CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan đái tháo đường type 2 theo YHHĐ 1.1 Định nghĩa Đái tháo đường là tình trạng tăng glucose máu mạn tính, đặc trưng bằng rối loạn chuyển hóa carbohydrate có kèm theo rối loạn chuyển hóa lipid, protein kết hợp giảm tuyệt đối hoặc tương đối tác dụng của insulin hoặc bài tiết insulin [2]. Đái tháo đường type 2: Do kháng insulin hoặc rối loạn tiết insulin, dẫn tới tăng sản xuất glucose ở gan, giảm sử dụng glucose ở tế bào ngoại vi dẫn tới tăng glucose máu. ĐTĐ type 2 trước kia được gọi là ĐTĐ của người lớn tuổi hay ĐTĐ không phụ thuộc insulin, chiếm 90-95% các trường hợp ĐTĐ. Thể bệnh này bao gồm những người có thiếu insulin tương đối cùng với đề kháng insulin [2],[7],[8].1 Phân biệt ĐTĐ type 1 và type 2 Đặc điểm Đái tháo đường type 1 Đái tháo đường type 2 Tuổi xuất hiện Trẻ, thanh thiếu niên Tuổi trưởng thành Chậm, thường không rõ Khởi phát Các triệu chứng rầm rộ triệu chứng - Bệnh diễn tiến âm ỉ, ít triệu chứng - Thể trạng béo, thừa cân - Tiền sử gia đình có người mắc bệnh ĐTĐ type - Sút cân nhanh chóng.
Biểu hiện lâm sàng - Đái nhiều. - Đặc tính dân tộc có tỷ lệ - Uống nhiều mắc bệnh cao. - Dấu gai đen (Acanthosis nigricans) - Hội chứng buồng trứng đa nang Nhiễm ceton, tăng ceton trong Dương tính Thường không có 4 máu, nước tiểu Insulin/C-peptid Thấp/không đo được Bình thường hoặc tăng Kháng thể: Kháng đảo tụy (ICA) Kháng Glutamic acid decarboxylase 65 (GAD 65) Kháng Insulin (IAA) Dương tính Âm tính Kháng Tyrosine phosphatase (IA-2) Kháng Zinc Transporter 8 (ZnT8) Thay đổi lối sống, thuốc Điều trị Bắt buộc dùng insulin viên và/ hoặc insulin Cùng hiện diện với bệnh tự Có thể có Hiếm miễn khác Các bệnh lý đi kèm lúc mới Không có Thường gặp, nhất là hội chẩn đoán: tăng huyết áp, rối Nếu có, phải tìm các chứng chuyển hóa loạn chuyển hóa lipid, béo phì bệnh lý khác đồng mắc 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ type 2 Theo Hiệp hội đái tháo đường Mỹ - ADA 2020 và theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ type 2 của Bộ y tế ban hành năm 2020, tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ type 2 dựa vào 4 tiêu chuẩn sau đây [7], [9]: a. Glucose huyết tương lúc đói (fasting plasma glucose: FPG) ≥ 126 mg/dL (hay 7 mmol/L).
Bệnh nhân phải nhịn ăn (không uống nước ngọt, có thể uống nước lọc, nước đun sôi để nguội) ít nhất 8 giờ (thường phải nhịn đói qua đêm từ 8 -14 giờ). Glucose huyết tương ở thời điểm sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L). Xét nghiệm HbA1c phải được thực hiện bằng phương pháp đã chuẩn hóa theo tiêu chuẩn quốc tế. Bệnh nhân có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết hoặc của cơn tăng glucose huyết cấp kèm mức glucose huyết tương bất kỳ ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L).
