CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm phôi thai giải phẫu học cơ quan sinh dục.1 Đặc điểm phôi thai học.1 Sự phát triển phôi thai học của ống sinh dục trong Giới tính của thai được xác định về mặt di truyền học bởi sự có mặt và đặc biệt là hoạt động của 1 vùng gene trên nhiễm sắc thể Y (vùng SRY) – sự vắng mặt vùng này sẽ định hướng phôi phát triển thành thai nữ và ngược lại. Sự phát triển của các cơ quan sinh dục (CQSD) gồm các tuyến sinh dục, các đường ống sinh dục trong và các CQSD ngoài đều trải qua hai giai đoạn: trung tính và biệt hoá [4]. Giai đoạn trung tính là giai đoạn từ khi hình thành phôi cho tới tuần thứ 6 thai kì, các tế bào sinh dục tồn tại ở dạng thừng sinh dục nguyên thuỷ (chordae sexuales) nằm ở gần trung thận (mesonephron). Giai đoạn biệt hoá bắt đầu sau tuần thứ 6, nếu phôi có vùng SRY (+) thì vùng này sẽ tiết ra các hormon thuộc nhóm androgen (andro-: nam tính, -gen: sinh ra) làm biến đổi cấu trúc của ống trung thận (ductus Wolffi – ống Wolff) để tạo thành mào tinh, ống dẫn tinh, ống phóng tinh, túi tinh … hình thành ống sinh dục trong của nam giới, phần ống cận trung thận (ductus Mulleri - ống Muller) sẽ tiêu biến chỉ để lại một vài di tích nhỏ [4].
Ngược lại, nếu phôi không có vùng SRY (-), cơ thể không có các androgen tác động vào quá trình sinh giới thì ống trung thận Wolff lại tiêu biến, còn ống cận trung thận Muller lại phát triển mạnh mẽ tạo thành đường sinh dục chính (vòi tử cung, tử cung và âm đạo). Mỗi ống Muller có 3 đoạn gồm đoạn trên sẽ tạo thành đoạn trên của vòi tử cung, đoạn giữa tạo thành đoạn dưới của vòi tử cung và đoạn cuối biệt hoá thành ống tử cung âm đạo – sau sẽ phát triển thành tử cung và phần trên âm đạo [4], [5].2 Sự phát triển phôi thai học của cơ quan sinh dục ngoài của nam và nữ. Ở nam giới, sự phát triển CQSD ngoài chịu tác động của các hormon nhóm androgen, củ sinh dục phát triển mạnh dài ra trở thành dương vật (DV). Cuối tháng thứ 3 của thai kì các nếp sinh dục khép kín lại ở trên lá niệu đạo để hình thành niệu đạo DV, mở ra lỗ đái ở đầu tận của tổ chức này.
Bìu được hình thành khi hai gờ sinh dục di chuyển ra phía sau. Tinh hoàn trong quá trình phát triển sẽ di cư từ trọng khoang bụng vào tháng thứ 2, đến vùng bẹn sau phúc mạc vào tháng thứ 5, lỗ bẹn sâu vào tháng thứ 6, đi qua ống bẹn vào tháng thứ 7, nằm vĩnh viễn trong bìu vào tháng thứ 8 [4], [5]. Ở nữ giới thì ngược lại, sự phát triển của CQSD ngoài lại chịu tác động của hormon estrogen, tiết ra bởi rau thai và người mẹ: củ sinh dục phát triển thành âm vật, các nếp sinh dục phát triển thành môi bé và các gờ sinh dục phát triển thành môi lớn. Lỗ niệu đạo đổ vào mặt sau của âm vật [4], [5].2 Đặc điểm giải phẫu cơ quan sinh dục ngoài Cơ quan sinh dục nữ Hệ sinh dục nữ bao gồm các CQSD trong, CQSD ngoài và tuyến vú.
CQSD trong nằm trong chậu hông bé gồm buồng trứng, vòi tử cung, tử cung. CQSD ngoài bao gồm âm đạo, âm vật, môi bé, môi lớn, gò mu, các tuyến tiền đình. Âm đạo là 1 ống cơ mạc rất đàn hồi đi từ cổ tử cung tới âm hộ, nằm ở sau bàng quang và niệu đạo, nằm trước trực tràng, chiều dài trung bình 8 cm [4], [6].1: Hình thể ngoài CQSD nữ [4] Hình 1. Tuyến vú là hai tuyến tiết sữa nằm ở ngực, trước các cơ ngực, đi từ xương sườn III đến xương sườn VI.
