Tài liệu: Đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vắc xin

Đánh giá tính sinh miễn dịch, an toàn vắc xin ivacflua H5N1 trên người Việt Nam trưởng thành khỏe mạnh. Tìm hiểu kết quả nghiên cứu.

• Tác giả: Vũ Thị Châu
• Người hướng dẫn: Pgs. Vũ Đình Thiểm
• Trường học: Trường Đại học Y dược Hải Phòng
• Chuyên ngành: Y tế công cộng
• Đề tài: Đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vắc xin IVACFLU-A/H5N1 trên người Việt Nam trưởng thành khỏe mạnh
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hải Phòng

Tóm tắt

I. Khái Niệm Tính Sinh Miễn Dịch Của Vắc Xin

Tính sinh miễn dịch là khả năng của vắc xin trong việc kích thích hệ thống miễn dịch để tạo ra các kháng thể bảo vệ chống lại bệnh tính. Đối với vắc xin IVACFLU-A/H5N1, đây là một vắc xin cúm A/H5N1 được phát triển để bảo vệ người trưởng thành khỏe mạnh trước nguy cơ nhiễm virus cúm gia cầm. Nghiên cứu luận án tiến sĩ của Vũ Thị Châu tại Trường Đại học Y dược Hải Phòng đã đánh giá chi tiết tính sinh miễn dịch của vắc xin này trên dân số Việt Nam. Kết quả cho thấy vắc xin có khả năng tạo ra phản ứng miễn dịch đủ mạnh để bảo vệ cơ thể. Tính sinh miễn dịch cao của IVACFLU-A/H5N1 được xác định thông qua đo lường kháng thể HA (Hemagglutinin) và phản ứng ức chế ngưng kết hồng cầu (HAI).

1.1. Định Nghĩa Tính Sinh Miễn Dịch

Tính sinh miễn dịch (immunogenicity) là mức độ mà vắc xin kích thích phản ứng miễn dịch cụ thể. Được đánh giá thông qua các chỉ số như hiệu giá trung bình nhân (GMT), tỷ số tăng hiệu giá (GMFR), và nồng độ kháng thể. Vắc xin IVACFLU-A/H5N1 được kiểm tra để đảm bảo tạo ra đáp ứng miễn dịch kế thích hợp ở người Việt Nam trưởng thành khỏe mạnh.

1.2. Các Chỉ Số Đánh Giá Miễn Dịch

Các chỉ số chính bao gồm hiệu giá kháng thể, phản ứng HAI, và xét nghiệm trung hòa vi lượng (MNT). Những chỉ số này giúp xác định mức độ bảo vệ miễn dịch của vắc xin. Luận án đã sử dụng các phương pháp xét nghiệm miễn dịch enzyme (EIA) và ELISPOT để đánh giá chi tiết phản ứng miễn dịch của người tiêm vắc xin IVACFLU-A/H5N1.

II. Tính An Toàn Của Vắc Xin IVACFLU A H5N1

Tính an toàn của vắc xin là yếu tố cực kỳ quan trọng trong việc phê duyệt và sử dụng bất kỳ loại vắc xin nào. Luận án của Vũ Thị Châu đã tiến hành đánh giá tính an toàn toàn diện trên người Việt Nam trưởng thành khỏe mạnh. Các biến cố bất lợi (AE) được theo dõi cẩn thận sau khi tiêm vắc xin IVACFLU-A/H5N1. Kết quả cho thấy vắc xin có hồ sơ an toàn tốt với biến cố bất lợi nhẹ như sốt nhẹ, đau tại chỗ tiêm. Không có biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) được báo cáo. Ban giám sát dữ liệu và an toàn (DSMB) đã xác nhận tính an toàn của vắc xin trong quá trình thử nghiệm lâm sàng.

2.1. Biến Cố Bất Lợi Và Giám Sát An Toàn

Các biến cố bất lợi (AE) được ghi nhận và theo dõi theo Good Clinical Practice (GCP) quốc tế. Trung tâm Thử nghiệm lâm sàng – Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương đã thực hiện giám sát an toàn nghiêm ngặt. Phiếu Case Report Form (CRF) được sử dụng để ghi chép chi tiết tất cả các phản ứng sau tiêm vắc xin IVACFLU-A/H5N1.

