Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học với đề tài "Đánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosine kinase" được thực hiện bởi nghiên cứu sinh Đỗ Mai Linh (khóa 37), chuyên ngành Ung thư (mã số: 9720108) tại Trường Đại học Y Hà Nội năm 2023, dưới sự hướng dẫn khoa học của GS. Trần Huy Thịnh và PGS. Nguyễn Văn Hiếu.

Về tính cấp thiết, bệnh ung thư phổi chiếm khoảng 19% tổng số ca tử vong do ung thư tại Việt Nam, là loại ung thư phổ biến thứ hai và là nguyên nhân thứ hai gây tử vong do ung thư ở người Việt. Kể từ năm 2012, cả nước ghi nhận 26.262 ca mắc mới và 23.797 ca tử vong do ung thư phổi. Khoảng 40% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) khi được phát hiện đã ở giai đoạn tiến xa hoặc di căn, không còn khả năng phẫu thuật hoặc hóa xạ trị đồng thời triệt căn. Việc phát hiện đột biến thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) và ứng dụng các thuốc ức chế tyrosine kinase (EGFR-TKIs) đã thay đổi thực hành điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn. Mặc dù erlotinib đã được phê duyệt và sử dụng phổ biến, nhưng trước nghiên cứu này vẫn chưa có công trình nào đánh giá toàn diện về hiệu quả, tính an toàn cũng như các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị thuốc EGFR-TKIs trên nhóm bệnh nhân Việt Nam.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định cụ thể gồm hai nội dung:

  1. Đánh giá kết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosine kinase.
  2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của thuốc ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu bao gồm 302 bệnh nhân được chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn IV mang đột biến EGFR nhạy thuốc (Del 19 hoặc L858R) điều trị bước 1 bằng erlotinib tại Bệnh viện K trong thời gian từ tháng 03/2018 đến tháng 03/2023.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng hợp có hệ thống các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế về dịch tễ học, cơ chế phân tử và hiệu quả lâm sàng của các thế hệ thuốc EGFR-TKIs. Thụ thể EGFR được Carpenter và cộng sự phát hiện lần đầu vào năm 1978. Về dịch tễ phân tử, nghiên cứu Pioneer (2014) trên 1.452 bệnh nhân UTPKTBN biểu mô tuyến tại 7 quốc gia châu Á đã ghi nhận tỷ lệ đột biến EGFR tại Việt Nam là 64,2% (cao nhất khu vực), trong đó đột biến mất đoạn exon 19 chiếm 27,8% và đột biến điểm L858R exon 21 chiếm 12,5%.

Trên thế giới, hàng loạt thử nghiệm lâm sàng pha III đã chứng minh ưu thế của EGFR-TKIs so với hóa trị bộ đôi platinum truyền thống trong điều trị bước 1:

  • Nghiên cứu OPTIMAL (Zhou và cs) trên bệnh nhân châu Á: Erlotinib giúp kéo dài thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) trung vị lên 13,1 tháng so với 4,6 tháng ở nhóm hóa trị (p < 0,0001), tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) đạt 83% so với 36%.
  • Nghiên cứu EURTAC (Rosell và cs) tại châu Âu: Erlotinib đạt PFS trung vị 9,7 tháng so với 5,2 tháng của hóa trị (p < 0,0001).
  • Nghiên cứu IPASS (Mok và cs), WJTOG3405 (Mitsudomi và cs), NEJ002 (Maemondo và Inoue): Gefitinib cải thiện rõ rệt PFS và chất lượng cuộc sống so với phác đồ hóa trị có platinum ở bệnh nhân mang đột biến EGFR.
  • Nghiên cứu LUX-LUNG 3 và LUX-LUNG 6 (Sequist, Wu): Afatinib thế hệ 2 cho PFS trung vị đạt 11,0 - 11,1 tháng.
  • Nghiên cứu FLAURA: Osimertinib thế hệ 3 đạt PFS trung vị 18,9 tháng so với 10,2 tháng của TKIs thế hệ 1.

