Khóa luận: Khảo sát ảnh hưởng tá dược polymer đến hệ phân tán rắn chứa Lopinavir

Toàn văn khóa luận Dược sĩ nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa lopinavir. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược polymer đến độ hòa tan và các đặc tính khác.

• Tác giả: Trịnh Thu An
• Người hướng dẫn: PGS. Võ Quốc Ánh
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Khảo sát ảnh hưởng của tá dược polymer đến một số đặc tính của hệ phân tán rắn chứa lopinavir
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Lopinavir và Hệ Phân Tán Rắn

Lopinavir là một chất ức chế protease được sử dụng rộng rãi trong điều trị HIV/AIDS. Tuy nhiên, một trong những thách thức lớn nhất là độ tan kém của lopinavir trong nước, ảnh hưởng đến khả năng hấp thụ sinh học. Hệ phân tán rắn (HPTR) là một phương pháp hiệu quả để cải thiện đặc tính này bằng cách phân tán dược chất trong một chất mang thích hợp. Phương pháp này không chỉ tăng độ hòa tan mà còn cải thiện độ ổn định, tính chất hóa học-vật lý của dược phẩm. Nghiên cứu về ảnh hưởng của tá dược polymer đến các đặc tính của hệ phân tán rắn chứa lopinavir là một lĩnh vực quan trọng trong công nghệ dược phẩm hiện đại.

1.1. Đặc điểm hóa học của Lopinavir

Lopinavir có công thức hóa học phức tạp với nhiều nhóm chức năng. Tính lipophilic cao và độ tan nước thấp (< 0,001 mg/mL) là những đặc điểm nổi bật. Cơ chế tác dụng của lopinavir là ức chế protease HIV, giúp ngăn chặn sự nhân lên của virus. Những đặc tính này đòi hỏi phải có các chiến lược bào chế đặc biệt để tối ưu hóa sinh khả dụng.

1.2. Vai trò của Hệ Phân Tán Rắn

Hệ phân tán rắn giải quyết vấn đề độ tan thấp bằng cách tạo ra một hỗn hợp nhất quán của dược chất và chất mang. Điều này giúp tăng diện tích tiếp xúc, cải thiện độ hòa tan biểu kiến, và tăng tốc độ hòa tan. HPTR còn nâng cao độ ổn định, độ hiệu quả sinh học, và giảm tính chất không mong muốn.

II. Ảnh hưởng của Tá Dược Polymer đến HPTR

Các tá dược polymer đóng vai trò then chốt trong việc cải thiện các tính chất của hệ phân tán rắn chứa lopinavir. Những polymer như polyvinyl alcohol (PVA), copolymer polyvinylpyrrolidon-polyvinyl acetate (PVPVA), và các dẫn xuất cellulose được sử dụng rộng rãi. Các polymer này không chỉ giúp phân tán dược chất đều đặn mà còn tham gia vào tương tác phân tử với lopinavir, làm tăng độ hòa tan và cải thiện độ sinh khả dụng. Việc lựa chọn loại polymer phù hợp và tỉ lệ giữa dược chất và chất mang là những yếu tố quyết định hiệu quả của HPTR.

2.1. Phân loại các Polymer sử dụng

Các polymer chính bao gồm dẫn xuất cellulose (hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose), polyacrylat và polymethacrylat, PVA, crospovidon, và các copolymer khác. Mỗi loại polymer có đặc tính riêng, ảnh hưởng khác nhau đến độ hòa tan, độ ổn định, và tính chất cơ học của HPTR.

2.2. Cơ chế tương tác Polymer Lopinavir

Polymer tạo ra các tương tác khác nhau với lopinavir như liên kết hydro, liên kết van der Waals, hoặc tương tác điện tích. Những tương tác này giúp phân tán đều dược chất trong chất mang, ngăn chặn tái kết tinh, và tăng độ hòa tan biểu kiến của lopinavir trong các điều kiện pH khác nhau, đặc biệt là trong pH 6,8 của ruột non.

