Giá trị của afp l3 và pivka ii trong chẩn đoán và theo dõi sau cắt gan điều trị ung thư biểu mô tế bào gan 1

Luận án phân tích giá trị của AFP-L3 và PIVKA-II trong chẩn đoán và theo dõi sau cắt gan, giúp tiên lượng tái phát ung thư biểu mô tế bào gan.

• Tác giả: Võ Duy Thuần
• Người hướng dẫn: PGS. Vương Thừa Đức
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Ngoại tiêu hóa
• Đề tài: Giá trị của AFP-L3% và PIVKA-II trong chẩn đoán và theo dõi sau cắt gan điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
• Loại tài liệu: Luận án Tiến sĩ Y học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Khái niệm và ý nghĩa của AFP L3 và PIVKA II trong chẩn đoán ung thư gan

AFP-L3 (Lectin reactive alpha fetoprotein) và PIVKA-II (Prothrombin Induced by Vitamin K Absence-II) là hai chỉ điểm sinh học quan trọng trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG). Khác với AFP thông thường, AFP-L3% có khả năng phân biệt cao hơn giữa ung thư gan và các bệnh gan lành tính. PIVKA-II, còn được gọi là DCP (Des-γ-carboxy-prothrombin), được sản xuất bởi các tế bào ung thư gan và phản ánh hoạt động của chúng. Hai chỉ điểm này bổ sung cho nhau trong tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMTBG, giúp phát hiện sớm bệnh và theo dõi quá trình điều trị. Nghiên cứu từ Đại học Y Dược TP.HCM đã chứng minh giá trị lâm sàng quan trọng của chúng trong thực hành y tế.

1.1. AFP L3 Chỉ điểm đặc hiệu cao trong phát hiện ung thư gan

AFP-L3% là phần của AFP có ái lực với Lectin, chiếm khoảng 10-50% tổng AFP ở bệnh nhân ung thư gan. Chỉ điểm này có độ đặc hiệu cao hơn AFP thông thường, đặc biệt khi nồng độ AFP từ 10-20 ng/ml. Khi AFP-L3% > 35%, nguy cơ ung thư gan tăng đáng kể, ngay cả khi AFP ở mức trung bình. Ưu điểm của AFP-L3 là giảm kết quả dương tính giả từ các bệnh gan lành tính như viêm gan B, xơ gan.

1.2. PIVKA II Chỉ điểm bổ sung trong phát hiện sớm ung thư gan

PIVKA-II có độ nhạy cao trong phát hiện ung thư gan giai đoạn sớm, đặc biệt ở những bệnh nhân có AFP âm tính. Khi PIVKA-II > 40 mAU/ml, khả năng chẩn đoán ung thư gan tăng lên. PIVKA-II thường xuất hiện sớm hơn AFP, do đó có giá trị trong phát hiện sớm bệnh. Kết hợp AFP-L3% và PIVKA-II cung cấp thông tin toàn diện hơn, nâng cao độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán.

II. Giá trị chẩn đoán của AFP L3 và PIVKA II trong các giai đoạn bệnh

Nghiên cứu lâm sàng cho thấy AFP-L3% và PIVKA-II có giá trị chẩn đoán khác nhau tùy theo nồng độ AFP và giai đoạn ung thư gan. Ở những bệnh nhân có AFP 10-20 ng/ml, các chỉ điểm này đặc biệt hữu ích trong phân biệt UTBMTBG với xơ gan hoặc viêm gan. Khi AFP > 400 ng/ml, chẩn đoán UTBMTBG đã rõ ràng, nhưng AFP-L3% và PIVKA-II vẫn giúp đánh giá khối lượng u và tiên lượng. Theo hướng dẫn AASLD và APASL, kết hợp AFP, AFP-L3% và PIVKA-II cải thiện độ chính xác chẩn đoán lên 85-95%, đặc biệt trong các trường hợp khó chẩn đoán.

2.1. Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP L3 theo các ngưỡng giá trị

AFP-L3% > 35% có độ nhạy 60-70% và độ đặc hiệu 90-95% trong chẩn đoán UTBMTBG. Khi kết hợp với AFP 10-20 ng/ml, chỉ số này trở thành công cụ mạnh trong phát hiện sớm ung thư gan. Ở nhóm bệnh nhân có AFP âm tính (< 10 ng/ml), AFP-L3% không có giá trị vì tỷ lệ không thể tính toán được. Tuy nhiên, ở AFP 20-400 ng/ml, AFP-L3% cung cấp thông tin quý báu về khả năng ác tính.

