Chương 1. Tổng quan về vancomycin 1. Cấu trúc vancomycin Vancomycin là một glycopeptid ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500 Dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid được hình thành bởi các phần như sau: hệ thống 3 vòng phenylglycine, β-hydroxychlorotyrosine, acid aspartic và N-methyleucin. Ngoài ra, trong cấu trúc phân tử vancomycin còn có một disaccharid cấu tạo từ vancosamin và glucose nằm ngoài cấu trúc vòng [13], [14].
1 Cấu trúc phân tử vancomycin [13] 1. Đặc điểm dược động học 1. Hấp thu Vancomycin hấp thu không đáng kể qua đường uống, sinh khả dụng đường uống dưới 5% [15], [13], [16], [17]. Tiêm bắp vancomycin gây đau tại chỗ nặng và có khả năng gây hoại tử tại chỗ tiêm [13], [18], do vậy, thuốc được truyền tĩnh mạch để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân [16], [13], [17].
Ở người lớn có chức năng thận bình thường, truyền tĩnh mạch 1g vancomycin trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương khoảng 63µg/ml ngay sau khi truyền. Nồng độ thuốc trong huyết tương lần lượt khoảng 23µg/ml và 8µg/ml tại thời điểm 1 và 11 giờ sau khi truyền [16]. Phân bố Sau khi dùng đường tĩnh mạch, vancomycin được phân bố rộng rãi vào các mô và dịch của cơ thể bao gồm dịch màng phổi, dịch màng tim, dịch cổ trướng, hoạt dịch; một lượng thuốc nhỏ này được phân bố vào mật. Vancomycin hầu như không thấm vào dịch não tủy nếu màng não không viêm, ngoại trừ nồng độ thuốc rất cao [16].
Trong dịch não tuỷ, vancomycin có thể đạt được nồng độ 7% - 30% so với nồng độ trong huyết thanh khi màng não bị viêm [17], [16]. Tỷ lệ vancomycin liên kết với protein huyết tương khoảng 30 - 60%, có thể giảm xuống 19 – 29% ở người bệnh giảm albumin huyết (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối). Vancomycin qua được hàng rào nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn và được bài tiết vào sữa [16]. Chuyển hóa Vancomycin khá thân nước nên hầu như không được chuyển hóa tại gan [16] 1.
Thải trừ Khi dùng qua đường uống, vancomycin được thải trừ chủ yếu qua phân. Khi dùng vancomycin đường tĩnh mạch trên người có chức năng thận bình thường, khoảng 75-90% liều thuốc được thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu nhờ quá trình lọc ở cầu thận, một lượng nhỏ được thải trừ qua mật [16]. Thời gian bán thải của vancomycin ở người lớn có chức năng thận bình thường là 4- 7 giờ, ở người trên 65 tuổi khoảng 12,1 giờ. Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, thuốc sẽ bị tích luỹ làm cho thời gian bán thải kéo dài và phải điều chỉnh liều lượng [16], [19].
Trong khi đó, dược động học của vancomycin không thay đổi trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan [16]. Các mô hình dược động học Sự phụ thuộc của nồng độ vancomycin theo thời gian trong huyết thanh rất phức tạp và có thể được mô tả bằng các mô hình dược động học bậc một, hai và ba ngăn [2], [20]. Sau khi truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, nồng độ vancomycin trong máu thường tuân theo mô hình dược động học hai hoặc ba ngăn [18], [21]. 4 Với mô hình dược động học hai ngăn, sau khi kết thúc truyền, nồng độ thuốc giảm nhanh do quá trình phân bố từ máu tới các mô (pha α, hay pha phân bố).
Giai đoạn phân bố alpha kéo dài từ 30 phút đến 1 giờ, pha thải trừ beta kéo dài từ 6 đến 12 giờ [18], [21]. 2 Biểu đồ nồng độ - thời gian của Vancomycin truyền tĩnh mạch [21] Ở những bệnh nhân có nồng độ vancomycin phân bố theo mô hình ba ngăn, có một pha phân bố trung gian giữa phần α và β của đồ thị. Tuy nhiên, mô hình dược động hoặc 2 ngăn hoặc 3 ngăn khó áp dụng trên lâm sàng do cần xử lý với các công thức toán học phức tạp. Mặt khác, lượng thuốc thải trừ trong thời gian truyền và thời gian đợi kết thúc pha phân bố là không đáng kể.