III. Phương pháp Bào chế và Đánh giá HPTR

Có nhiều phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa lopinavir, bao gồm phương pháp sử dụng dung môi, phương pháp nóng chảy, phương pháp đồng kết tủa, và phương pháp dung môi nóng chảy. Mỗi phương pháp có ưu nhược điểm riêng và ảnh hưởng khác nhau đến kết cấu, độ ổn định và hiệu quả của sản phẩm. Để đánh giá chất lượng HPTR, các nhà nghiên cứu sử dụng nhiều phương pháp phân tích như sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) để định lượng lopinavir, quét nhiệt lượng vi sai (DSC) để khảo sát tính chất nhiệt, nhiễu xạ tia X (XRD) để xác định trạng thái kết tinh, và kính hiển vi để quan sát hình thái.

3.1. Phương pháp Bào chế HPTR

Phương pháp dung môi sử dụng các dung dịch hữu cơ để hòa tan lopinavir và polymer, sau đó bay hơi dung môi. Phương pháp nóng chảy đun nóng polymer và dược chất đến trạng thái lỏng rồi để nguội. Phương pháp đồng kết tủa kết tủa đồng thời cả hai thành phần từ dung dịch. Mỗi phương pháp phải được lựa chọn dựa trên tính chất của polymer và lopinavir.

3.2. Các Phương pháp Đánh giá Chất lượng

HPLC xác định hàm lượng lopinavir chính xác. DSC và XRD cho thấy trạng thái kết tinh của dược chất (morganite hay vô định hình). Thử độ hòa tan trong các pH khác nhau đánh giá ảnh hưởng của polymer đến sinh khả dụng. Kính hiển vi quan sát cấu trúc hạt và sự phân tán dược chất.

IV. Kết quả Nghiên cứu và Ứng dụng Lâm sàng

Các nghiên cứu về ảnh hưởng của polymer đến hệ phân tán rắn chứa lopinavir đã cho thấy những kết quả khả quan. Tá dược polymer thích hợp có khả năng cải thiện độ hòa tan biểu kiến của lopinavir lên đến 10-20 lần so với dược chất nguyên chất, tùy thuộc vào loại polymer và tỉ lệ sử dụng. Sự có mặt của polymer cũng làm giảm tốc độ tái kết tinh của lopinavir, duy trì trạng thái vô định hình ổn định hơn. Những phát hiện này mở ra triển vọng phát triển các chế phẩm dạng viên nang, viên nén, hoặc dạng hạt có sinh khả dụng cao hơn, giúp cải thiện hiệu quả điều trị HIV/AIDS và tăng tuân thủ điều trị của bệnh nhân.

4.1. Kết quả cải thiện Độ Hòa tan

Nghiên cứu chứng minh rằng polymer PVA và copolymer PVPVA là những lựa chọn tốt nhất cho HPTR chứa lopinavir. Độ hòa tan biểu kiến tăng đáng kể, đặc biệt trong pH 6,8 (môi trường ruột non). Sự tăng độ hòa tan này trực tiếp dẫn đến tăng tốc độ hòa tan và cải thiện sinh khả dụng của dược chất.

4.2. Ứng dụng và Triển vọng

Những tiến bộ trong công nghệ HPTR cho phép phát triển các chế phẩm lopinavir hiệu quả hơn, với liều lượng thấp hơn nhưng tác dụng mạnh mẽ hơn. Điều này giảm tác dụng phụ, tăng tuân thủ điều trị, và nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân HIV/AIDS. Công nghệ này cũng có thể áp dụng cho các dược chất khác có vấn đề tương tự về độ tan kém.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Theo báo cáo của UNAIDS năm 2022, trên toàn cầu có khoảng 84,2 triệu người bị ảnh hưởng bởi HIV/AIDS, trong đó 40,1 triệu người đã tử vong kể từ khi căn bệnh này được phát hiện. HIV dần phá hủy các tế bào CD4 trong máu theo thời gian, làm suy yếu hệ miễn dịch và dẫn đến Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) [1]. Ngoài ra, người nhiễm HIV còn có nguy cơ cao mắc các biến chứng thần kinh [2], u lympho, u Kaposi, ung thư cổ tử cung, hậu môn, phổi và gan [3]. Mặc dù chưa có phương pháp chữa khỏi hoàn toàn HIV/AIDS, việc điều trị bằng thuốc kháng retrovirus sớm nhất có thể sau khi chẩn đoán HIV giúp người bệnh sống lâu hơn, tiệm cận với tuổi thọ và chất lượng cuộc sống của người không mang virus [1].