2.2. Các Phản Ứng Phó Sau Tiêm Chủng

Các phản ứng phó thường gặp bao gồm đau tại chỗ tiêm, sốt, và mệt mỏi. Những phản ứng này là tạm thời và không nghiêm trọng. Vắc xin IVACFLU-A/H5N1 được chứng minh là có an toàn cao qua các kỳ thử nghiệm lâm sàng trên người Việt Nam trưởng thành khỏe mạnh.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Và Thiết Kế Thử Nghiệm

Luận án tiến sĩ Y tế công cộng của Vũ Thị Châu sử dụng thiết kế thử nghiệm lâm sàng chặt chẽ để đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vắc xin IVACFLU-A/H5N1. Nghiên cứu được thực hiện tại Trung tâm Thử nghiệm lâm sàng với sự giám sát của Ban Giám sát An toàn (PSRT) và DSMB. Các đối tượng nghiên cứu là người Việt Nam trưởng thành khỏe mạnh được chọn theo tiêu chí chặt chẽ. Phương pháp thu thập dữ liệu tuân theo Standard Operating Procedure (SOP) quốc tế. Mẫu máu được xét nghiệm sử dụng EIA, ELISPOT, và MNT để đánh giá phản ứng miễn dịch. Dữ liệu được phân tích theo Good Clinical Practice để đảm bảo độ chính xác cao.

3.1. Thiết Kế Và Quy Trình Thử Nghiệm

Nghiên cứu tuân theo Good Clinical Practice (GCP) của International Conference on Harmonisation (ICH). Các đối tượng tham gia được yêu cầu ký Phiếu cung cấp thông tin nghiên cứu (ICF). Ủy ban các vấn đề Đạo đức (IEC) đã phê duyệt toàn bộ quy trình. Vắc xin IVACFLU-A/H5N1 được tiêm theo liều lượng tiêu chuẩn và theo dõi các phản ứng miễn dịch.

3.2. Các Xét Nghiệm Đánh Giá Miễn Dịch

Xét nghiệm miễn dịch enzyme (EIA) được sử dụng để định lượng kháng thể HA. ELISPOT xác định tế bào tiết kháng thể. Xét nghiệm trung hòa vi lượng (MNT) đánh giá hoạt tính trung hòa của kháng thể. Những kết quả này cung cấp thông tin chi tiết về tính sinh miễn dịch của vắc xin IVACFLU-A/H5N1 ở người Việt Nam.

IV. Ý Nghĩa Và Ứng Dụng Thực Tiễn

Luận án "Đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vắc xin IVACFLU-A/H5N1 trên người Việt Nam trưởng thành khỏe mạnh" có ý nghĩa y tế công cộng rất lớn. Kết quả nghiên cứu cung cấp bằng chứng khoa học về hiệu quả và an toàn của vắc xin này ở dân số Việt Nam. Dữ liệu được sử dụng để hỗ trợ phê duyệt vắc xin bởi Bộ Y tế Việt Nam (BYT). Vắc xin IVACFLU-A/H5N1 có thể được đưa vào chương trình tiêm chủng quốc gia để phòng chống cúm A/H5N1. Nghiên cứu cũng giúp dân số Việt Nam hiểu rõ hơn về an toàn vắc xin và tầm quan trọng của tiêm chủng phòng ngừa. Thành công của IVACFLU-A/H5N1 mở đường cho phát triển vắc xin khác tại Viện Vắc xin và sinh phẩm y tế (IVAC).

4.1. Ứng Dụng Trong Phòng Chống Cúm A H5N1

Vắc xin IVACFLU-A/H5N1 có thể được sử dụng để bảo vệ người trưởng thành trước nguy cơ nhiễm cúm gia cầm. Tính sinh miễn dịch cao và an toàn tốt của vắc xin làm cho nó trở thành công cụ hiệu quả trong y tế công cộng. Các nhân viên y tế, nông dân, và các nhóm nguy cơ cao có thể được tiêm chủng phòng ngừa bằng vắc xin này.

