CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC 1. Khái niệm tương tác thuốc Tương tác thuốc là sự thay đổi tác dụng hoặc độc tính của thuốc khi sử dụng đồng thời với thuốc khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc hóa chất khác [1, 2, 31]. Trong phạm vi nghiên cứu của đề tài này, khái niệm “tương tác thuốc” chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc, là hiện tượng xảy ra khi sử dụng đồng thời hai hay nhiều thuốc.
Trong đa số trường hợp, thầy thuốc chủ động phối hợp thuốc nhằm lợi dụng TTT để tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ hoặc để giải độc thuốc. Tuy nhiên, trong thực tế điều trị có những tình huống thầy thuốc không lường trước được TTT: cùng một thuốc, cùng một mức liều điều trị nhưng khi phối hợp với thuốc này lại giảm hoặc mất tác dụng; ngược lại khi phối hợp với thuốc kia, lại xảy ra ngộ độc [2]. Chính vì thế, việc phát hiện, kiểm soát và xử trí TTT có ý nghĩa rất quan trọng. Phân loại tương tác thuốc Tương tác thuốc được phân loại thành hai nhóm dựa trên cơ chế của tương tác, bao gồm tương tác dược động học và tương tác dược lực học [2, 3].
Tương tác dược động học Tương tác dược động học là tương tác tác động lên các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc trong cơ thể. Từ đó, dẫn đến sự thay đổi nồng độ của thuốc trong huyết tương, làm thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc. Tương tác dược động học là loại tương tác xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, khó đoán trước và không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc [2, 3]. Tương tác dược lực học Tương tác dược lực học là loại tương tác đặc hiệu, có thể biết trước dựa vào tác dụng dược lý và phản ứng có hại của thuốc.
Đây là loại tương tác xảy ra khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc phản ứng có hại tương tự nhau hoặc đối kháng lẫn nhau. Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ có cùng kiểu tương tác dược lực học [2, 3]. Các yếu tố nguy cơ dẫn đến tương tác thuốc 1. Yếu tố thuộc về thuốc Số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng càng tăng thì bệnh nhân càng có nguy cơ gặp phải tương tác thuốc bất lợi, tần suất tương tác thuốc 3-5% khi dùng vài thuốc và tới 20% khi dùng 10-20 thuốc [3, 5].
Tỷ lệ các phản ứng có hại (ADR) khi kết hợp nhiều loại thuốc sẽ tăng theo cấp số nhân. Một thống kê dịch tễ học cho thấy tỷ lệ ADR là 7% ở bệnh nhân dùng phối hợp 6-10 loại thuốc, nhưng tỷ lệ này sẽ là 40% khi dùng phối hợp 16-20 loại [5]. Các thuốc có khoảng điều trị hẹp như: Kháng sinh aminoglycosid, cyclosporin, digoxin, những thuốc điều trị HIV, thuốc chống đông, thuốc điều trị loạn nhịp tim (quinidin, lidocain, procainamid), những thuốc điều trị động kinh (carbamazepin, phenytoin, acid valproic) và thuốc điều trị đái tháo đường (insulin, dẫn chất sulfonylure đường uống) [22]. Yếu tố thuộc về người bệnh Yếu tố di truyền đóng vai trò quyết định tốc độ của enzym trong quá trình chuyển hóa thuốc, trong đó hệ chuyển hóa quan trọng nhất là Cytocrom P450.
Bệnh nhân có enzym chuyển hóa thuốc chậm thường ít có nguy cơ gặp tương tác thuốc hơn bệnh nhân có enzym chuyển hóa thuốc nhanh [25]. Nhiều bệnh đòi hỏi người bệnh buộc phải dùng nhiều thuốc để đạt được hiệu quả điều trị mong muốn. Ví dụ suy tim sung huyết, hội chứng AIDS, bệnh lao, động kinh hay bệnh tâm thần. Trong khi đó, nhiều thuốc dùng trong điều trị lao hay cho bệnh nhân mắc hội chứng AIDS, động kinh hay bệnh tâm thần lại có khả năng cảm ứng hay ức chế enzym chuyển hóa, dễ gây tương tác với thuốc khác.