Sự ra đời của các thuốc ức chế protease đã làm thay đổi việc điều trị HIV. Nhóm thuốc này có hiệu quả vượt trội về khả năng ức chế virus và tăng khả năng miễn dịch của cơ thể so với các thuốc ức chế men sao chép ngược nucleosid. Năm 1997, công ty Abbott Laboratories giới thiệu thuốc ức chế protease mới mang mã số ABT-378, sau này được đặt tên là lopinavir. Hoạt chất này có hiệu quả vượt trội, có hiệu lực chống lại HIV ngay cả khi có đột biến gen protease của virus [4].

Lopinavir được xếp vào nhóm IV theo phân loại sinh dược học, là nhóm các dược chất có độ tan trong nước và khả năng thấm qua màng sinh học thấp [5]. Vì thế, cải thiện độ hòa tan/độ tan là cần thiết để đảm bảo sinh khả dụng của dược chất. Nhiều kỹ thuật đã được ứng dụng để tăng độ hòa tan của dược chất ít tan, bao gồm bào chế hệ phân tán rắn (HPTR), giảm kích thước tiểu phân, sử dụng các chất diện hoạt, bào chế các hệ mang thuốc lipid và hệ tự nhũ hóa. Trong đó, bào chế HPTR là một giải pháp hiệu quả và đang được ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu cũng như sản xuất công nghiệp.

Các chất mang, phổ biến nhất là chất mang polyme, có vai trò rất quan trọng đối với đặc tính lý hóa, tăng cường hiệu quả và tính ổn định của hệ phân tán rắn. Các polyme thân nước giúp tăng tính thấm ướt và ổn định cấu trúc của hệ phân tán rắn, nhờ đó phát huy được khả năng cải thiện độ hòa tan, độ tan biểu kiến của dược chất [6]. Vì những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát ảnh hưởng của tá dược polyme đến một số đặc tính của hệ phân tán rắn chứa lopinavir” với hai mục tiêu sau: 1. Bào chế được hệ phân tán rắn chứa lopinavir bằng phương pháp tráng phim - bay hơi dung môi.

Đánh giá được sự ảnh hưởng của tá dược polyme đến một số đặc tính lý hóa của hệ phân tán rắn chứa lopinavir. Tổng quan về dược chất 1. Công thức hóa học, tính chất lý hóa 1. Công thức hóa học và tên khoa học Hình 1.

Công thức hóa học của lopinavir - Công thức phân tử: C37H48N4O5 [7]. - Khối lượng phân tử: 629 g/mol [7]. - Tên khoa học: (2S)-N-[(1S,3S,4S)-1-benzyl-4-[[2-(2,6-dimethylphenoxy) acetyl]amino]-3-hydroxy-5-phenylpentyl]-3-methyl-2-[2-oxotetrahydropyrimidin- 1(2H)-yl]butanamid [7]. Tính chất lý hóa - Hình thức: bột màu trắng hoặc trắng ngà, hút ẩm nhẹ [7].

- Độ tan: Thực tế không tan trong nước, rất dễ tan trong methanol và methylen clorid. - Hệ số phân bố dầu nước: 5,9 [8]. - Góc quay cực riêng: -27,0° đến -22,0° [7]. - Theo hệ thống phân loại sinh dược học, lopinavir thuộc nhóm IV, nhóm có độ tan trong nước kém và tính thấm kém [5].