4.2. Hợp Tác Quốc Tế Và Phát Triển Vắc Xin

Luận án được thực hiện với sự hợp tác của tổ chức PATH và các chuyên gia quốc tế. Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương và IVAC đã đóng vai trò chủ chốt. Kết quả nghiên cứu đạt tiêu chuẩn quốc tế và có thể được công bố trên các tạp chí y khoa theo tiêu chuẩn ICMJE.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Cúm là một trong những bệnh truyền nhiễm có khả năng đe dọa lớn đối với con người không những vì tác động bất lợi về mặt sức khỏe do những vụ dịch cúm hàng năm mà còn cả hậu quả to lớn mang tính toàn cầu của những vụ đại dịch cúm gây ra. Trong đại dịch cúm A/H1N1 (2009) và sự lan rộng của vi rút cúm A/H5N1 trong các quần thể gia cầm lây sang người, cho thấy tính khó dự đoán được của vi rút cúm [4,5,104,105,106]. Mặc dù đại dịch cúm A/H1N1 (2009) đã lắng xuống và vi rút gây đại địch được coi như là một loại vi rút cúm mùa, nhưng mối đe dọa của một cúm đại dịch gây ra bởi vi rút cúm gia cầm A/H5N1 được coi là vẫn còn tiềm tàng, nó có thể bùng phát bất ngờ vào một thời điểm nào đó [99,105]. Từ năm 1997, vi rút cúm gia cầm A/H5N1 có khả năng gây bệnh cao đã gây ra các vụ dịch bùng phát trên diện rộng ở gia cầm với tỷ lệ chết rất cao, đồng thời gây bệnh rải rác, nghiêm trọng và tử vong cho người.

Các quốc gia Đông Nam Á bao gồm Việt Nam, đã chịu ảnh hưởng của cúm A/H5N1 [10,72,93]. Từ năm 2003 đến tháng 10/2020, theo báo cáo của WHO đã có 861 trường hợp được khẳng định nhiễm cúm A/H5N1 trong đó 455 ca tử vong. Các quốc gia Đông Nam Á chiếm tới 42% các trường hợp nhiễm vi rút cúm A/H5N1 được báo cáo từ năm 2003 và nhiễm cúm A/H5N1 ở động vật ngày nay vẫn được coi là dịch cục bộ trong khu vực. Tính đến tháng 10 năm 2020, Việt Nam có 127 trường hợp nhiễm cúm ở người trong đó có trên 50% trường hợp tử vong (64/127) [61,87,106].

Nên nguy cơ vi rút cúm AH5N1 từ gia cầm truyền sang người vẫn là hiện hữu. Do vậy, nghiên cứu sản xuất vắc xin dự phòng bệnh cúm trong nước để chủ động, kịp thời trong phòng chống các đại dịch cúm, không bị phụ thuộc vào vắc xin do nước ngoài cung cấp, giá thành vắc xin phù hợp, giúp cho số 2 lượng người tiếp cận với vắc xin cúm được nhiều hơn, góp phần chủ động phòng chống dịch bệnh và hạn chế tối đa lây lan trong cộng đồng là một nhiệm vụ cấp thiết và quan trọng. Từ thực tế trên, Bộ Y tế đã giao nhiệm vụ cho Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế (IVAC) nghiên cứu sản xuất vắc xin dự phòng cúm A/H5N1, để chủ động nguồn vắc xin cho nhu cầu trong nước. Trên cơ cở IVAC được WHO hỗ trợ kỹ thuật và tài chính để xây dựng dây chuyền sản xuất vắc xin cúm theo tiêu chuẩn GMP-WHO với công suất tiềm năng lên tới 3 triệu liều một năm theo công nghệ trên phôi trứng, là công nghệ hiện đang cung cấp khoảng 80% số lượng vắc xin cúm cho nhu cầu sử dụng trên thế giới [11,12,13].

Để một sản phẩm vắc xin mới đăng ký lưu hành, cần có số liệu nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng để khẳng định về tính an toàn và tính sinh miễn dịch của sản phẩm. Do vậy, một câu hỏi đặt ra là vắc xin dự phòng cúm A/H5N1 có tên thương mại là IVACFLU-A/H5N1 có đáp ứng được tiêu chuẩn về tính an toàn và tính sinh miễn dịch không? Chúng tôi thực hiện đề tài: ―Đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vắc xin IVACFLU- A/H5N1 trên người Việt Nam trưởng thành khỏe mạnh‖. Nghiên cứu có hai mục tiêu sau: 1. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin IVACFLU-A/H5N1 liều 15mcg do Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế sản xuất.

