DƯỢC ĐỘNG HỌC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT VY VU PharmD vk.vn Học kỳ 1B - 2023 MỤC TIÊU ❖ Hiểu rõ các đặc điểm sinh lý của các đối tượng bệnh nhân tăng cân, béo phì, phụ nữ có thai và cho con bú ❖ Nắm vững các thay đổi trên các quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa, và đào thải của thuốc trên các đối tượng đặc biệt trên ❖ Vận dụng các công thức để tính toán các thông số cần điều chỉnh trên các đối tượng ❖ Vận dụng các kiến thức về các đối tượng đặc biệt để điều chỉnh và lựa chọn thuốc và liều phù hợp cho các đối tượng bệnh nhân trên TÀI LIỆU THAM KHẢO ❖ Clinical Pharmacokinetics 6th edition - John E. Medication dosing in overweight and obese patients. P41 ❖ Principle of Clinical Pharmacology. Drug Therapy in Pregnant and Nursing Women.
❖ Application of Pharmacokinetics to Specific Populations. Chapter 23 ❖ Applied Clinical Pharmacokinetics 3rd. Drug Dosing in Special Populations: Renal and Hepatic Disease, Dialysis, Heart Failure, Obesity, and Drug Interactions. ❖ Application of Pharmacokinetics to Specific Populations: Geriatric, Obese, and Pediatric Patients ❖ Maisa Feghali.
Pharmacokinetics of drugs in pregnancy. 2015 Nov; 39(7):512-519 CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT ❖ THỪA CÂN, BÉO PHÌ ❖ PHỤ NỮ CÓ THAI ❖ CHO CON BÚ THỪA CÂN - BÉO PHÌ Sự gia tăng số lượng mô mỡ có thể làm ảnh hưởng đến dược động học của thuốc thông qua thay đổi thể tích phân bố (Vd) của thuốc Các yếu tố chi phối khác - Ái lực của phân tử thuốc đối với mỡ - Các thuốc có Vd tăng ở bệnh nhân béo phì: diazepam, carbamazepine, trazodone (cấu trúc thân mỡ) - Các thuốc Vd không thay đổi đáng kể ở bệnh nhân béo phì so với trọng lượng cơ thể bình thường: digoxin, cimetidine, ranitidine (cấu trúc thân nước) THỪA CÂN - BÉO PHÌ Các yếu tố chi phối khác - Sự gia tăng mô cơ, mô liên kết, và thể tích dịch ngoại bào ở bệnh nhân béo phì cũng có thể làm ảnh hưởng lên Vd của những thuốc có cấu trúc thân nước có thể tích phân bố nhỏ. - Aminoglycosides là phân tử kháng sinh thân nước có Vd nhỏ tương đương với V dịch ngoại bào ~ 0.26 L/kg → sự gia tăng dịch ngoại bào có thể ảnh hưởng đáng kể đến pK của thuốc → tăng Vd ở bệnh nhân thừa cân béo phì - Vancomycin (V = 50L), Digoxin (V = 500L) có thể tích phân bố lớn → sự gia tăng dịch ngoại bào ảnh hưởng không đáng kể trên Vd của thuốc THỪA CÂN - BÉO PHÌ Các yếu tố chi phối khác - Sự gia tăng độ lọc cầu thận: ảnh hưởng trên các thuốc có cấu trúc thân nước được đào thải qua thận → gia tăng đào thải thuốc ở bệnh nhân - Aminoglycosides, vancomycin, cimetidine: tăng Cl - Ảnh hưởng trên sự chuyển hóa thuốc ở gan - Tăng Cl ở diazepam, giảm Cl ở methylprednisolone - Thời gian bán thải t1/2 = 0.693Vd/Cl - t1/2 thay đổi khi 1 trong yếu tố thay đổi, nếu cả 2 yếu tố cùng thay đổi với biên độ tương đương thì thời gian bán thải không bị ảnh hưởng. PHÂN LOẠI CÂN NẶNG DỰA VÀO BMI Phân loại BMI (kg/m2) Thiếu cân <18.5 Cân nặng bình 18.9 thường Thừa cân 25 - 29.9 Béo phì bệnh lý >=40 CÁC CHỈ SỐ CÂN NẶNG CƠ THỂ ❖ TBW (Total body weight): tổng cân nặng cơ thể ❖ ABW (Actual body weight): cân nặng thực tế ❖ AjBW (Adjusted body weight): cân nặng hiệu chỉnh ➢ AdjBW = IBW + 0.4(TBW - IBW) ❖ IBW (Ideal body weight): cân nặng lý tưởng ➢ Nam = 50 + 2.3[Chiều cao (inches) - 60] CÁC CHỈ SỐ CÂN NẶNG CƠ THỂ Tính cân nặng điều chỉnh và cân nặng lý tưởng của