Dược động học Về hấp thu, khi dùng riêng lẻ, lopinavir có sinh khả dụng đường uống rất thấp (xấp xỉ 25 %). Thuốc thường được chỉ định dùng đồng thời với ritonavir nhằm ức chế chuyển hóa tại gan, giúp cải thiện đáng kể sinh khả dụng và đạt được nồng độ điều trị của 2 lopinavir trong máu [9],[10]. Sau khi uống, lopinavir được hấp thu nhanh ở ống tiêu hóa, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 4 giờ sau khi uống [11]. Đối với khả năng phân bố, ở trạng thái ổn định, tỷ lệ lopinavir gắn protein huyết tương là 98 - 99 %, lopinavir gắn với alpha-1-acid glycoprotein (AAG) và albumin nhưng có ái lực cao hơn với AAG [11].

Lopinavir được chuyển hóa mạnh bởi cytochrom P450, chủ yếu bởi isoenzym CYP3A. Ít nhất 13 chất chuyển hóa của lopinavir đã được phát hiện ở người, trong đó, các chất chuyển hóa 4-oxo và 4-hydroxy là các chất chuyển hóa chính có hoạt tính kháng virus [11]. Lopinavir được thải trừ chủ yếu qua phân. Tỷ lệ lopinavir không biến đổi khoảng 2,2 % trong nước tiểu và 19,8 % trong phân.

Thời gian bán thải của thuốc khoảng 5 - 6 giờ [11]. Cơ chế tác dụng của lopinavir Lopinavir được sử dụng trong điều trị nhiễm HIV-1. Tác dụng của lopinavir là ức chế mạnh và chọn lọc cao đối với enzym protease của virus HIV type 1 (HIV-1), một enzym thuộc nhóm aspartic, đóng vai trò then chốt trong vòng đời của virus [12]. Việc ức chế enzym này khiến virus không thể tạo ra các hạt virus (virion) trưởng thành, dẫn đến sự hình thành các virion chưa hoàn chỉnh và không có khả năng lây nhiễm [4].

Thuốc hoạt động bằng cách ngăn chặn quá trình trưởng thành của HIV-1, ngăn chặn các đợt nhiễm mới ở các tế bào còn nhạy cảm; từ đó làm mất khả năng lây nhiễm của virus [12]. Một số chế phẩm của lopinavir trên thị trường Lopinavir là một thuốc ức chế protease được sử dụng phổ biến trong điều trị nhiễm HIV-1, chủ yếu dưới dạng phối hợp với ritonavir nhằm tăng sinh khả dụng. Thuốc được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt lần đầu vào năm 2000 với tên biệt dược là Kaletra (Abbott Laboratories, nay là AbbVie), bao gồm hai dạng bào chế chính: viên nang mềm và dung dịch uống. Viên nén bao phim chứa lopinavir/ritonavir được phát triển vào cuối những năm 2000.

Hiện nay, tại Việt Nam, một số viên nén bao phim chứa lopinavir được cấp phép lưu hành như Ritocom (Hetero Labs Limited, Ấn Độ), KaleAPC 200/50 (Ampharco U.A, Việt Nam), Aluvia (Abbvie Inc. Một số phương pháp cải thiện độ tan/độ hòa tan của dược chất ít tan Hòa tan là quá trình trong đó hoạt chất được giải phóng khỏi dạng bào chế ban đầu và chuyển sang trạng thái phân tử tự do trong dung dịch. Cả độ tan và tốc độ hòa tan đều đóng vai trò then chốt trong việc quyết định mức độ và tốc độ hấp thu thuốc. Tạo hệ phân tán rắn Tạo hệ phân tán rắn (HPTR) là công nghệ tập trung chủ yếu vào hệ thống hai thành phần thuốc - chất mang [13].