Đánh giá tính an toàn của vắc xin IVACFLU-A/H5N1 liều 15mcg do Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế sản xuất. 3 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1. Thực trạng Cúm gia cầm trên thế giới và ở Việt Nam: Bệnh cúm: Là một bệnh truyền nhiễm đường hô hấp do vi rút cúm type A, B gây ra (vi rút cúm type C và D cũng được báo cáo, nhưng cho đến nay mới có một vài trường hợp lẻ tẻ được ghi nhận nhưng với triệu chứng lâm sàng nhẹ). Các triệu chứng liên quan đến nhiễm vi rút cúm thay đổi từ một bệnh hô hấp nhẹ (giới hạn ở đường hô hấp trên và đặc trưng bởi sốt, đau họng, chảy nước mũi, ho, nhức đầu, đau cơ và mệt mỏi) đến nặng và trong một số trường hợp, viêm phổi gây tử vong do vi rút cúm hoặc dẫn đến nhiễm khuẩn thứ phát của đường hô hấp dưới đã được ghi nhận [5,6,7,15,78].

Từ thế kỷ 16, đại dịch và dịch do vi rút cúm gây ra đã được ghi nhận và là một trong những mối đe dọa dịch bệnh chủ yếu của loài người vì những tác động nguy hại hàng năm gây ra do các bệnh cúm mùa, cũng như những ảnh hưởng nghiêm trọng có tính chất toàn cầu của cúm đại dịch [78,89,106]. Sự lưu hành rộng rãi của cúm A/H5N1 trong các quần thể gia cầm cùng với khả năng lây truyền từ động vật sang người và gần đây nhất là sự xuất hiện của cúm A/H7N9; cúm A/H10N8 ở Trung Quốc đã cho thấy những thay đổi khó dự đoán trước được với vi rút cúm [104]. Con người có thể bị nhiễm vi rút cúm gia cầm, có một số loại vi rút cúm khác liên quan đến gia cầm A/H5N1, A/H7N9 và cúm lợn A/H3N2…, đây là những loại vi rút cúm thường lây lan ở động vật gần người nhưng cũng có thể lây truyền sang người qua tiếp xúc trực tiếp với động vật bị nhiễm hoặc người bị nhiễm vi rút [39,42,45,50]. Biện pháp hiệu quả nhất để ngăn ngừa nhiễm cúm gia cầm A/H5N1 và các hậu quả nghiêm trọng của bệnh cúm tuân thủ nguyên tắc dự phòng khoanh vùng, ngăn chặn nguồn lây và tiêm vắc xin phòng bệnh, đặc biệt đối 4 với những đối tượng nguy cơ cao và những người chăm sóc bệnh nhân cúm [101,102,103].

Tuy nhiên, cho đến thời điểm hiện nay, vẫn chưa có vắc xin phòng cúm A/H5N1 nào được cấp giấy phép lưu hành ở Việt Nam. Nếu dịch cúm xảy ra, nhu cầu vắc xin có thể sẽ rất cao. Hiện nay, dịch cúm gia cầm vẫn đang diễn ra phức tạp, nguy cơ bùng phát các dịch cúm gia cầm ở Việt Nam vẫn là rất lớn [4,5,6,9,14]. Phân loại, hình thái vi rút cúm A/H5N1 Hình 1.

Ảnh chụp kính hiển vi điện tử: (A) Vi rút cúm A; (B) Cấu trúc hạt vi rút cúm A; (C) Phức hợp ribonucleoprotein RNP (Nguồn: © Paul Digard, Dept Pathology, University of Cambridge) Vi rút cúm thuộc họ Orthomyxoviride, có 4 chi đó là chi Influenza A (typ A), chi Influenza B (typ B), chi Influenza C (typ C) và Thogotovirus; Trong số 4 chi vi rút của họ Orthomyxoviridae, cúm do 3 type A, B và C gây bệnh với các mức độ khác nhau. Về hình thái, vi rút cúm hình cầu, đôi khi có dạng hình sợi, kích thước 80-100mm. Vật liệu di truyền của vi rút là ARN (RNA) sợi đơn âm, có chiều dài 10-15kb, gồm tám phân đoạn gen mã hóa cho 11 protein, được đánh số và sắp xếp theo độ dài nucleotide giảm dần [8,28,42,52,63]. Phần vỏ capsid gồm các capsome sắp xếp theo kiểu đối xứng xoắn.