Vì vậy, mô hình dược động học 1 ngăn được sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi đo được nồng độ đỉnh (Cpeak) sau pha phân bố. Nồng độ này cần được định lượng sau khi kết thúc truyền 0,5 – 1 giờ [22]. Đặc điểm dược lực học 1. Cơ chế tác dụng của vancomycin Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, bằng các liên kết với đầu tận cùng chứa A-alanyl-D-alanin tự do của các tiểu đơn vị peptid tham gia [16], [15], [17].
Điều này ức chế transglycosylase, ngăn cản sự 5 kép dài của peptidoglycan và liên kết ngang [17]. Do kích thước lớn, vancomycin không thấm được qua màng tế bào vi khuẩn Gram (-), nên không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) [15], [17], [19]. 3 Cơ chế tác dụng của vancomycin [19] 1. Phổ tác dụng Vancomycin có hiệu lực diệt khuẩn với vi khuẩn Gram (+) ở nồng độ 0,5 – 10 µg/mL.
Hầu hết các tụ cầu gây bệnh, bao gồm cả những chủng sinh β-lactamase và những chủng kháng với nafcilin và methicillin, đều bị tiêu diệt ở nồng độ 2 µg/mL hoặc thấp hơn [17]. Vancomycin có hoạt tính diệt khuẩn in vitro và in vivo với nhiều vi khuẩn Gram dương, bao gồm Staphylococcus aureus (gồm cả chủng kháng Methicillin, MRSA), tụ cầu coagulase – âm tính (gồm cả Staphylococcus epidermidis và các chủng kháng methicillin), liên cầu nhóm D không thuộc họ cầu khuẩn ruột (Streptococcus bovis), cầu khuẩn đường ruột (Enterococcus faecalis), liên cầu nhóm viridans, Corynebacterium và Clostridium (gồm cả Clostridium difficile). 6 Vancomycin có hoạt tính diệt khuẩn in vitro với các vi khuẩn Gram dương Streptococcus pyogenes (liên cầu beta – tan huyết nhóm A), Streptococcus agalatiae (liên cầu nhóm B), Streptococcus pneumoniae (gồm cả chủng kháng penicillin), Listeria monocytogenes, Actinomyces và Lactobacillus. Vancomycin không có họat tính in vitro đối với vi khuẩn Gram âm, Mycobacterium và nấm [16], [19].
Cơ chế đề kháng của vi khuẩn với vancomycin Cầu khuẩn ruột Enterococci Kháng thuốc mắc phải đối với kháng sinh glycopeptid gặp phổ biến nhất ở Enterococcus, do các phức hợp gen van (van gene complexes) gây biến đổi đích tác động D-alanyl-D-alanin thành D-alanyl-D-lactat hoặc D-alanyl-D-serin vốn liên kết yếu với vancomycin [16], [15], [17], [19]. Có 9 kiểu đề kháng vancomycin của cầu khuẩn Enterococci là VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM và VanN [23]. Ở một số nước, các chủng Enterococci, chủ yếu là E. faecium đa kháng tăng lên mức báo động, nổi lên như một tác nhân gây bệnh chính tại các bệnh viện ở Hoa Kỳ [16], [19].
Tụ cầu vàng Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus kháng vancomycin lưu hành tại các quốc gia với tỉ lệ khác nhau. Tại Nhật Bản, VRSA chiếm từ 1,3 – 20% tổng số ca phân lập ra MRSA tại các bệnh viện lớn [24]. Tại Hồng Kông, khoảng 5,8% chủng MRSA phân lập được có dị kháng với vancomycin [25]. Sự đề kháng của Staphylococcus aureus với vancomycin có nhiều mức độ: mức độ giảm nhạy cảm hoặc đề kháng trung gian khi MIC 4-6µg/ml hoặc đề kháng mức độ cao khi MIC ≥ 16 µg/ml [15], [17], [19].
Staphylococcus aureus có phức hợp gen van hiếm gặp và có những biến đổi ở vách tế bào của chủng vi khuẩn này thường dấn đến nhạy cảm trung gian đối với vancomycin. Cơ chế gây giảm nhạy cảm hoặc kháng vancomycin của Staphylococcus chưa được biết rõ, có thể liên quan đến kiểu hình không đồng nhất, trong đó có một tỉ lệ nhỏ vi khuẩn trong quần thể phát triển khi có nồng độ vancomycin ≥ 4 µg/ml [19] [16]. 7 Không có sự đề kháng chéo giữa vancomycin và các kháng sinh nhóm khác. Tuy nhiên, đã xuất hiện sự đề kháng chéo giữa vancomycin và kháng sinh glycopeptid khác, như Teicoplanin.