Tại Việt Nam, các tác giả đi trước đã đánh giá hiệu quả của erlotinib trên các nhóm cỡ mẫu nhỏ hoặc phân nhóm đặc thù:

Tác giả (Năm công bố) Bước điều trị Số lượng BN (n) Trung vị PFS (tháng) Trung vị OS (tháng) Tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR)
Nguyễn Tuyết Mai (2013) Bước 2 36 8,1 12,1 Chưa nêu
Nguyễn Minh Hà (2014) Bước 1 61 9,4 15,5 Chưa nêu
Lê Thu Hà (2017) Bước 2 79 8,3 12,0 70,9%
Nguyễn Thị Thanh Huyền (2018) Bước 1 62 9,6 16,5 Chưa nêu
Nguyễn Thanh Hoa (2019) Bước 1 98 12,2 Chưa nêu 95,9%
Nghiêm Trần Vượng (2020) Bước 1 131 11,8 20,2 80,9%
Nguyễn Thị Minh Hải (2022) Bước 1 (người cao tuổi) 97 11,6 25,1 85,6%

Vị trí của luận án: Luận án của Đỗ Mai Linh đã giải quyết khoảng trống nghiên cứu khi khảo sát trên cỡ mẫu lớn nhất từ trước đến nay tại Việt Nam (302 bệnh nhân), tiến hành điều trị bước 1 đồng nhất bằng erlotinib và theo dõi dọc trong 5 năm (2018 - 2023) tại Bệnh viện K, phân tích chuyên sâu các mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, dạng đột biến gen (Del 19 so với L858R), di căn não, chỉ số toàn trạng với thời gian sống thêm và hồ sơ an toàn của thuốc.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và sinh học phân tử

EGFR là thụ thể xuyên màng thuộc họ thụ thể tyrosine kinase. Cấu trúc miền tyrosine kinase nằm từ exon 18 đến exon 21. Khi có đột biến kích hoạt, miền kinase bị phosphoryl hóa liên tục, truyền tín hiệu xuôi dòng kích hoạt tăng sinh, xâm lấn, ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào ung thư. Hai loại đột biến nhạy thuốc phổ biến nhất chiếm 85 - 90% là mất đoạn exon 19 (Del 19, chiếm 45%) và đột biến điểm thay thế L858R tại exon 21 (chiếm 40%). Đột biến Del 19 có chuỗi xoắn $\alpha\text{C}$ hướng vào trong, vị trí gắn nằm trong khoang ATP kinase giúp liên kết với EGFR-TKI ổn định hơn so với L858R.

Thuốc erlotinib (OSI-774, Tarceva) là chất ức chế thuận nghịch cạnh tranh với magnesium-ATP tại vị trí gắn của vùng tyrosine kinase nội bào, ngăn chặn phản ứng tự phosphoryl hóa. Thuốc có sinh khả dụng đường uống khoảng 60% (tăng lên 100% khi dùng cùng thức ăn), liên kết protein huyết tương 95%, chuyển hóa tại gan qua hệ enzym CYP3A4, thải trừ 63% qua phân và 13% qua nước tiểu, thời gian bán thải từ 10 đến 36 giờ.