bệnh nhân nam có chiều cao 170cm và cân nặng 90kg HẤP THU ĐƯỜNG UỐNG - Không ảnh hưởng đáng kể so với cân nặng bình thường (dựa trên một số nghiên cứu hạn chế ở bệnh nhân béo phì sau phẫu thuật bắc cầu Roux-en-Y) ĐƯỜNG TIÊM DƯỚI DA VÀ TIÊM BẮP - Độ dày của biểu bì dày lên không làm ảnh hưởng đáng kể trên sự hấp thu qua đường dưới da hoặc tiêm bắp - Độ dày của lớp mỡ dưới da tăng lên 4mm cho mỗi 10 đơn vị BMI tăng → có thể dẫn đến tiêm thuốc không đúng mục tiêu (dưới da/bắp) - Tiêm insulin không đúng vị trí đích - Tuần hoàn máu dưới da giảm - Ảnh hưởng đến việc hấp thu insulin và kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ HẤP THU ❖ Nghiên cứu so sánh sự hấp thu và sinh khả dụng của thuốc trên đối tượng bệnh nhân béo phì còn khá hạn chế ❖ Padwal et al, 2011 ➢ So sánh sự hấp thu của metformin trên bệnh nhân phẫu thuật nối tắt dạ dày (gastric bypass surgery) và bệnh nhân có BMI tương đương nhưng không phẫu thuật ➢ Hấp thu tăng 50% ở nhóm bệnh nhân sau phẫu thuật PHÂN BỐ Yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc Vd - Kích thước, tính thấm của màng mô - Nồng độ của protein plasma: albumin, alpha-1 acid glycoprotein, lipoproteins → thay đổi tỷ lệ phân tử thuốc tự do - Kích thước tương đối của mỡ, cơ, và máu → bệnh nhân béo phì gia tăng đáng kể khối lượng mô mỡ - Cấu trúc hoá học của thuốc (thân nước/thân mỡ) → thông thường thuốc có cấu trúc thân mỡ có sự gia tăng Vd nhiều hơn thuốc có cấu trúc thân nước - Một số trường hợp ngoại lệ: cyclosporin (cấu trúc thân mỡ) Vd thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân béo phì - Tuần hoàn máu (quyết định tốc độ phân phối thuốc) - Tuần hoàn máu tăng không tương ứng với mức tăng trọng lượng ở bệnh nhân béo phì - Dịch não tuỷ và phân phối mỡ dưới cột sống không tăng ở bệnh nhân béo phì CHUYỂN HOÁ QUA GAN Bệnh nhân béo phì có tỷ lệ gan nhiễm mỡ rất cao (NAFLD - Nonalcoholic fatty liver disease) Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Pathogenesis and Natural Products for Prevention and Treatment.
International Journal of Molecular Science CHUYỂN HOÁ QUA GAN Phase I - CYP3A4 - Carbamazepine, triazolam: hoạt động chuyển hóa giảm ở bệnh nhân béo phì(Abernethy et al, 1984; Caraco et al, 1995) - Midazolam: không ảnh hưởng đáng kể (Greenblatt et al, 1987; Yee, 1988) - CYP2E1 - Chlorzoxazone, enflurane, sevoflurane, và halothane: tăng hoạt động ở CYP2E1 (Miller et al, 1980; Bentley et al, 1982; Higuchi et al, 1993; Lucas et al 1999; Emery et al, 2003) - Hoạt động của CYP2E1 tăng do sự tăng trọng lượng cơ thể - CYP2E1 chuyển hoá acid béo, ketones, ethanol → tăng hoạt động của CYP2E1 làm tăng gốc tự do, peroxy hóa lipid, và tổn thương gan - Sự xâm nhập của mỡ vào gan có thể là nguyên nhân làm tăng hoạt động của CYP2E1 (Brill et al, 2012) CHUYỂN HOÁ QUA GAN Phase I - CYP2D6 - Dexfenfluramine, nebivolol: tăng chuyển hoá ở bệnh nhân béo phì (Cheymol et al, 1995, 1997), tuy nhiên có thể do ảnh hưởng bởi sự đa kiểu hình của gen (genetic polymorphism) - CYP1A2 - Theophylline: tăng chuyển hoá ở bệnh nhân béo phì (Jusko et al, 1979) - CYP2C9 - Glimepiride, ibuprofen: tăng chuyển hoá có ý nghĩa thống kê (Abernethy, Greenblatt, 1985a; Shukla et al, 2004) - CYP2C19 - Diazepam: tăng chuyển hoá (Abernethy et al, 1981, 1982) - Xanthine oxidase - Caffeine, mercaptopurine: tăng hoạt động chuyển hóa đáng kể (Balis, 1986) CHUYỂN HOÁ QUA