Vỏ ngoài cùng là một lớp lipid có nguồn gốc từ tế bào chủ. Có hai loại glycoprotein là thành phần màng tạo các gai nhú xếp xen kẽ nhau trên bề mặt vi rút. Hai cấu trúc này là hai kháng nguyên đặc trưng quan trọng 5 của vi rút cúm, kháng nguyên ngưng kết (hemagglutinin-H) và kháng nguyên có hoạt tính enzym (neuraminidase-N) [56,62,63,74,75]. Vi rút cúm được phân loại dựa trên tính kháng nguyên của hai glycoprotein bề mặt của vi rút là: Kháng nguyên ngưng kết HA và kháng nguyên có hoạt tính enzyme NA.

Về phân loại, các type vi rút cúm gia cầm đều được xếp vào type A [48,77,82,88]. Kháng nguyên ở phần vỏ ngoài của vi rút a) Kháng nguyên ngưng kết (H) Kháng nguyên H còn gọi là yếu tố ngưng kết hồng cầu (NKHC). Kháng nguyên này giúp vi rút bám vào tế bào niêm mạc đường hô hấp, từ đó xâm nhập vào trong tế bào. Trong nghiên cứu thực nghiệm, nó có thể bám vào màng hồng cầu người nhóm 0, một số loài động vật làm những hồng cầu này được kết dính lại với nhau thành một màng ở đáy ống nghiệm, đó là hiện tượng NKHC.

Kháng thể tương ứng với kháng nguyên H còn gọi là kháng thể ngăn ngưng kết hồng cầu (NNKHC) có tác dụng bảo vệ. b) Kháng nguyên có hoạt tính enzyme, ký hiệu N (neuraminidase). Kháng nguyên N có hoạt tính enzyme làm loãng chất nhầy ở đường hô hấp, giúp virus tiếp xúc dễ dàng hơn với tế bào của niêm mạc. Ngoài ra nó giúp cho vi rút xâm nhập tế bào dễ dàng, giúp cho sự lắp ráp các thành phần của vi rút và thoát ra khỏi tế bào.

Kháng thể tương ứng với kháng nguyên N cũng có tác dụng bảo vệ cơ thể [66,77,84,86,90]. Kháng nguyên H và N quyết định đến khả năng gây bệnh của vi rút cúm và mang tính đặc hiệu type. Tuy nhiên, các cấu trúc H và N lại có thể thay đổi thành các H và N mới. Hiện nay đã phát hiện được 13 cấu trúc kháng nguyên H, ký hiệu từ H1 đến H13 và 9 cấu trúc kháng nguyên N ký hiệu từ N1 đến N9 [1,46,51,62,74].

Phần vỏ bao ngoài của vi rút, nó bao gồm các kháng nguyên đặc hiệu nhóm và các kháng nguyên đặc hiệu phân type. Các kháng nguyên đặc hiệu 6 phân typ bao gồm kháng nguyên nucleoprotein (NP) và protein màng (M1). Căn cứ vào cấu trúc của kháng nguyên NP, hội nghị quốc tế năm 1953 về bệnh cúm đã đặt tên và phân loại các type huyết thanh vi rút cúm là A, B, C. Các kháng nguyên đặc hiệu phân type bao gồm hai kháng nguyên quan trọng nhất của vi rút là kháng nguyên ngưng kết H, nó giúp cho vi rút bám được vào tế bào và kháng nguyên N có hoạt tính enzyme, giúp cho vi rút xâm nhập vào tế bào vật chủ [47,56,74].

c) Kháng nguyên lõi Phần lõi của vi rút cúm chứa một ARN và protein, tương ứng với kháng nguyên S (Soluble). Mặc dù mang toàn bộ mã di truyền của vi rút nhưng kháng nguyên này không có ý nghĩa với cơ chế miễn dịch bảo vệ của cơ thể [22,30,32,37,47]. Sức đề kháng của vi rút Các yếu tố vật lý như nhiệt độ được cho là nguyên nhân làm giảm hoạt tính của vi rút, ảnh hưởng đến khả năng nhân lên của vi rút. Báo cáo trong nghiên cứu trước đây cho thấy, vi rút cúm A/H5N1 có thể tồn tại hơn 100 ngày ở 4°C nhưng bị bất hoạt sau 24 giờ ở 28°C và sau 30 phút ở 56°C.