Độ nhạy cảm của một số vi khuẩn đối với vancomycin đường tĩnh mạch được phân loại theo nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Tiêu chuẩn phân loại được chấp thuận bởi Cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm (FDA) và Viện tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm (CLSI) Mỹ như sau [16]: Bảng 1. 1 Độ nhạy cảm của một số vi khuẩn với vancomycin đường tĩnh mạch [16] MIC (microgram/ml) Chủng vi khuẩn Nhạy cảm Trung gian Kháng Staphylococcus aureus ≤2 4-8 ≥ 16 Streptococcus coagulase – âm ≤4 8-16 ≥ 32 tính Enterococcus spp. ≤4 8-16 ≥ 32 Streptococcus beta – tan huyết ≤1 - - Streptococcus nhóm viridans ≤1 - - 1.
Tác dụng không mong muốn 1. Viêm tĩnh mạch Đau và viêm tắc tĩnh mạch có thể xuất hiện trên bệnh nhân truyền tĩnh mạch vancomycin và thường nghiêm trọng [16], tuy nhiên tương đối hiếm gặp [19]. Truyền với tốc độ chậm dung dịch vancomycin pha loãng (2,5 – 5 mg/ml) và thay đổi vị trí truyền giúp hạn chế tần suất và mức độ nặng của các tác dụng phụ này [16]. Hội chứng người đỏ Hội chứng người đỏ có thể xảy ra ngay trong hoặc sau khi truyền vancomycin lần đầu tiên và liên quan đến tốc độ truyền do sự giải phóng histamin dẫn đến ngứa, đỏ bừng, nổi ban đỏ (ở mặt, cổ, ngực), sốt ớn lạnh, trong trường hợp nghiêm trọng có thể phù mạch và hạ huyết áp [26].
8 Đối với các phản ứng nhẹ (như đỏ bừng mặt nhưng không gây khó chịu cho bệnh nhân), các triệu chứng thường hết sau vài phút, và không cần dùng thuốc kháng histamin. Sau đó, khuyến cáo truyền với tốc độ một nửa so với tốc độ trước đó Đối với các phản ứng vừa (ví dụ bệnh nhân khó chịu do đỏ bừng hoặc ngứa nhưng huyết động ổn định và không bị đau ngực hoặc co thắt cơ), sẽ ngưng truyền và dùng diphenhydramin (uống 50 mg hoặc tiêm tĩnh mạch) và famotidin (20 mg tiêm tĩnh mạch). Sau đó, khi hết các triệu chứng có thể bắt đầu truyền với tốc độ bằng nửa tốc độ ban đầu hoặc 10 mg/phút (tùy thuộc xem tốc độ nào chậm hơn). Đối với các phản ứng nghiêm trọng (ví dụ như co thắt cơ, đau ngực hoặc hạ huyết áp), ngưng truyền, điều trị bằng diphenhydramin 50 mg tiêm tĩnh mạch và famotidin (20 mg tiêm tĩnh mạch) và nếu có hạ huyết áp thì truyền dịch.
Sau đó, khi các triệu chứng đã hết, có thể truyền lại vancomycin sau ít nhất 4 giờ. Để dự phòng phản ứng xảy ra lại, nên dùng kháng histamin lặp lại trước mỗi liều và truyền vancomycin ít nhất trong 4 giờ, cũng như theo dõi huyết động liên tục trong quá trình truyền. Để giảm thiểu nguy cơ xảy ra hội chứng “người đỏ”, cần truyền thuốc chậm trong ít nhất 60 phút [16], [27], truyền chậm với tốc độ không vượt quá 10 mg/phút (truyền 1g trong ít nhất 100 phút) [26]. Dùng thuốc kháng histamin trước khi truyền vancomycin làm giảm bớt nguy cơ của phản ứng này [16].
Độc tính trên thận Độc tính trên thận của vancomycin đã được báo cáo kể từ khi thuốc được bắt đầu sử dụng trên lâm sàng và được cho là có thể do tạp chất trong chế phẩm.