Một số tình trạng bệnh lý đòi hỏi sử dụng các thuốc có khoảng điều trị hẹp. Ví dụ, lithium dùng để điều trị rối loạn lưỡng cực, thay đổi nhỏ nồng độ lithium trong máu do tương tác thuốc cũng có thể làm xuất hiện độc tính trên người bệnh [14, 24]. Trên những đối tượng người bệnh đặc biệt như trẻ sơ sinh, trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ có thai và cho con bú dược động học của thuốc có sự khác biệt dẫn đến nguy cơ xảy ra tương tác cao hơn đối tượng người bệnh bình thường. Trẻ sơ sinh và trẻ dưới 1 tuổi có nhiều cơ quan trong cơ thể chưa hoàn thiện về mặt chức năng.
Người cao tuổi có những thay đổi nhiều do suy giảm chức năng các cơ quan như gan, thận. Người bệnh béo phì hay suy dinh dưỡng thường có sự thay đổi mức độ chuyển hóa enzym vì thế đối tượng này nhạy cảm hơn và dễ bị ảnh hưởng bởi tương tác thuốc 3 Luan van hơn. Những đối tượng khác có nguy cơ cao gặp phải tương tác thuốc là những người bệnh nặng, người bệnh mắc bệnh tự miễn và người bệnh đã trải qua phẫu thuật ghép cơ quan [14, 25]. Yếu tố thuộc về cán bộ y tế Nếu người bệnh được điều trị bởi nhiều bác sỹ cùng lúc, mỗi bác sỹ có thể không nắm được đầy đủ thông tin về những thuốc người bệnh đã được kê đơn và đang sử dụng.
Điều này có thể dẫn đến những TTT nghiêm trọng không được kiểm soát. Một số nguồn thông tin tra cứu tương tác mà các bác sỹ có thể tiếp cận trong việc kiểm tra tương tác như tờ hướng dẫn sử dụng, MIMS, VIDAL, Dược thư hoặc sử dụng các phần mềm tra cứu TTT sẽ làm giảm thiểu các tương tác bất lợi cho người bệnh, đặc biệt là những thuốc có khoảng điều trị hẹp [15]. Dịch tễ tương tác thuốc Tương tác thuốc là một vấn đề thường xảy ra trên lâm sàng. Tần suất xảy ra tương tác và hậu quả của TTT xảy ra rất khác nhau, phụ thuộc rất lớn vào đối tượng nghiên cứu (người bệnh nội trú hay ngoại trú, người bệnh trẻ tuổi hay cao tuổi), phụ thuộc vào phương pháp nghiên cứu (tiến cứu hay hồi cứu), loại tương tác được ghi nhận (bất kì tương tác nào hay chỉ tương tác gây ra ADR).
Các nghiên cứu khác nhau, sử dụng các công cụ phát hiện tương tác thuốc khác nhau, trên các đối tượng khác nhau, cho kết quả đơn thuốc có tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” rất cao (dao động từ 35-60%) [32]. Một nghiên cứu phân tích trên 6.910 đơn thuốc ngoại trú theo dữ liệu của Bảo hiểm y tế tại Pháp trong giai đoạn 2010-2015, có 13.196 (0,2%) đơn liên quan đến TTT chống chỉ định và 95. Một nghiên cứu khác tiến hành trên hệ thống giám sát trực tuyến tại Phần Lan, với 276.891 đơn thuốc ngoại trú, phát hiện được 31. Các nghiên cứu trong nước cũng xác định được tỷ lệ xảy ra tương tác thuốc trong nhiều phạm vi (khoa lâm sàng, bệnh viện…), nhiều đối tượng bệnh nhân khác nhau (người già, trẻ em…).