2.2. Độ nhạy và độ đặc hiệu của PIVKA II theo các ngưỡng giá trị

PIVKA-II > 40 mAU/ml có độ nhạy 40-60% và độ đặc hiệu 85-90% trong chẩn đoán UTBMTBG. Giá trị này độc lập với AFP, giúp phát hiện ung thư gan ở những bệnh nhân AFP âm tính. Khi PIVKA-II ≥ 100 mAU/ml, khả năng có UTBMTBG rất cao. So sánh với AFP đơn thuần, PIVKA-II có độ đặc hiệu tương đương hoặc cao hơn, là lựa chọn bổ sung tối ưu trong chiến lược chẩn đoán.

III. Mối liên quan giữa AFP L3 PIVKA II với đặc điểm khối u gan

Các nghiên cứu lâm sàng chứng minh rằng AFP-L3% và PIVKA-II không chỉ giúp chẩn đoán ung thư gan mà còn phản ánh đặc điểm sinh học của khối u. Nồng độ AFP-L3% và PIVKA-II có tương quan mạnh với kích thước khối u, mức độ分化, xâm lấn mạch máu và giai đoạn TNM. Bệnh nhân có AFP-L3% cao và PIVKA-II cao thường có khối u lớn hơn, mức độ phân hóa kém hơn, và khả năng di căn cao hơn. Do đó, các chỉ điểm này có giá trị tiên lượng quan trọng, giúp lập kế hoạch điều trị và dự báo tiên lượng bệnh.

3.1. Mối liên quan giữa AFP L3 PIVKA II với kích thước và mức độ phân hóa u

AFP-L3% > 35% và PIVKA-II > 100 mAU/ml thường liên kết với khối u lớn (> 5 cm) và mức độ phân hóa kém. Các chỉ điểm này phản ánh hoạt động tế bào ung thư mạnh mẽ và tiềm năng phát triển cao. Bệnh nhân có cả hai chỉ điểm tăng cao đồng thời có prognosis xấu hơn và tỷ lệ tái phát cao hơn sau điều trị. Sự tương quan này giúp phân tầng nguy cơ bệnh nhân, từ đó hướng dẫn lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

3.2. Mối liên quan giữa AFP L3 PIVKA II với xâm lấn mạch máu

Xâm lấn tĩnh mạch là yếu tố tiên lượng xấu nhất trong UTBMTBG, và AFP-L3% cao (> 50%) cùng PIVKA-II cao (> 300 mAU/ml) thường liên kết với hiện tượng này. Bệnh nhân có cả hai chỉ điểm tăng cao có nguy cơ xâm lấn tĩnh mạch cao hơn 3-5 lần. Các chỉ điểm này do đó có giá trị trong dự báo khả năng xâm lấn mạch máu, hỗ trợ quyết định điều trị toàn thân hay phẫu thuật cắt gan.

IV. Ứng dụng AFP L3 PIVKA II trong tiên lượng tái phát sau cắt gan và đánh giá điều trị

AFP-L3% và PIVKA-II trước phẫu thuật có giá trị tiên lượng quan trọng trong dự báo tái phát bệnh sau cắt gan điều trị UTBMTBG. Bệnh nhân có AFP-L3% > 35% hoặc PIVKA-II > 100 mAU/ml trước mổ có nguy cơ tái phát cao hơn 2-3 lần trong vòng 2-3 năm sau phẫu thuật. Các chỉ điểm này cũng giúp theo dõi hiệu quả điều trị: nếu AFP-L3% và PIVKA-II giảm xuống sau phẫu thuật, dự báo là tốt; ngược lại, nếu chúng tăng trở lại, cần nghi ngờ tái phát bệnh sớm. Kết hợp với hình ảnh học (CT, MRI), các chỉ điểm này cung cấp thông tin toàn diện cho theo dõi lâu dài.

4.1. Ngưỡng AFP L3 PIVKA II tiên lượng tái phát sau phẫu thuật

Nghiên cứu cho thấy AFP-L3% > 35% trước mổ là yếu tố nguy cơ độc lập cho tái phát bệnh trong 1-2 năm. PIVKA-II > 100 mAU/ml có giá trị tiên lượng tương tự, với tỷ số nguy cơ (HR) ~ 2.5-3.0. Bệnh nhân có cả hai chỉ điểm tăng cao là nhóm nguy cơ rất cao, cần theo dõi hàng tháng bằng ultrasound + AFP. Những bệnh nhân này cần cân nhắc liệu pháp bổ trợ sau phẫu thuật để giảm nguy cơ tái phát.