Chẩn đoán xác định nếu có 2 kết quả trên ngưỡng chẩn đoán trong cùng 1 mẫu máu xét nghiệm hoặc ở 2 thời điểm khác nhau đối với tiêu chí a, b, hoặc c; riêng tiêu chí d: chỉ cần một lần xét nghiệm duy nhất.2 Tổng quan về đái tháo đường type 2 biến chứng thần kinh ngoại vi theo YHHĐ 1.1 Định nghĩa Hội nghị San Antonio về bệnh thần kinh tiểu đường (1998) đã định nghĩa: “Bệnh TKNV do ĐTĐ là sự có mặt của các triệu chứng và hoặc dấu hiệu của tổn thương TKNV sau khi đã loại trừ các nguyên nhân khác” [11]. “Bệnh thần kinh do ĐTĐ là bệnh của các dây, rễ, đám rối, dây thần kinh tủy sống và các dây thần kinh sọ não do rối loạn chuyển hóa và bệnh lý vi mạch. Đây là căn nguyên chính gây tổn thương thần kinh ở người ĐTĐ. Bệnh dẫn đến rối loạn chức năng vận động, cảm giác và thực vật dinh dưỡng” [2],[10].2 Yếu tố nguy cơ Yếu tố nguy cơ gây BCTKNV ở bệnh nhân ĐTĐ khá đa dạng, tuy nhiên được chia làm 2 nhóm lớn: Nhóm yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được, nhóm yếu tố nguy cơ không thể thay đổi được [12].
Nhóm yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được • HbA1c • Béo phì • Kiểm soát đường huyết • Uống rượu • Hút thuốc lá • Rối loạn lipid máu 6 1. Nhóm yếu tố nguy cơ không thể thay đổi được • Tuổi cao • Dân tộc • Thời gian mắc bệnh • Gene 1.3 Cơ chế bệnh sinh Căn nguyên chính gây tổn thương thần kinh ở người ĐTĐ là: Rối loạn chuyển hóa; bệnh lý vi mạch; mất cân bằng giữa quá trình tổn thương và quá trình tự sửa chữa của sợi thần kinh [13]. Cơ chế do rối loạn chuyển hóa Tăng glucose nội bào sẽ dẫn đến tăng dòng glucose chuyển thành sorbitol qua con đường polyol, tăng glucosamin-6-phosphat qua con đường hexosamin và hoạt hóa protein kinase C (PKC) qua con đường tổng hợp mới diacylglycerol (DAG). Ngoài ra glucose và các chất dicarbonyl nguồn gốc glucose phản ứng không enzym với các acid kiềm, lysin và arginin để tạo thành sản phẩm cuối của sự glycat hóa (AGE) ở cả trong và ngoài tế bào.
Nhiều bằng chứng cho thấy các cơ chế hóa sinh này có thể đều là hậu quả của sự sản xuất quá mức các dạng phảnứng oxygen (ROS) trong ty lạp thể. Hoạt hóa quá trình đa chức rượu: Thuật ngữ “đa chức rượu” được dùng để nói về sản phẩm được tạo ra từ quá trình giáng hóa của glucose. NADPH NADP+ NAD+ NADH Glucose Sorbitol Fructose Aldose reductase Sorbitol dehydrogenase Sơ đồ 1. Chuyển hóa glucose theo con đường polyol (Nguồn Holt, Richard I.
(2010), Textbook of diabetes) [14] Men aldose reductase với sự tham gia của NADPH+ sẽ khử glucose thành sorbitol. Sorbitol có thể oxy hóa lại thành fructose dưới tác dụng của sorbitol 7 dehydrogenase và NADH +. Aldose reductase là loại men có hoạt tính mạnh nhưng ái lực với glucose lại yếu. Khi bệnh nhân mắc ĐTĐ, môi trường tăng đường huyết tạo điều kiện thuận lợi cho men aldose reductase hoạt động mạnh, lượng sorbitol được tạo ra nhiều trong khi đó quá trình chuyển hóa thành fructose có hạn nên dẫn đến hiện tượng nồng độ sorbitol tăng cao.
Sự tập trung quá mức sorbitol trong tế bào làm thay đổi áp lực thẩm thấu dẫn đến hậu quả là vận chuyển ion Na+ và K+ trở nên bất thường. Hiện tượng này xảy ra trong tế bào Schwann sẽ gây mất myelin từng đoạn. Mặt khác, hoạt hóa quá trình đa chức rượu sẽ cạnh tranh với tổng hợp myoinositol gây ứ đọng quá mức ion Na+ trong tế bào, làm giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh. Cuối cùng, fructose làm tăng quá trình liên kết giữa đường và các protein cấu trúc của tế bào thần kinh, gây tổn thương trực tiếp sợi thần kinh.
Thiếu myoinositol: Myoinositol là một chức rượu nhân vòng gồm 6 nguyên tử cacbon. Do có cấu trúc giống glucose nên thành phần này cùng tranh chấp với glucose một chất vận chuyển. Tăng đường huyết sẽ làm giảm độ tập trung của myinositol ở một số tổ chức, bao gồm cả tế bào thần kinh. Giảm myoinositol ở người ĐTĐ dẫn đến giảm hoạt động men Na+- K+ - ATPase, gây tăng Na+ trong tế bào.
