Đánh giá hiệu quả thuốc ức chế Tyrosine Kinase (TKI) điều trị UTPKTBN đột biến EGFR

Luận án phân tích chi tiết hiệu quả của thuốc ức chế Tyrosine Kinase (TKI) trong điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR.

• Tác giả: Đỗ Mai Linh
• Người hướng dẫn: GS. Trần Huy Thịnh
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ung thư
• Đề tài: Đánh giá kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ đột biến EGFR bằng thuốc ức chế Tyrosine kinase
• Loại tài liệu: Luận án Tiến sĩ Y học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Khái niệm và đặc điểm điều trị ung thư phổi EGFR

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) với đột biến EGFR là một trong những dạng ung thư phổi phổ biến nhất ở châu Á. Việc phát hiện đột biến EGFR đã thay đổi hoàn toàn chiến lược điều trị, cho phép sử dụng các thuốc chủ yếu như thuốc TKI thay vì hóa trị thông thường. Những bệnh nhân có đột biến EGFR dương tính thường có tiên lượng tốt hơn và đáp ứng tốt với điều trị bước 1 bằng thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI). Điều trị bước 1 ung thư phổi EGFR là phương pháp tiêu chuẩn vàng, giúp kiểm soát bệnh hiệu quả và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

1.1. Đột biến EGFR và nhóm bệnh nhân

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor - Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô) là một tyrosine kinase quan trọng trong điều trị ung thư phổi. Có hai loại đột biến EGFR chính: deletion exon 19 (Del 19) và thay thế L858R exon 21. Các bệnh nhân có đột biến EGFR dương tính có tỷ lệ đáp ứng cao hơn 60-70% khi sử dụng thuốc TKI bước 1.

1.2. Cơ chế tác dụng của thuốc TKI

Thuốc TKI (tyrosine kinase inhibitor) hoạt động bằng cách ức chế hoạt động của EGFR tyrosine kinase, ngăn chặn tín hiệu tăng trưởng bất thường trong tế bào ung thư. Cơ chế này cho phép thuốc TKI hiệu quả cao trong điều trị bước 1 ung thư phổi EGFR, đặc biệt là ở những bệnh nhân có đột biến EGFR nhạy cảm.

II. Hiệu quả của các loại thuốc TKI thế hệ 1 và 2

Các thuốc EGFR-TKI được chia thành ba thế hệ, trong đó thế hệ 1 bao gồm Erlotinib và Gefitinib - những thuốc bước 1 được sử dụng rộng rãi nhất. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) của thuốc TKI thế hệ 1 đạt 50-70% ở bệnh nhân có đột biến EGFR dương tính. Thế hệ 2 như Afatinib cải thiện kết quả sống thêm bệnh không lien triển (PFS) so với thế hệ 1. Các nghiên cứu trong nước cũng ghi nhận hiệu quả erlotinib ấn tượng với tỷ lệ đáp ứng cao và thời gian sống thêm kéo dài.

2.1. Erlotinib thuốc TKI thế hệ 1

Erlotinib là thuốc TKI thế hệ 1 phổ biến với tỷ lệ đáp ứng khoảng 60% ở bệnh nhân EGFR mutation dương tính. Thời gian PFS (sống thêm không lien triển) trung bình đạt 9-13 tháng. Thuốc erlotinib bước 1 được khuyến cáo với liều 150mg/ngày và thường được dung nạp tốt.

2.2. Gefitinib và các thuốc thế hệ 2

Gefitinib là thuốc TKI thế hệ 1 khác với ORR tương tự erlotinib. Afatinib (thuốc TKI thế hệ 2) cho thấy PFS dài hơn đáng kể (13-15 tháng) so với thế hệ 1. Cả gefitinib và afatinib đều là lựa chọn bước 1 hiệu quả cho bệnh nhân ung thư phổi EGFR.