Cơ chế đề kháng thuốc mắc phải sau 12 - 24 tháng bao gồm: đột biến thứ phát T790M tại exon 20 (chiếm 40 - 55%), khuếch đại gen MET (5%), khuếch đại gen ERBB2 (10 - 15%), chuyển dạng sang ung thư phổi tế bào nhỏ (3 - 10%), đột biến KRAS (< 1%), BRAF (< 1%), PI3K (1 - 2%) và khoảng 30% chưa rõ cơ chế.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả theo dõi dọc.
  • Cỡ mẫu: Tính theo công thức ước tính một tỷ lệ trong quần thể: $$n = Z^2_{1-\alpha/2} \frac{p(1-p)}{(p \cdot \epsilon)^2}$$ Với hệ số tin cậy 95% ($Z_{1-\alpha/2} = 1,96$), tỷ lệ sống thêm toàn bộ 35 tháng tham khảo $p = 0,29$, độ sai lệch tương đối $\epsilon$, cỡ mẫu tối thiểu tính toán là 235 bệnh nhân. Thực tế nghiên cứu đã thu thập 302 bệnh nhân theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện thỏa mãn các tiêu chuẩn.
  • Tiêu chuẩn lựa chọn:
    • Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn IV theo AJCC phiên bản 8.
    • Mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến.
    • Có đột biến EGFR tại exon 19 (Del 19) hoặc exon 21 (L858R), xác định bằng Real-time PCR (công nghệ Scorpion-ARMS / TaqMan) hoặc giải trình tự thế hệ mới (NGS) trên mẫu mô hoặc mẫu máu.
    • Điều trị bước 1 bằng erlotinib liều 150 mg/ngày, uống liên tục ít nhất 3 tháng tính đến thời điểm kết thúc nghiên cứu.
    • Chỉ số toàn trạng ECOG (PS) từ 0 đến 3.
    • Có tổn thương đích có thể đo lường theo tiêu chuẩn RECIST.
    • Chức năng tủy xương, gan, thận trong giới hạn an toàn.
    • Hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Đột biến gen EGFR đơn thuần trên exon 18, 20 hoặc không rõ tình trạng gen; di căn màng não; suy thận nặng; mắc ung thư thứ hai; dị ứng thuốc; tự ý bỏ dở điều trị không vì lý do chuyên môn.
  • Tiêu chuẩn đánh giá: Đánh giá đáp ứng khối u theo RECIST (đáp ứng hoàn toàn CR, đáp ứng một phần PR, bệnh giữ nguyên SD, bệnh tiến triển PD; tỷ lệ đáp ứng khách quan ORR = CR + PR; tỷ lệ kiểm soát bệnh DCR = CR + PR + SD); đánh giá tác dụng không mong muốn theo thang đo CTCAE; sống thêm không tiến triển (PFS) và sống thêm toàn bộ (OS) phân tích theo phương pháp Kaplan-Meier.

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề

Tác giả trình bày bức tranh dịch tễ gánh nặng bệnh tật của ung thư phổi tại Việt Nam và trên thế giới. Xác định rõ khoảng 40% bệnh nhân UTPKTBN phát hiện ở giai đoạn muộn không còn chỉ định điều trị triệt căn tại chỗ. Nêu bật vai trò của con đường tín hiệu EGFR và thuốc nhắm trúng đích erlotinib, đồng thời chỉ ra khoảng trống nghiên cứu toàn diện trên bệnh nhân Việt Nam để thiết lập mục tiêu đánh giá kết quả điều trị bước 1 và nhận xét độc tính của thuốc.

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này gồm 12 tiểu mục, cung cấp bức tranh toàn cảnh về:

  1. Dịch tễ học: Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi do UTP tại Việt Nam là 26,11/100.000 dân (đứng thứ 37 thế giới). Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tại Hà Nội và TP. Hồ Chí Minh giai đoạn 2013 - 2017 là 32,03/100.000 ở nam và 10,48/100.000 ở nữ.
  2. Yếu tố nguy cơ: Thuốc lá, tuổi (đỉnh cao 55 - 65 tuổi), giới tính (tỷ lệ nam/nữ tại Việt Nam là 4/1), bệnh phổi mạn tính và ô nhiễm bụi amiante, radon.
  3. Lâm sàng và cận lâm sàng: Triệu chứng xâm lấn tại chỗ (ho, ho máu, đau ngực, khó thở, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên, hội chứng Horner, Pancoast-Tobias), triệu chứng di căn (não, xương, gan, thượng thận) và các hội chứng cận u (Schwartz-Bartter, Cushing, Pierre-Marie). Các kỹ thuật cận lâm sàng: X-quang, CLVT (CT), cộng hưởng từ (MRI não), PET/CT, xạ hình xương, nội soi phế quản ống mềm, sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn CT, sinh thiết hạch và xét nghiệm dấu ấn sinh học khối u (CEA, SCC, Cyfra 21-1).
  4. Phân loại mô bệnh học theo WHO 2015/2021 và phân giai đoạn TNM theo AJCC phiên bản 8.
  5. Chiến lược điều trị UTPKTBN theo từng giai đoạn (giai đoạn I, II, III, IV).
  6. Thụ thể EGFR, các dạng đột biến (Del 19, L858R, T790M). Điểm khác biệt về cấu trúc không gian và ái lực ATP giữa Del 19 và L858R. Tần suất đột biến kép đi kèm ở nhóm L858R cao hơn Del 19 (19,5% so với 4,7%):
Loại đột biến phối hợp Nhóm L858R (n = 195) Nhóm Del 19 (n = 171)
E709A/G/K 9 0
T790M 5 3
S768I 5 0
L833V 4 0
R776C/G 2 0
Đột biến đi kèm loại khác 13 5
Tổng số có đột biến đi kèm 38 (19,5%) 8 (4,7%)
Tổng số không có đột biến đi kèm 157 (80,5%) 163 (95,3%)
  1. Cơ chế tác dụng và các kỹ thuật xét nghiệm đột biến gen (Real-time PCR Scorpion-ARMS, TaqMan, giải trình tự Sanger, Pyrosequencing, NGS trên mẫu mô hoặc cell-block, sinh thiết lỏng).
  2. Tổng hợp kết quả các thử nghiệm lâm sàng pha III của TKIs thế hệ 1 (erlotinib, gefitinib), thế hệ 2 (afatinib, dacomitinib) và thế hệ 3 (osimertinib):
Thử nghiệm lâm sàng / Tác giả Thuốc nghiên cứu Số BN (n) Tỷ lệ đáp ứng (%) p-value PFS trung bình (tháng) p-value OS trung bình (tháng) p-value
NEJ002 (Maemondo, Inoue) Gefitinib vs Carboplatin + Paclitaxel 111 vs 111 73 vs 30 < 0,001 10,8 vs 5,4 < 0,001 27,7 vs 26,6 0,483
WJTOG3405 (Mitsudomi) Gefitinib vs Cisplatin + Docetaxel 86 vs 86 62 vs 32 < 0,0001 9,2 vs 6,3 < 0,0001 Không đạt vs 30,7 0,443
OPTIMAL (Zhou) Erlotinib vs Gemcitabine + Carboplatin 82 vs 72 83 vs 36 < 0,0001 13,1 vs 4,6 < 0,0001 22,8 vs 27,2 0,266
EURTAC (Rosell) Erlotinib vs Hóa trị bộ đôi 86 vs 87 58 vs 15 < 0,0001 9,7 vs 5,2 < 0,0001 19,3 vs 19,5 0,870
LUX-LUNG 3 (Sequist) Afatinib vs Cisplatin + Pemetrexed 230 vs 115 56 vs 23 < 0,001 11,1 vs 6,9 0,001 Không đạt vs Không đạt 0,600
LUX-LUNG 6 (Wu) Afatinib vs Gemcitabine + Cisplatin 242 vs 122 67 vs 23 < 0,001 11,0 vs 5,6 < 0,0001 22,1 vs 23,4 0,760
  1. Cơ chế đề kháng thuốc và nguyên nhân sinh học.
  2. Tổng quan các nghiên cứu erlotinib trong nước.
  3. Dược lý học lâm sàng của erlotinib và hướng dẫn sử dụng (liều 150 mg/ngày, giảm từng nấc 50 mg khi có độc tính, uống cách xa bữa ăn).
  4. Tác dụng không mong muốn của EGFR-TKIs theo các thử nghiệm quốc tế:
Tác dụng không mong muốn (Mọi độ / Độ 3-4, %) EURTAC (Erlotinib) OPTIMAL (Erlotinib) IPASS (Gefitinib) WJTOG3405 (Gefitinib) LUX-LUNG 3 (Afatinib) LUX-LUNG 6 (Afatinib)
Nổi ban da 89 / 13 73 / 2 66 / 3 74 / 2 89 / 16 88 / 5
Tiêu chảy 57 / 5 25 / 1 47 / 4 47 / 1 95 / 14 81 / 14
Tăng ALT/AST 80 / 5 37 / 4 Chưa có số liệu 61 / 24 Chưa có số liệu 20 / 2
Mệt mỏi 57 / 6 5 / 0 Chưa có số liệu 34 / 2 18 / 1 10 / < 1
Viêm kẽ móng / chín mé Chưa có số liệu 4 / 0 14 / < 1 28 / 1 56 / 11 33 / 0
Bệnh phổi kẽ (ILD) 1 / 1 0 3 / Chưa rõ < 1 1 / Chưa rõ < 1

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết tiêu chuẩn chọn mẫu trên 302 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV tại Bệnh viện K từ tháng 03/2018 đến tháng 03/2023. Quy trình thu thập dữ liệu bằng bệnh án mẫu thống nhất; các xét nghiệm lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh (CT, MRI), nội soi, xét nghiệm đột biến gen EGFR bằng Real-time PCR hoặc NGS; quy trình theo dõi điều trị bước 1 bằng erlotinib 150 mg/ngày; tiêu chí đánh giá đáp ứng theo RECIST và xử lý biến cố bất lợi theo CTCAE; phương pháp xử lý số liệu thống kê y học và cam kết đạo đức nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Cấu trúc chương trình bày các phát hiện qua hệ thống bảng biểu và đồ thị:

  • Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu: Phân bố theo nhóm tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc, chỉ số toàn trạng ECOG-PS, thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đến khi khám, phân bố vị trí u nguyên phát và các cơ quan di căn (não, xương, gan, tuyến thượng thận, màng phổi), số lượng cơ quan di căn.
  • Kết quả xét nghiệm gen: Tỷ lệ đột biến mất đoạn exon 19, đột biến điểm L858R exon 21, tình trạng xuất hiện đột biến T790M sau tiến triển.
  • Thời gian điều trị, các phương pháp điều trị phối hợp tại chỗ và các phương pháp điều trị bước 2 sau khi kháng erlotinib.
  • Hiệu quả điều trị: Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR), tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR), mối liên quan của đáp ứng với tác dụng phụ nổi ban da, tiền sử hút thuốc và loại đột biến gen EGFR.
  • Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS): Đường cong Kaplan-Meier PFS chung và phân tích PFS theo tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc, chỉ số toàn trạng PS, loại đột biến gen EGFR (Del 19 so với L858R), tình trạng di căn não.
  • Thời gian sống thêm toàn bộ (OS): Đường cong Kaplan-Meier OS chung và phân tích OS theo tiền sử hút thuốc, chỉ số toàn trạng PS, loại đột biến gen EGFR, tình trạng di căn não, phương pháp điều trị bước 2.
  • Tác dụng không mong muốn: Tỷ lệ và phân độ tác dụng phụ trên da (ban dạng trứng cá, viêm quanh móng, khô da), tiêu hóa (tiêu chảy, buồn nôn), gan (tăng men gan AST, ALT, tăng bilirubin), hệ huyết học (giảm bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu), viêm phổi kẽ; tỷ lệ bệnh nhân phải giảm liều hoặc ngừng điều trị do độc tính.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả biện luận các phát hiện lâm sàng và đối chiếu với các nghiên cứu trong nước cũng như các thử nghiệm quốc tế:

  • So sánh đặc điểm bệnh nhân Việt Nam về tỷ lệ nữ giới, tỷ lệ không hút thuốc và mối liên quan với tần suất đột biến EGFR cao.
  • Phân tích hiệu quả đáp ứng điều trị, PFS và OS của erlotinib bước 1; biện giải ưu thế sống thêm của nhóm mang đột biến mất đoạn exon 19 so với nhóm đột biến điểm L858R dựa trên cơ sở cấu trúc sinh học phân tử và ái lực liên kết thuốc.
  • Bàn luận về hiệu quả kiểm soát bệnh ở nhóm có di căn não và vai trò của các phương pháp phối hợp (xạ trị toàn não, xạ phẫu).
  • Phân tích các yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến sống thêm (chỉ số toàn trạng PS, tình trạng hút thuốc, di căn nhiều cơ quan).
  • Đánh giá cơ chế và tần suất xuất hiện đột biến kháng thuốc T790M, vai trò của điều trị bước 2 bằng osimertinib hoặc hóa trị.
  • Biện luận về hồ sơ an toàn của erlotinib: Mối liên quan giữa mức độ nổi ban da với tỷ lệ đáp ứng điều trị; các biện pháp xử trí tiêu chảy, bảo vệ tế bào gan và tỷ lệ phải giảm liều/ngừng thuốc thấp, chứng minh tính khả thi và an toàn của điều trị duy trì ngoại trú.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt khoa học và thực tiễn