Cơ chế này phối hợp với các yếu tố làm giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh, rối loạn chức năng của tế bào thần kinh. Glycat hóa không enzym: Thuật ngữ “Glycat hóa” (glycation) dùng để chỉ phản ứng ngưng kết giữa một nhóm amine và một aldehyd. Nếu quá trình này xảy ra với glucose thì gọi là glycosyl hóa (glycosylation). Hiện tượng “Glycat hóa” xảy ra theo hai giai đoạn: - Bình thường, tốc độ giữa hai quá trình kết hợp (tạo thành kiềm Schiff) và phân tách xảy ra tương đương nhau.
Khi nồng độ glucose tăng cao, phản ứng này có hướng nghiêng về tạo các sản phẩm ngưng kết với đường. - Qua quá trình sắp xếp, phản ứng liên kết đường tạo nên một sản phẩm bền vững với glucose (hợp chất Amadori). Sản phẩm này được chuyển hóa theo 3 đường sau: Thoái hóa, tạo sản phẩm cấp cao (advanced glycosylated end – products: AGE) hoặc phân ly trở thành kiềm Schiff nhưng với tốc độ yếu. Việc tạo 8 ra các chất AGE tương ứng với một quá trình không hồi phục, quá trình này chủ yếu tác động đến các protein cấu trúc.
Những chất này tồn tại ngay cả khi đường máu trở về bình thường và càng tăng lên khi tăng đường huyết. Các “cầu” gắn các chuỗi polypeptid bị hoạt hóa tại chỗ có các sản phẩm nói trên làm thay đổi cấu trúc ban đầu của protein, thay đổi chức năng di truyền của tổ chức mà protein là thành phần quan trọng. Mặt khác các AGE gắn vào thụ thể của đại thực bào và tế bào nội mô giải phóng các cytokine, các phân tử kết dính thành mạch, endothelin-1 và yếu tố tổ chức gây đông máu dẫn đến các tổn thương mạch máu. Ở người ĐTĐ, fuctose làm tăng quá trình liên kết giữa glucose với các protein cấu trúc của tế bào thần kinh, gây tổn thương trực tiếp tế bào thần kinh.
Con đường hoạt hóa PKC: Tăng glucose máu sẽ tăng phân giải thành Diacylglycerol (DAG) và hoạt hóa protein kinase C (PKC). Chất này sẽ ức chế Nitric oxid synthase (NOS) và tăng sản xuất các chất prostaglandin. Ngoài ra, PKC hoạt hóa cũng gây tăng tổng hợp các yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc nội mạc làm tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu hậu quả là rối loạn chức năng thành mạch, tổn thương tế bào nội mô. Quá trình stress oxy hóa: Gốc tự do là các tiểu phân không bền vững do có một điện tử đơn hoạt động ở quỹ đạo ngoài cùng.
Đặc tính này làm cho tiểu phân có tính hoạt động rất mạnh vì có khuynh hướng lấy một điện tử khác của phân tử bên cạnh để ghé với điện tử đơn độc của mình. Phân tử bị mất điện tử lại trở thành một gốc tự do và tác dụng cứ lan truyền gây ra chuỗi phản ứng gốc. Các gốc tự do được tạo nên sẽ gây proxy hóa lipid làm tổn thương màng tế bào. Trên người ĐTĐ, tình trạng tăng đường huyết làm tăng tạo các gốc tự do gây mất cân bằng giữa quá trình oxy hóa và quá trình chống oxy hóa tạo nên tình trạng stress oxy hóa [4].
Cơ chế vi mạch Ngày nay có nhiều bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng cho thấy có biểu hiện bệnh lý vi mạch trong các mạch máu nuôi thần kinh ở người ĐTĐ. Có hiện tượng dày màng đáy và tăng sản xuất các tế bào nội mô các mạch máu nuôi thần kinh, xảy ra ở các tổn thương thần kinh đối xứng ở người ĐTĐ. 9 Các mạch máu nuôi thần kinh bị dày lên gây hẹp lòng mạch, các mạch nuôi bó sợi thần kinh có thể bị tắc do huyết khối.