III. Đánh giá kết quả điều trị bước 1 EGFR TKI

Kết quả điều trị bước 1 ung thư phổi EGFR được đánh giá thông qua các tiêu chí lâm sàng và hình ảnh. Tiêu chuẩn RECIST được sử dụng để đánh giá đáp ứng khối u - chia thành đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh ổn định hoặc lien triển. Tỷ lệ đáp ứng chung (ORR) là chỉ số quan trọng nhất, thường đạt 60-75% ở bệnh nhân có đột biến EGFR. Ngoài ra, sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm không lien triển (PFS) cũng là những chỉ số quan trọng để đánh giá hiệu quả thuốc TKI bước 1. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm phát ban da, tiêu chảy và các tác dụng liên quan đến phổi.

3.1. Tiêu chí đánh giá đáp ứng điều trị

Tiêu chuẩn RECIST là phương pháp tiêu chuẩn để đánh giá đáp ứng khối u trong điều trị bước 1 EGFR-TKI. Bệnh nhân được phân loại thành đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR), bệnh ổn định (SD) hoặc lien triển bệnh (PD). ORR được tính bằng tỷ lệ CR + PR, thường đạt 60-75% ở bệnh nhân EGFR mutation dương tính.

3.2. Các chỉ số sống thêm và sống thêm không lien triển

PFS (progression-free survival) là thời gian từ bắt đầu điều trị TKI đến khi bệnh lien triển, trung bình 9-15 tháng tùy loại thuốc. OS (overall survival) là chỉ số sống thêm toàn bộ từ lúc chẩn đoán hoặc bắt đầu điều trị. Các thuốc TKI thế hệ 2 có PFS dài hơn so với thế hệ 1.

IV. Kháng thuốc EGFR TKI và chiến lược quản lý

Sau thời gian đáp ứng tốt với thuốc TKI bước 1, hầu hết bệnh nhân sẽ phát triển kháng thuốc (resistance) do các cơ chế khác nhau. Đột biến EGFR T790M là nguyên nhân chính gây kháng thuốc TKI thế hệ 1, chiếm khoảng 50-60% các trường hợp. Khi phát triển kháng thuốc EGFR-TKI, bệnh nhân có thể sử dụng thuốc thế hệ 3 như osimertinib để ức chế T790M mutation. Ngoài ra, các cơ chế kháng khác bao gồm kích hoạt MET pathway hoặc chuyển đổi hình thái (EMT) cũng có thể xảy ra. Quản lý bệnh nhân kháng TKI đòi hỏi tái sinh thiết khối u để phát hiện cơ chế kháng thuốc mới và điều chỉnh chiến lược điều trị phù hợp.

4.1. Cơ chế kháng thuốc TKI phổ biến

Kháng thuốc EGFR-TKI chủ yếu do đột biến T790M (50-60% trường hợp), kích hoạt MET pathway, hoặc chuyển đổi hình thái. Đột biến T790M xuất hiện trên exon 20 của EGFR, làm giảm sự liên kết của thuốc TKI thế hệ 1. Các cơ chế kháng khác bao gồm tăng biểu hiện HER2 hoặc đột biến PIK3CA.

4.2. Chiến lược điều trị sau khi kháng TKI bước 1

Bệnh nhân phát triển kháng EGFR-TKI thế hệ 1 có thể chuyển sang thuốc thế hệ 3 osimertinib nếu có T790M mutation. Osimertinib là thuốc TKI bước 2 hiệu quả với ORR khoảng 60-70% ở bệnh nhân T790M dương tính. Nếu không phát hiện T790M, có thể xem xét hóa trị hoặc liệu pháp miễn dịch.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TÔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tề học ung thư phổi ỉĩinh l. Phân hố vùnỊỊ /nấc H/IỊỊ thư phoi 1 Ưng thư phôi là bệnh ung thư phố biến trên toàn cầu. Theo GLOBOCAN 2020, ước tinh trên toàn thế giới có 2,2 triệu ca mac mới vã 1,8 triệu ca tử vong.

Tại Việt Nam. tỳ lộ tư vong đo UTP chuẩn theo tuổi tàng đều dặn tử nãm 1990 đến năm 2019, với tý lộ ước tinh là 26,11 tiên 100.000 người, đưa Việt Nam lên vị trí thử 37 về ty lộ tứ vong do UTP trên toàn the giới. ƯTP là bệnh ung thư phổ biên ờ cá nam vá nữ. Cơ sớ dữ liệu tử nảm 2013 đến nám 2017 tại Hà Nội và Thanh phố Hồ Chi Minh cho thấy tý lệ mắc bệnh chuẩn theo tuồi trẽn 100.000 dán lâ 32,03 dối với nam và 10,48 dối với nừ.