Nghiên cứu của tác giả Lê Huy Dương tại Bệnh viện Hợp Lực (Thanh Hóa) năm 2017, tỷ lệ bệnh án có thể có tương tác thuốc là 47%, trong đó tương tác chống chỉ định viện Phổi Thái Nguyên năm 2017, Tô Thị Hoài cũng đưa ra con số tương tự là 49,3% tổng số bệnh án có phát hiện tương tác thuốc [10, 13]. Trên 4 Luan van đối tượng người già, tác giả Lê Thị Phương khảo sát bệnh án thuộc 8 khoa lâm sàng tại Bệnh viện Lão khoa Trung Ương năm 2018 cho kết quả 7,7% bệnh án có xuất hiện tương tác thuốc, trong đó tỷ lệ cao nhất là 25% tại khoa can thiệp tim mạch [16]. Theo tác giả Lê Thị Phương Thảo, 0,32% là tỷ lệ đơn thuốc có tương tác chống chỉ định qua rà soát ban đầu tại khoa Khám bệnh cán bộ, Bệnh viện Quân đội Trung ương 108 năm 2019 [17]. Ý nghĩa tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là các tương tác thuốc dẫn đến thay đổi tác dụng điều trị hoặc độc tính của thuốc so với khi sử dụng đơn độc, tới mức cần thiết phải có các biện pháp can thiệp kịp thời như hiệu chỉnh liều hoặc theo dõi đặc biệt [23].
Hai yếu tố chính để nhận định một tương tác có ý nghĩa lâm sàng là hậu quả của tương tác gây ra và phạm vi điều trị của các thuốc tham gia phối hợp. Đối với thuốc có phạm vi điều trị hẹp như digoxin, chỉ cần một thay đổi nhỏ về liều điều trị có thể sẽ dẫn đến ADR, trong khi đó đối với những thuốc có phạm vi điều trị rộng, khi tăng nồng độ lên gấp đôi thậm chí gấp 3 lần có thể không có ảnh hưởng nghiêm trọng trên lâm sàng, như ceftriaxon. Trong một tương tác thuốc, thuốc có phạm vi điều trị hẹp cần sự giám sát đặc biệt hơn thuốc có phạm vi điều trị rộng vì nó có nguy cơ cao gây ra tương tác từ mức độ vừa đến nguy hiểm. Ngoài ra, cũng cần quan tâm đến thuốc làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, thuốc có nguy cơ gia tăng độc tính khi phối hợp.
Và cuối cùng đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân sẽ quyết định tương tác đó có ý nghĩa lâm sàng hay không vì trong thực tế điều trị không phải lúc nào một tương tác thuốc cũng xảy ra, hơn nữa khi xảy ra, không phải tương tác nào cũng nguy hiểm với tất cả bệnh nhân [5]. Cùng với các hậu quả trực tiếp trong điều trị trên người bệnh, tương tác thuốc còn gây ra những thiệt hại về chi phí điều trị, cả uy tín của nhân viên y tế, cơ sở y tế cũng như các hãng Dược phẩm. Thầy thuốc có thể phải chịu trách nhiệm pháp lý nếu những ảnh hưởng xấu lên sức khỏe của người bệnh là hậu quả của tương tác thuốc. Cơ sở y tế phải chịu các chi phí, nguồn lực để chẩn đoán, điều trị cho bệnh nhân gặp phải tương tác thuốc nguy hiểm, đe dọa tính mạng.
Bên cạnh đó, các hãng dược phẩm cũng đối mặt với nguy cơ tốn kém chi phí đầu tư, thời gian, tài chính nếu một thuốc bị rút ra khỏi thị trường vì xảy ra tương tác nghiêm trọng trên lâm sàng, thậm chí có khả năng phải theo đuổi các thủ tục pháp lý lâu dài. Thực tế cho thấy, trong khoảng thời gian từ năm 1998 đến năm 2003 có 5 trên 10 thuốc bị rút số dăng ký khỏi thị 5 Luan van trường Hoa Kỳ do gây ra các tương tác thuốc nghiêm trọng [30], dẫn đến những thái độ xử trí khác nhau của thầy thuốc. Một số bác sỹ cảnh giác với các TTT, hạn chế sử dụng các thuốc có khả năng tương tác cao.