Hệ phân tán rắn của các thuốc với chất mang tan trong nước đã giúp tăng độ hòa tan của các dược chất kém tan trong nước. Khi hệ phân tán rắn tiếp xúc với môi trường nước, chất mang sẽ tan và kéo theo dược chất được giải phóng dưới dạng phân tử hoặc tiểu phân mịn. Kết quả là, diện tích bề mặt tăng cao tạo ra tốc độ hòa tan và sinh khả dụng lớn hơn cho các thuốc kém tan trong nước. Trong HPTR, một phần thuốc hòa tan ngay lập tức để bão hòa dịch tiêu hóa, và phần dư thừa sẽ kết tủa dưới dạng các hạt keo mịn hoặc các giọt có kích thước dưới micromet [14].

Ngoài ra, sự tương tác của dược chất và chất mang làm tăng tính thấm ướt của dược chất với môi trường, ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân dược chất từ đó làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường hòa tan. Dược chất có thể được chuyển từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình trong HPTR vì vậy nên độ tan của dược chất được tăng lên đáng kể do không cần năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể trong quá trình hòa tan [13]. Giảm kích thước tiểu phân Tốc độ hòa tan của chất tan trong môi trường được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney [15]: 𝑑𝐶 𝐷. (𝐶𝑠 − 𝐶𝑡) = 𝑑𝑡 ℎ Trong đó D là hệ số khuếch tán của chất tan trong dung môi; A là diện tích bề mặt tiếp xúc của các tiểu phân chất tan với dung môi; Cs là độ tan của chất tan; Ct nồng độ chất tan tại thời điểm t; h là bề dày lớp khuếch tán.

Việc giảm kích thước tiểu phân sẽ làm tăng diện tích bề mặt, từ đó gia tăng diện tích tiếp xúc giữa bề mặt tiểu phân và dung môi; dẫn đến sự gia tăng tốc độ hòa tan do diện tích tiếp xúc với dung môi lớn hơn [16]. Tuy nhiên, phương pháp trên tồn tại một số nhược điểm như nhiệt sinh ra trong quá trình giảm kích thước tiểu phân có thể gây phá hủy dược chất [17], nguy cơ kết tinh dược chất từ dạng vô định hình [18], sự phân bố rộng về kích thước hạt sau nghiền và tiêu hao năng lượng lớn [19]. Sử dụng đồng dung môi Phương pháp này dựa trên nguyên tắc tạo ra hỗn hợp dung môi có độ phân cực gần với độ phân cực của dược chất để làm tăng độ tan của dược chất ít tan trong nước. Hỗn hợp dung môi thường được sử dụng bao gồm nước và dung môi thân nước như alcol, polyalcol, các dẫn chất amin theo tỷ lệ thích hợp [15].

Tuy nhiên nhược điểm của phương pháp này là độc tính của dung môi sử dụng, ngoài ra kết tủa không kiểm soát có thể xảy 4 ra khi hỗn hợp bị pha loãng với môi trường nước, độ ổn định hóa học của thuốc ở dạng đã được hòa tan cũng thường kém hơn so với khi ở dạng tinh thể [20]. Tạo muối dễ tan Phương pháp này áp dụng đối với các dược chất ở dạng acid hoặc base ít tan trong nước nhưng có thể tạo thành dạng muối dễ tan hơn [15]. Muối tạo thành sẽ làm thay đổi pH của lớp khuếch tán bao quanh dược chất, từ đó tăng độ tan so với dạng tự do tương ứng [21]. Các anion thường được sử dụng để tạo muối là sulfat, acetat, phosphat, clorid và các cation là Na+, K+ [15].

Một vấn đề đáng chú ý trong việc sử dụng phương pháp này đó là, các muối thường được điều chế từ dung môi hữu cơ, tuy nhiên chúng lại phải tiếp xúc với môi trường nước (nước, độ ẩm) trong quá trình bào chế hay khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, dẫn đến nguy cơ các muối tạo thành có thể chuyển đổi trở lại dạng acid hoặc base tự do, từ đó hạn chế khả năng hòa tan và hấp thu dược chất [21]. Điều chỉnh pH Các thuốc có độ tan kém trong nước nhưng chứa nhóm chức có khả năng nhận proton (base) hoặc nhường proton (acid) có thể được hòa tan trong nước thông qua việc điều chỉnh pH.