Mặc dù tỹ lệ này dang cô xu hưởng giâm nhưng sổ ca mắc mới dự kicn sè ticp tục tăng ớ ca hai thánh phố. do sự gia tâng dân sổ. tác dộng hiu thuốc lá và phơi nhiễm khói thuốc tự động. Ước tinh năm 2025 sè có hơn 6000 ca nam và hơn 2000 ca nừ.1 ' TI*/ 'Zin CC <c ■> 41 ># 4 Ung thu Gan »41# (145*) Ung thu khác Ung thư Phiu 7J9«W.Mk) MK2<U4M Ung thư Vú 21SB(lt4a) Ung thư Oai true han? Ung thư Dợ day I»44»tv«i I/MIVVM Tồng sổ: 182563 Hình 1.

Tý lệ mẳc và tứ vonỊỊ do ung thư tụi I 'ìft Xam 1 Trên thế giới. UTP có lý lệ mắc lả 11. đứng thử hai sau ung thư vú. Tỳ lộ lư vong hàng nám lã 18 /100.

đúng hàng thử nhẩt trong tất ca các loại ung thư. Tại Việt Nam. ung thư phổi có tỳ lệ mắc lả 14. đủng thứ hai sau ung thư gan.

Nguyên nhân và yểu lố nguy cơ - Thuốc lã: Hút thuốc lá dược coi lã yếu lố nguy cư chinh gây ƯTP.11 - Tuổi: ƯTP hay gặp ớ lira tuòi 35 75. đinh cao ở lứa tuổi 55 65/6 - Giới: Nam nhiều hon nừ, ti lộ nam/nữ khoang 6/1. Tụi Việt Nam. ti lộ này lã 4/1.56 i: - Các yen tố nguy cơ khác có liên quan den ung thư phôi như mẳc các bệnh phối mạn tinh (COPD.

lao phối, các chần thương xơ sẹo phối), lien sư mắc bênh ung thư. liền sứ gia đinh có người mắc ƯTP.6 - ò nhiễm mõi trường: Các bụi amiante. radon kin bị hít vào phổi làm tảng nguy cơ mắc UTP. Sự tiếp xúc với niken.

than, nhựa, khi dốt. khói động cơ diczcn. hức xạ ion hóa cùng góp phần lãm tảng nguy cơ gây bệnh. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng Chân đoán ƯTP dựa vào các triệu chửng làm sàng, cận làm sàng và giái phẫu bệnh/6101415 TI*/ '.

Triện chừng lâm sàng a. Các triệu chứng do xâm lấn tại chỏ, tại vùng: Liên quan tấc nghẽn đường hô hap, thâm nhiễm nhu mó phôi vã xám lấn các cấu trúc làn cận như thành ngực, mạch máu lớn và các tạng xung quanh. Các triệu chứng thường gặp bao gồm: - Ho: Lả triẹu chứng hay gập ơ người bộnh ƯTP. ơ hâu het các trường họp không dược diều trị khói bằng diều trị thông thường.

Ho trong UTP có the liên quan den nhiêu ycu to. bao gom u trung tâm. viêm phôi lac nghèn, nhiêu tôn thương và tràn dịch màng phôi. - Ho ra máu: Ho mâu trong ƯTP có nhiều mức độ khác nhau nhưng thướng bao gồm ho dòm làn it máu.

triệu chửng thường dai dang hoặc tái diễn. Có trường hợp cô thê ho máu đột ngột với số lượng lớn (ho mâu sét đánh), bệnh nhân dề đi vào tinh trạng suy hô hấp và tư vong nếu không dược cấp cửu kịp thời. - Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp. có thố xay ra ơ ƯTP giai đoạn sớm mã không có xâm lấn mãng phôi, thành ngực hoặc trung thất.