  • Luận án cung cấp bộ dữ liệu lâm sàng và sinh học phân tử có quy mô lớn nhất tại Việt Nam (302 bệnh nhân) về điều trị bước 1 bằng erlotinib ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV mang đột biến EGFR nhạy thuốc.
  • Xác định và kiểm chứng trên thực tế lâm sàng Việt Nam về sự khác biệt có ý nghĩa tiên lượng giữa hai phân nhóm đột biến: bệnh nhân mang đột biến mất đoạn exon 19 có tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm không tiến triển vượt trội hơn so với nhóm mang đột biến điểm L858R tại exon 21.
  • Ghi nhận tỷ lệ xuất hiện đột biến kháng thuốc thứ phát T790M sau thất bại với erlotinib bước 1, cung cấp bằng chứng thực tiễn quan trọng cho việc định hướng chuyển tiếp phác đồ sang thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ 3 (osimertinib).
  • Tổng kết đầy đủ hồ sơ tác dụng không mong muốn và mức độ dung nạp thuốc erlotinib trên người bệnh Việt Nam, xác nhận các biến cố bất lợi chủ yếu ở mức độ nhẹ đến vừa (độ 1 - 2), tỷ lệ độc tính nặng độ 3 - 4 thấp và phần lớn được kiểm soát tốt bằng điều chỉnh liều hoặc điều trị hỗ trợ.

Kiến nghị và đề xuất lâm sàng

  • Khuyến cáo xét nghiệm đột biến gen EGFR thường quy (bằng Real-time PCR hoặc NGS) trên mẫu mô hoặc mẫu sinh thiết lỏng cho tất cả bệnh nhân UTPKTBN biểu mô tuyến giai đoạn tiến xa/di căn trước khi quyết định phác đồ điều trị bước 1.
  • Ưu tiên chỉ định thuốc EGFR-TKIs như erlotinib trong điều trị bước 1 cho nhóm bệnh nhân mang đột biến nhạy thuốc nhằm nâng cao tỷ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển so với hóa trị truyền thống.
  • Theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ trên da, tiêu hóa và chức năng gan; chủ động xử trí sớm độc tính da và tiêu chảy để duy trì tuân thủ điều trị của người bệnh.
  • Khuyến nghị thực hiện xét nghiệm gen tìm đột biến T790M (qua sinh thiết lại mô u hoặc sinh thiết lỏng máu ngoại vi) ngay khi bệnh có dấu hiệu tiến triển sau điều trị bước 1 bằng erlotinib để kịp thời chuyển đổi sang thuốc thế hệ 3.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu mô tả chọn mẫu thuận tiện tại một trung tâm chuyên khoa (Bệnh viện K), chưa phải nghiên cứu can thiệp ngẫu nhiên có đối chứng mù đôi đa trung tâm.
  • Đối tượng nghiên cứu thuần nhất sử dụng thuốc erlotinib liều chuẩn 150 mg/ngày, chưa có điều kiện so sánh đối đầu trực tiếp trong cùng một thiết kế với các EGFR-TKIs thế hệ 2 (afatinib) hoặc thế hệ 3 (osimertinib) trong điều trị bước 1.
  • Kỹ thuật xác định đột biến gen sử dụng kết hợp cả Real-time PCR và NGS trên các nguồn bệnh phẩm khác nhau (mô sinh thiết, mẫu máu huyết tương) tùy thuộc vào điều kiện lâm sàng thực tế của từng người bệnh.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  • Triển khai các nghiên cứu đa trung tâm theo dõi dọc dài hạn nhằm đánh giá sâu hơn về thời gian sống thêm toàn bộ (OS) 5 năm và chất lượng cuộc sống (QoL) của người bệnh.
  • Mở rộng khảo sát các cơ chế đề kháng thuốc hiếm gặp ngoài T790M (khuếch đại MET, ERBB2, đột biến KRAS, BRAF, chuyển dạng mô học thành ung thư tế bào nhỏ) bằng kỹ thuật NGS toàn diện.
  • Nghiên cứu tối ưu hóa trình tự phối hợp các thế hệ thuốc điều trị đích (TKIs thế hệ 1/2 chuyển tiếp thế hệ 3 hoặc sử dụng thế hệ 3 ngay từ bước 1) và kết hợp điều trị đích với thuốc kháng sinh mạch hoặc liệu pháp miễn dịch trên bệnh nhân Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị chuyên môn cao cho:

  • Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Hô hấp: Cung cấp hướng dẫn thực hành về chỉ định, theo dõi, đánh giá đáp ứng khối u theo RECIST và phác đồ xử trí các tác dụng ngoại ý thường gặp của erlotinib theo tiêu chuẩn CTCAE.
  • Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học (Bác sĩ chuyên khoa II, Bác sĩ nội trú, Thạc sĩ Y học): Tham khảo khung phương pháp luận nghiên cứu ung thư học lâm sàng gắn liền với sinh học phân tử, công thức tính cỡ mẫu, quy trình xét nghiệm gen và phương pháp phân tích sống thêm Kaplan-Meier.
  • Nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách bảo hiểm: Cung cấp bằng chứng thực tế về hiệu quả và tính an toàn của thuốc ức chế tyrosine kinase bước 1 tại Việt Nam, phục vụ xây dựng danh mục thuốc chi trả bảo hiểm y tế và hướng dẫn chẩn đoán điều trị quốc gia.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu của luận án là gì? Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, được chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn IV theo AJCC phiên bản 8, có mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến, mang đột biến gen EGFR nhạy thuốc tại exon 19 (Del 19) hoặc exon 21 (L858R) xác định bằng Real-time PCR hoặc NGS, được điều trị bước 1 bằng erlotinib 150 mg/ngày liên tục ít nhất 3 tháng, có chỉ số toàn trạng ECOG-PS từ 0 đến 3, có tổn thương đích đánh giá được theo RECIST và chức năng gan, thận, tủy xương bảo đảm.

2. Tại sao đột biến mất đoạn exon 19 (Del 19) lại có đáp ứng điều trị với erlotinib tốt hơn đột biến điểm L858R exon 21? Về mặt sinh học cấu trúc, chuỗi xoắn $\alpha\text{C}$ của đột biến Del 19 có cấu trúc hướng vào trong với chuyển động hạn chế nên ổn định hơn so với L858R, giúp liên kết với EGFR-TKIs vững chắc hơn. Vị trí đột biến Del 19 nằm trực tiếp trong khoang gắn kết ATP của kinase, tạo độ nhạy cao hơn ở nồng độ thuốc thấp hơn. Ngoài ra, nhóm đột biến L858R có tỷ lệ xuất hiện đột biến kép đi kèm cao hơn đáng kể (19,5% so với 4,7% ở Del 19) và gánh nặng đột biến khối u lớn hơn, dẫn đến tiên lượng đáp ứng điều trị kém hơn.

3. Cơ chế gây kháng thuốc erlotinib bước 1 phổ biến nhất là gì và hướng xử trí như thế nào? Cơ chế đề kháng phổ biến nhất là xuất hiện đột biến thứ phát T790M tại exon 20 trên phân tử EGFR, chiếm khoảng 40 - 55% các trường hợp tiến triển sau điều trị TKIs thế hệ 1. Đột biến này làm thay đổi cấu trúc acid amin Threonine thành Methionine, cản trở liên kết không gian của erlotinib và khôi phục ái lực của kinase với ATP. Khi xuất hiện đột biến T790M, hướng xử trí chuẩn là chuyển sang điều trị bước 2 bằng thuốc EGFR-TKI thế hệ 3 (osimertinib).

4. Hồ sơ an toàn và các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất của erlotinib được ghi nhận như thế nào? Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất của erlotinib bao gồm nổi ban da dạng mụn trứng cá, tiêu chảy, tăng men gan (AST/ALT), mệt mỏi và viêm quanh móng. Phần lớn các biến cố này xuất hiện ở mức độ nhẹ đến vừa (độ 1 - 2) trong những tuần đầu điều trị. Tỷ lệ độc tính nặng độ 3 - 4 thấp (ban da độ 3 - 4 khoảng 2 - 13%, tiêu chảy độ 3 - 4 khoảng 1 - 5% theo các thử nghiệm lâm sàng) và dưới 8% bệnh nhân phải ngừng điều trị vĩnh viễn do độc tính.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Đỗ Mai Linh là công trình nghiên cứu lâm sàng quy mô trên 302 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV mang đột biến gen EGFR điều trị bước 1 bằng erlotinib tại Bệnh viện K. Kết quả nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả kiểm soát khối u, cải thiện sống thêm rõ rệt và làm sáng tỏ ưu thế đáp ứng của nhóm đột biến mất đoạn exon 19 so với đột biến điểm L858R. Đồng thời, công trình khẳng định tính an toàn, khả năng dung nạp tốt của erlotinib trên người bệnh Việt Nam và nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xét nghiệm đột biến gen EGFR cũng như đột biến kháng thuốc T790M trong định hướng phác đồ điều trị cá thể hóa.