4.2. Giá trị theo dõi AFP L3 PIVKA II sau điều trị ung thư gan

Giảm AFP-L3% xuống < 35% hoặc PIVKA-II < 40 mAU/ml sau phẫu thuật cắt gan là dấu hiệu tốt, cho thấy u đã được cắt bỏ hoàn toàn. Tăng lên của các chỉ điểm này trong 6 tháng sau mổ cảnh báo tái phát bệnh sớm cần xử trí khẩn cấp. Sự bền vững ở mức cao sau phẫu thuật là dấu hiệu u còn sót hay di căn. Do đó, theo dõi định kỳ AFP-L3% và PIVKA-II là phần không thể thiếu trong quản lý bệnh nhân UTBMTBG sau điều trị.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ học 1. Tình hình dịch tễ ung thư gan nguyên phát trên thế giới Ung thư gan nguyên phát gồm có UTBMTBG, ung thư đường mật trong gan, ung thư mô liên kết và ung thư nguyên bào gan, trong số đó UTBMTBG chiếm đa số (75-85%). Theo Globocan 2020, UTBMTBG đứng hàng thứ 6 trong các loại ung thư và tử vong đứng hàng thứ 3 trên thế giới.

Ước tính hàng năm có khoảng 906.000 bệnh nhân mới và 830.000 bệnh nhân tử vong. Chuẩn hóa về giới cho thấy tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở nam giới cao gấp 2-3 lần nữ giới. Các nước có tỷ lệ ung thư gan cao như ở Châu Phi gồm có; Ai Cập, Gambia, Guinea, ở Châu Á gồm: Việt Nam, Campuchia và Mông Cổ, trong số đó tỷ lệ mắc UTBMTBG tại Mông Cổ là cao nhất, ước tính năm 2018 là 93,7/100. Tình hình dịch tễ ung thư gan tại Việt Nam Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ UTBMTBG cao trên thế giới.

Chuẩn hóa theo tuổi, tỷ lệ mắc ở nam giới là 38/100000 đứng hàng đầu và nữ giới là 9,8/100000 đứng hàng thứ 5 sau ung thư vú, phổi, dạ dày và đại trực tràng2. Trước đây một số nghiên cứu trong nước ghi nhận tỷ lệ mắc UTBMTBG tại Việt Nam như, Nguyễn Chấn Hùng (1997) ghi nhận UTBMTBG đứng hàng đầu ở nam giới với tỷ lệ 38,2/100.000, và đứng thứ 6 ở nữ giới với tỷ lệ 8,3/100. Nguyen-Dinh SH (2016) ghi nhận trong 24.091 bệnh nhân ở 38 tỉnh thành tại Việt Nam cho thấy UTBMTBG chủ yếu là nam giới (81,8%), và tỷ lệ bệnh nhân dưới 40 tuổi thấp18. Các yếu tố nguy cơ của UTBMTBG 1.

Giới Nhìn chung, tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới nhiều hơn nữ giới, thường từ 2-3 lần so với nữ giới. Tại Châu Âu tỷ lệ này cao hơn, nam giới gấp 4-5 lần nữ giới, tỷ lệ này thấp hơn ở các nước Trung hay Nam Mỹ (từ 1-1,5). Sự khác biệt này chưa được rõ, có thể do ảnh hưởng của hóc môn giới tính, đáp ứng miễn dịch và yếu tố ngoại di truyền16. Viêm gan siêu vi B Theo ước tính của Tổ Chức Y Tế Thế Giới có khoảng 3,5% dân số bị nhiễm viêm gan siêu vi B mạn tính, và khoảng 10%-25% trong số đó chết do xơ gan hoặc UTBMTBG.

Một vài nghiên cứu ở Châu Á cho thấy viêm gan siêu vi B kiểu gen C thường kết hợp với bệnh cảnh viêm gan nặng, xơ gan và phát triển thành UTBMTBG hơn kiểu gen B và viêm gan siêu vi B kiểu gen D có nguy cơ UTBMTBG hơn kiểu gen A. Khi nhiễm siêu vi B, HBV-DNA của siêu vi tích hợp với DNA của vật chủ tạo nên hàng loạt thay đổi trong tế bào, làm nhiễu loạn các hoạt động tái bản tế bào. Ngoài ra, gen x của siêu vi B (HBV- x) còn làm gia tăng chu trình phát triển tế bào, bất hoạt các chất điều hòa phát triển và ức chế gen ức chế tăng sinh u p53 hay các gen ức chế khác16,19. Tất cả những tác động này làm tăng nguy cơ UTBMTBG ở người nhiễm siêu vi B và theo nhiều báo cáo thì, 80% bệnh nhân UTBMTBG bị nhiễm siêu vi B và việc sử dụng vắc xin cùng với điều trị viêm gan siêu vi B mạn hiệu quả làm giảm tỷ lệ bệnh UTBMTBG.