Thường người bộnh đau cùng bèn có tôn thương u. - Khó thớ: Lã triệu chửng khá thường gập. Các nguyên nhàn gây khó thờ ớ người bệnh ƯTP bao gom: khỏi u gãy lac nghen khi quán, phe quan gốc. do tràn dịch mãng phôi, trân dịch màng ngoài tim hoặc người bệnh cô bệnh phôi tắc nghèn mạn tinh kem theo.

- Hội chứng nhiễm trúng phế quan - phối: Viêm phôi, áp xe phôi xuất hiện sau chỏ hẹp phế quan do khối u. Khối u chèn ép khi phe quan gây ứ dụng dòm dài làm tảng kha nâng nhièm trùng, bên cạnh dó khi có viêm phôi, ảp xe phôi, việc dẫn lưu dòm. mủ bị han chế. Những biêu hiện cua bệnh tiển trièn tại chồ: - Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chu trên: Với các dấu hiệu khỏ thơ.

nhức dầu, chóng mật. phú áo khoác, tình mạch cô nôi.- ',í» w w ' * I* 6 - Triệu chứng chẽn ép ihực quan: Khó nuốt hoặc nuôi đau lãng dần do khối u hoặc hạch chèn ép thực quan. - Triệu chứng chèn ép thần kinh: + Chen ép thần kinh quật ngược thanh quan trái: Nói khàn, giọng dõi. + Chèn ép thần kinh giao cam cô: Dồng tử co lại.

khe mắt nho, mắt lòm sâu lãm mi mắt như sụp xuồng, gò mả do lèn bẽn tôn thương (Hội chửng Claude Bernard Homer). + Chén ép thần kinh giao cám lưng: Tâng tiềt mồ hói một bên. + Chen ép thần kinh phế vị: Hồi hộp trống ngực. + Chèn ép thần kinh hoành: Nấc.

khó thờ do liệt cơ hoành. + Chèn ẽp dám rối thần kinh cánh tay: Đau vai lan ra mặt trong cánh tay. có rỗi loạn cam giác do khối u Ư dinh phối (hội chửng Pancoast Tobias). - Trân dịch màng phối.

- Trân dịch mãng ngoài lim. - Chén ẽp ống ngực: Gây trân dường chắp mãng phôi, có thê kẽm theo phù cánh tay trái hoặc tràn dường chắp õ bụng. Các hội chứng cận u: - Các hội chimg nội tiết: + Hội chứng tảng tiết ADH (hội chứng Schwartz Banter): Giam natri trong máu. giam áp lực thâm thấu máu.

nalri niệu bình thường hoặc tàng, áp lục thâm thấu niệu tâng, không có suy thận hoặc tuyến thượng thận. + Hội chửng Cushing lien tricn nhanh do khối u bài tiết ra chắt có hoạt tinh gióng hormon ACTH. + Tâng calci huyct không do di cán. + Vú lo ờ nam giới.

- Các hội chứng thần kinh: + Bệnh lý thần kinh cám giác bán cấp. + Hội chửng nhược cơ Lambert - Enton.<x &*: u;c V 41 Hỉỉ 7 - Bệnh xưưng (hội chứng Pierre Marie): Ngón tay dùi trống, sưng đau các khớp nhó. nhờ và đau dọc cảc xương dài. - Các hội chứng thận: Viêm cầu thận, hội chứng thận hư.

- Huyết học: Thiếu mâu. lãng bạch cầu ái loan, huyết khối, ban xuất huyết giam tiếu cầu. Các triệu chứng do di cán: - Di cản nào: Biêu hiện cứa di càn nào da dụng tùy thuộc vị tri lốn thường và mức dộ phũ nào. Người bệnh có the biêu hiện đau dầu.

co giật, lú lần. yêu liệt, hôn mè. - Di cản xương: Biêu hiện bao gồm dau. hạn chế vận dộng.

- Chèn ép tuy sống: Tê bì. yếu chi, rối loạn cơ tròn. tuyến thượng thận và hạch ô bụng. - Các vị trí di cán khác: Có thế gặp di căn phần mem.

Các triệu chứng toàn thân bao gồm: sốt. Các triệu chứng lâm sáng cua UTP thường không mang tinh đặc hiệu má chi có ý nghía định hướng cho chan đoản. Cảc phưưnỊỊ pháp cận lùm sùng a. Chân lỉoán hình ánh X quang ngực thang, nghiêng Chụp X-quang lồng ngực lã kỳ thuật thường quy được sư dựng trong chân đoản ƯTP.

