo độ tuổi thể hiện ở Hình 1. Sự thay đổi khả năng chuyển hóa thuốc ở trẻ nhỏ 1. Giai đoạn thải trừ Phần lớn thuốc được thải trừ qua thận nhưng cơ quan này lại chính là một trong những cơ quan thay đổi nhiều nhất theo lứa tuổi trẻ em: chiều dài thận khi trẻ 12 tuổi gấp đôi khi mới sinh, bán kính lỗ lọc nhỏ ở cầu thận tăng 25% chỉ trong vòng 3 tháng đầu [31].
Mức lọc cầu thận ở trẻ sơ sinh trong những ngày đầu thấp hơn ở trẻ lớn và người lớn do lượng máu đến thận ít, mức lọc cầu thận thấp và ít thải trừ. Quá trình hình thành thận hoàn tất khi thai được 36 tuần nhưng ngay cả sau khi sinh, chức năng lọc, bài tiết và tái hấp thu của thận vẫn chưa hoàn thiện cho đến tuổi dậy thì. Do đó, khả năng thải trừ thuốc qua thận giảm rõ rệt ở trẻ sơ sinh và tăng dần theo sự phát triển của trẻ. Vì vậy ở trẻ nhỏ, những thuốc thải trừ chủ yếu qua thận cần được dùng ở liều thấp và giãn khoảng cách đưa liều [17], [31], [90].
Đặc điểm dược động học – dược lực học của vancomycin ở trẻ em 1. Đặc điểm dược lực học của vancomycin 1. Cơ chế tác dụng Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn bằng cách liên kết với D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, ức chế phản ứng translycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, dẫn đến ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn. Vancomycin có kích thước phân tử lớn làm thuốc không thấm qua màng tế bào, do đó vancomycin không có hiệu lực trên các chủng vi khuẩn Gram (-) [23].
Cơ chế tác dụng của vancomycin [23] Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn.