Viêm gan siêu vi C Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới ước tính có khoảng 71 triệu người bị viêm gan siêu vi C và khoảng 339.000 bệnh nhân chết liên quan đến viêm gan siêu vi C như xơ gan và UTBMTBG. Khác với viêm gan siêu vi B, trẻ em hiếm khi mắc. 6 viêm gan siêu vi C và khoảng 15-45% bệnh nhân tự thải trừ siêu vi C, số còn lại chuyển thành viêm gan mạn tính. Nhiễm siêu vi C thường không có triệu chứng mà diễn biến âm thầm nhiều năm để cuối cùng sẽ dẫn tới viêm gan mạn và xơ gan.

Tỷ lệ xơ gan tùy độ tuổi của bệnh nhân như: có khoảng 5% người dưới 40 tuổi diễn tiến đến xơ gan và 20% trong số dưới 40 tuổi này sẽ tiến triển thành xơ gan trong vòng 20 năm. Nguy cơ UTBMTBG liên quan viêm gan siêu vi C phụ thuộc vào mức độ xơ gan với tỷ lệ xuất hiện là 2-6% mỗi năm16. Aflatoxin Aflatoxin được tạo ra bởi nấm mốc thuộc chủng Aspergillus từ ngô, đậu, gạo, các loại hạt bị nhiễm trong môi trường ẩm ướt. Độc tính mạnh nhất của Aflatoxin khi phân lập là Aflatoxin B1 và là nguyên nhân tạo ung thư gan ở người và động vật.

Một phân tích gộp tại Châu Á và Châu Phi, nơi có tỷ lệ Aflatoxin B1 cao, ước tính nguy cơ của Aflatoxin B1 gây UTBMTBG khoảng 17%16. Rượu và thuốc lá Uống rượu nhiều là một trong những nguyên nhân gây ung thư gan. Xơ gan do rượu là một yếu tố nguy cơ chính cho UTBMTBG ở những nước có tỷ lệ viêm gan siêu vi B, C thấp như Bắc Âu, Châu Mỹ. Tại Mỹ và Ý ghi nhận rượu là nguyên nhân chính của UTBMTBG (32-45%).

Cơ chế gây UTBMTBG của rượu có thể do tác động trực tiếp làm độc tế bào hay gián tiếp qua xơ gan20. Nghiên cứu của Testino và cộng sự cho thấy nguy cơ phát triển thành UTBMTBG khi sử dụng rượu > 80g/ngày và kéo dài trên 10 năm20. Béo phì, đái tháo đường và các bệnh chuyển hóa Béo phì liên quan đến một số bệnh lý ở gan như bệnh gan thóai hóa mỡ do rượu hoăc không do rượu, xơ hóa gan, xơ gan và ung thư gan. Một nghiên cứu cho thấy tình trạng thừa cân (BMI ≥ 25) và béo phì (BMI ≥ 30) có nguy cơ UTBMTBG tăng lên 18% và 83%.

7 Tiểu đường type 2 cũng gây nên bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu do rối loạn chuyển hóa và có nguy cơ UTBMTBG 2-2,5 lần. Ngoài ra các hội chứng chuyển hóa cũng làm tăng nguy cơ UTBMTBG 2 lần16. Các nguyên nhân khác Quá tải sắt thường gặp trong một số bệnh về máu như thiếu máu mãn, hội chứng loạn sản tủy làm tích trữ sắt trong gan gây nên UTBMTBG ở bệnh nhân không có xơ gan21. Các bệnh di truyền như; nhiễm sắt, thiếu Alpha-1 antitrypsin, bệnh porphyria, bệnh Wilson, bệnh rối loạn dự trữ glycogen… đều có thể gây nên UTBMTBG21.

Tuy nhiên, các thuốc hạ mỡ máu họ statin, thuốc điều trị đái tháo đường (Metformin, Insulin), Aspirin và các chất khác như cà phê, trà có thể làm giảm nguy cơ UTBMTBG22. Triệu chứng lâm sàng Đa số UTBMTBG được phát hiện tình cờ do triệu chứng không rõ ràng ở giai đoạn sớm. Tuy nhiên trong một số trường hợp u gan khá lớn nhưng vẫn không có triệu chứng rõ rệt, dễ nhầm lẫn với một số bệnh cảnh gan mạn tính khác như; mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, buồn nôn, sụt cân, đau hạ sườn phải, đau nhẹ xương khớp, có thể sờ thấy khối u hay bệnh nhân đến với giai đoạn trễ kết hợp với bệnh cảnh xơ gan mất bù như báng bụng, giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, hồng ban, ngứa, vàng mắt vàng da…23. Các phương tiện chẩn đoán hình ảnh 1.