GAN CYP Thuốc Hoạt Động Chuyển Hoá 3A4 Carbamazepine, Triazolam Giảm 2E1 Chlorzoxazone, enflurane, Tăng sevoflurane, halothane 2D6 Dexfenfluramine, nebivolol Tăng 1A2 Theophylline Tăng 2C9 Glimepiride, Ibuprofen Tăng 2C19 Diazepam Tăng CHUYỂN HOÁ QUA GAN Phase II - Uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT): chịu trách nhiệm cho ~50% chuyển hoá phase II của thuốc - Acetaminophen, oxazepam, lorazepam: tăng chuyển hoá (Brill et al, 2012; Abernethy et al, 1982, 1983) - N-acetyl, methyl, glutathione, liên hợp sulfate - Busulfan (Glutathione S-transferase): tăng chuyển hoá ở bệnh nhân béo phì (Gibbs, et al, 1999) - Máu tưới tới gan - Cung lượng tim và thể tích máu tăng ở bệnh nhân béo phì nhưng lượng máu tưới tới gan chưa có đủ bằng chứng kết luận CHUYỂN HÓA QUA THẬN Các yếu tố ảnh hưởng đến chức năng thận bao gồm: kích thước thận, lượng máu tưới, và tốc độ dòng nước tiểu Thuốc được đào thải qua thận - Lọc qua cầu thận: thuốc đào thải chính qua cầu thận có độ thanh thải tăng đáng kể ở bệnh nhân béo phì (vancomycin, daptomycin, enoxaparin) - Tiết qua ống thận: tăng tiết qua ống thận (procainamide, ciprofloxacin, cisplatin) - Tái hấp thu qua ống thận: giảm ở lithium TÍNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN THỪA CÂN - BÉO PHÌ Sự thay đổi về tỷ lệ mô trong cơ thể ở bệnh nhân thừa cân - béo phì cần được cân nhắc thận trọng khi kê liều thuốc: - Có thể gây độc tính trên bệnh nhân - Có thể không mang lại hiệu quả điều trị - Phương pháp thường được sử dụng để xác định tỷ lệ mô trong cơ thể: máy phân tích trở kháng điện sinh học (Bioelectrical Impedance Analysis) Cần đảm bảo thu thập cân nặng và chiều cao chính xác của bệnh nhân để tính toán BMI BIOELECTRICAL IMPEDANCE ANALYSIS - BIA TÍNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN THỪA CÂN - BÉO PHÌ Đầu tiền, khuyến cáo liều đã được sử dụng trong kho dữ liệu nghiên cứu có sẵn trên những bệnh nhân tương tự hoặc liều khuyến cáo cung cấp trên nhãn của nhà sản xuất Nếu không tìm được dữ liệu nghiên cứu đã có, sử dụng các thông số dược động học và dược lực học tính toán liều đầu tiên Một số thuốc được khởi đầu ở một liều cố định và điều chỉnh để đạt được hiệu quả lâm sàng KHÁI NIỆM VỀ TỶ LỆ LIỀU Sử dụng cân nặng thực tế để tính liều: dựa trên giả định thể tích phân phối và tốc độ đào thải thuốc tăng tỷ lệ với sự tăng cân nặng Tính liều tỷ lệ dựa vào cân nặng thực tế cho liều đầu tiên trên bệnh nhân béo phì có thể ảnh hưởng đến tính an toàn khi sử dụng thuốc Ví dụ: trong 1 thử nghiệm lâm sàng, sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp đường tiêm tĩnh mạch theo tỉ lệ cân nặng cơ thể có thể dẫn đến nguy cơ giảm tưới máu cơ quan đích; có thể tiếp cận bằng cách dùng nhiều liều bolus nhỏ trong 1 thời gian ngắn để bảo đảm sự an toàn. CÂN NHẮC LIỀU SỬ DỤNG Ở BỆNH NHÂN BÉO PHÌ Nếu liều nạp được xác định cần thiết cho bệnh nhân (các thuốc cần nhiều ngày/tuần để đạt được nồng độ cân bằng) - Dựa vào thể tích phân bố - Loại cân nặng sử dụng tùy theo tính chất của thuốc phân phối nhiều ở mô mỡ hoặc cơ Allen, 2008 CÂN NHẮC LIỀU SỬ DỤNG Ở BỆNH NHÂN BÉO PHÌ Liều duy trì - Dựa vào tốc độ thanh thải của thuốc (Cl) - Các công thức sử dụng - Crockcroft–Gault (CG) Male: (140 - tuổi) x cân nặng(kg)/(72 x serum creatinine) Female: (140 - tuổi) x cân nặng (kg) x 0. Bệnh nhân cao 165.2mg/dL đang được đánh giá để sử dụng kháng sinh.