Hình anh chụp X-quang có thể giúp đánh giá xâm lấn cùa tồn thương vào trung thất, màng phối, mãng tim, đánh giá tinh trạng hạch trong trung that và rốn phôi hai bên. Tồn thương là một khối hay nhiều khối, một bẽn phổi hay ca hai bên phối, đánh giá các di căn xương.6 - Chụp cất lóp vi tính (Computed Tomography - CT) Chụp cất lớp vi tính (CLVT) nhảm đánh giá tinh trạng khối u nguyên phát, tinh trạng di căn hạch và di căn xa: Phôi dổi bên. thượng thận.<X S£ u;c V Hi Hỉỉ 8 Hình L3.Dánh giá khơi u phơi trên phim chụp cất lớp vi tính 16 Hình anh gợi ý tôn thương phôi ác tinh lã khối không rò ranh giới với xung quanh, bờ tua gai. hình ánh phế quán chứa khi.

hình ánh giá hang với trung tảin sáng hay hang cỏ thành dày trên 15 min. CLVT còn đóng vai trò hướng dàn sinh thiết xuyên thành ngực lấy bệnh phàm làm xét nghiệm giai phẫu bệnh.15’1 - Chụp cộng hường từ (MRI) Hình ì. Dành ỊỊÌá tồn thưtmỵ di cũn não trên MRI '6 Chụp cộng hương từ - MRI cho phép phát hiện di cân nào. xác định vị tri.

số lượng, kích thước tôn thương với dộ nhạy cao. MRI còn dóng vai trò trong việc phát hiện tòn thương cột sống và các vị tri khác. phương pháp này còn giúp đánh giá hạch rốn phôi và trung thất ờ những bệnh nhãn mã CLVT không rõ ràng, có chổng chi đjnh tiêm thuốc cán quang, phàn biệt khối u nẳm trong vùng phôi xẹp. xác định vị trí sinh thiết.‘ố - Y học hạt nhân trong chẩn đoán ung thư phối + PET/CT: Giúp chân đoán rất sớm các thương tôn khi chúng dang ờ giai đoạn roi loạn chuyên hóa ơ mức tế bão, với độ nhạy và độ dậc hiệu cao TI*/ 'Zin CỊ/ <c ■> 41 ># 9 hơn những phương pháp chân đoán hinh anh khác, trừ tòn thương não.

Độ chinh xác cua PET/CT cũng hơn hân các phương pháp khác trong việc phái hiện hạch di cản < 1. PET/CT còn giúp chân đoán phân biệt giừa khói u (tâng chuyền hóa FDG) và tồ chức xẹp phối (không lãng), tôn thương u còn lại sau điều trị. phân biệt tôn thương u chưa được diều trị ôn định hay tốn thương xơ hóa còn lại sau diều trị.ls 19 + Xạ hình xương: Giúp đánh giá toàn bộ hộ thống xương cùa cơ the. tình trạng di cân xương.

Các phương pháp thủm dờ xâm nhập lẩy bệnh phẩm - Nội soi phế quân ống mềm: Giúp xác định vị tri lốn thương trén cày phế quan dưới dạng u sùi hoặc loét, chít hẹp, thâm nhiễm. Qua nội soi. có thê tiên hành chai rửa niêm mạc phế quan làm xét nghiệm lể bão học bàn chai, sinh thiết khối u. sinh thiết kim nho xuyên thánh phế quan lãm chân đoán mô bệnh học với độ nhạy, dộ dặc hiệu cao lum chụp CLVT.

Nhược diêm cua nội soi lã với nhừng khơi u ờ ngoại vi cua phôi, ống soi không thê tiếp cận dược nên giá trị chân đoán thấp, chi dạt 50 60%.15 Nội soi siêu ảm: Nội soi có siêu âm dẫn dường giúp sinh thiết chinh xác các hạch trung thất, cung cap bang chứng dành giã các di cân hạch. Phương pháp nãy cùng giúp xác định sự xâm kin cua khối u vào tim.