Siêu âm Siêu âm bụng là phương tiện được sử dụng rộng rãi và dễ dàng để phát hiện tổn thương gan và đặc điểm của tổn thương. Độ nhạy của siêu âm trong chẩn đoán u gan có thể đến 42% với u kích thước nhỏ hơn 1 cm và 95% đối với khối u kích thước lớn hơn24. Hình ảnh UTBMTBG trên siêu âm thang xám A: Giảm phản âm, B: Tăng phản âm, C: Dạng khảm, D: Khối u giảm âm ngoại biên và có viền tăng sang sau u. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có chất tương phản Hình ảnh UTBMTBG điển hình trên chụp cắt lớp vi tính có chất tương phản là tăng quang ở thì động mạch so với mô gan xung quanh và có hiện tượng rửa trôi làm giảm đậm độ hay đồng đậm độ ở thì tĩnh mạch và giảm đậm độ ở thì muộn có thể tạo hình ảnh giả bao quanh u.

Ở thì không tiêm chất tương phản. 9 hình ảnh UTBMTBG đa số là giảm hay đồng đậm độ với mô xung quanh tùy thuộc vào bệnh nền tảng của gan và số ít biểu hiện tăng đậm độ trong trường hợp gan nhiễm mỡ26. Hiện tượng tăng đậm độ ở UTBMTBG hơn mô xung quanh do UTBMTBG nhận máu chủ yếu từ động mạch với khoảng 75%, ngược lại nhu mô gan nhận máu từ động mạch chỉ 25% và 75% từ tĩnh mạch cửa. Suốt trong thì tĩnh mạch cửa, nhu mô gan tiếp tục nhận tăng cường chất tương phản từ tĩnh mạch cửa nhưng u gan nhận ít hơn vì nguồn nuôi u từ tĩnh mạch cửa chỉ khoảng 25% nên có hiện tượng rửa trôi ở thì này và đặc biệt ở thì muộn.

Tiêu chuẩn u tăng đậm độ ở thì động mạch và rửa trôi ở thì tĩnh mạch hay thì muộn có độ nhạy 64-89%, độ đặc hiệu 96%, giá trị chẩn đoán dương tính 93%27. Hình ảnh điển hình UTBMTBG qua chụp cắt lớp vi tính A: Không tăng cường chất cản quang, B: Thì động mạch, C: Thì tĩnh mạch cửa và D: Thì muộn. Cả 2 thì tĩnh mạch cửa và thì muộn có hiện tượng rửa trôi và có hình ảnh giả bao ở thì muộn. Chụp cộng hưởng từ (CHT) bụng Hầu hết hình ảnh điển hình của UTBMTBG là giảm tín hiệu trên T1, các khối u có kích thước < 1,5 cm thường đồng tín hiệu trên T1.

Đa số UTBMTBG biểu hiện tăng nhẹ tín hiệu hay đồng tín hiệu trên T2 so với mô gan xung quanh. Hình ảnh trên T2 đơn độc không đủ chính xác chẩn đoán UTBMTBG. Một số trường hợp UTBMTBG tăng tín hiệu trên T1 liên quan đến độ biệt hóa khối u, sự lắng đọng của đồng, sắt, glycogen hay mỡ trong khối u. Việc chẩn đoán UTBMTBG với chụp CHT dựa chủ yếu vào hình ảnh tăng cường chất tương phản từ như Gadolinium khi tín hiệu trên hình ảnh không tăng cường chất tương phản không đặc trưng hay trùng lắp với một số tổn thương gan khác26.

Độ nhạy và độ đặc hiệu của cộng hưởng từ với chất tương phản trong chẩn đoán UTBMTBG là 82% và 91%. Khi so sánh với chụp CLVT, độ nhạy của CHT cao hơn khi u < 1 cm. Chụp CHT với chất tương phản Gadoxetate với u < 2 cm có độ nhạy cao hơn chụp CLVT hay CHT với chất tương phản ngoại bào28. PET-CT PET sử dụng [18F]fluorodeoxyglucose (FDG) có thể hữu dụng trong các UTBMTBG di căn ngoài gan mà không thể thấy trên chụp cắt lớp vi tính hay cộng hưởng từ.

PET có độ nhạy thấp đối với các UTBMTBG có kích thước nhỏ hay có độ biệt hóa tốt và có thể bỏ sót 30-50% tổn thương UTBMTBG.