Vú gồm có núm vú, xung quanh núm vú là một vùng da sẫm màu gọi là quầng vú [6].3: Cấu tạo CQSD nam [7] Hình 1.4: Cấu tạo dương vật [8] Cơ quan sinh dục nam Hệ sinh dục nam bao gồm CQSD trong và CQSD ngoài. CQSD trong gồm tinh hoàn, mào tinh hoàn, ống dẫn tinh, tuyến tinh, tiền liệt tuyến và tuyến hành niệu đạo. CQSD ngoài gồm dương vật, niệu đạo và bìu [6]. Các thành phần tạo nên hình thể ngoài của CQSD nam: 6 Tinh hoàn là cơ quan sinh tinh trùng và tiết ra Testosterone, nằm trong bìu, bên trái nằm thấp hơn bên phải khoảng 1cm.
Tinh hoàn thai nằm trên thành bụng sau, đi xuống tới ống bẹn vào tháng thứ 7 rồi nhanh chóng đi vào bìu. Bìu là một túi da rất sẫm màu do thành bụng trĩu xuống tạo thành. Nó được chia thành hai ngăn, mỗi ngăn chứa một tinh hoàn, một mào tinh và đầu của một thừng tinh. Bìu trái thường xuống thấp hơn bìu phải [4].
Dương vật gồm rễ, thân và quy đầu dương vật (DV). Rễ DV nằm ở đáy chậu và dính vào xương mu bởi dây chằng treo DV. Thân DV được tạo nên bởi các tạng cương gồm 2 vật hang và 1 vật xốp. Quy đầu DV là đầu trước của thân dương vật [4], [6].
Theo Nguyễn Tấn Gi Trọng (1975), dương vật người Việt Nam trưởng thành khi mềm dài 7,5±0,8 cm, khi cương DV dài trung bình 9,4 - 11,5 cm; Chu vi khi mềm là 8,0±0,4 cm, lúc cương là 9,9 - 10,9 cm.2 Hội chứng Kém nhạy cảm Androgen. Hội chứng Kém nhạy cảm Androgen (Androgen insensivity syndrome – AIS) hay Hội chứng nữ tính hóa tinh hoàn (Testicular feminization syndrome) là một rối loạn di truyền lặn liên kết với NST X gây ra do đột biến gene mã hoá receptor của androgen (androgen receptor - AR), đây là gen cấu trúc của thụ thể với androgen. Khi androgen có trong máu nhưng không được phát huy tác dụng của nó, cơ thể sẽ phát triển theo hướng nữ dưới tác dụng của estrogen từ các nguồn khác nhau. Do vậy đột biến này ngăn cản sự phát triển bình thường của CQSD trong lẫn CQSD ngoài ở cá thể 46,XY.
Có hơn 1000 loại đột biến khác nhau của gene AR được báo cáo nhưng mối quan hệ giữa chức năng của receptor này ảnh hưởng tới biểu hiện ra kiểu hình vẫn chưa được hiểu tường tận [8], [9]. Bệnh lần đầu tiên được báo cáo bởi John Morris và các cộng sự vào năm 1953. Từ đó tới nay, nhiều bước tiến về mặt di truyền đã đạt được trong việc hiểu về bệnh nguyên và bệnh sinh của bệnh [10]. Biểu hiện lâm sàng của AIS rất biến thiên và được chia thành 3 nhóm chính: Hội chứng Kém nhạy Androgen hoàn toàn (Complete androgen insensivity syndromes – CAIS), Hội chứng Kém nhạy Androgen một phần 7 (Partial androgen insensivity syndromes – PAIS), và Hội chứng Kém nhạy Androgen nhẹ (Mild androgen insensivity syndromes –MAIS) phản ánh mức độ kém nhạy cảm androgen của cơ thể người bệnh [11], [12].1 Dich tễ học AIS là bệnh hiếm gặp, tỉ lệ lưu hành của AIS là khoảng 1 trường hợp trên 20,400-64,000 nam giới sinh sống.
Thống kê này dựa trên phân tích sổ đăng ký bệnh nhân ở Đan Mạch chỉ bao gồm các trường hợp nhập viện. Do đó, tỷ lệ thực sự của AIS có thể cao hơn nhiều [2]. Hội chứng Kém nhạy Androgen hoàn toàn (CAIS) xuất hiện phổ biến hơn so với Hội chứng Kém nhạy Androgen một phần (PAIS). Các rối loạn phát triển giới tính được đăng ký trên thế giới, trong số 649 trường hợp được biết đến có tới 170 trường hợp nghi ngờ AIS.
Trong số 170 trường hợp này, 9 bệnh nhân đã xác nhận có đột biến thụ thể androgen [13], [14].2 Bệnh nguyên đột biến gene AR. AIS là một rối loạn di truyền lặn liên kết với NST X gây ra do đột biến gene mã hoá receptor của androgen. Đột biến này ngăn cản sự phát triển bình thường của cả ống sinh dục trong lẫn CQSD ngoài ở cá thể 46,XY [1]. Gene AR là đoạn gene gồm 90.000 cặp base, nằm trên nhánh dài NST giới tính X, sản phẩm của gene AR là receptor androgen – là nơi mà thông qua đó các androgen thực hiện chức năng biến đổi kiểu hình nam giới của mình [15].
Protein AR bao gồm 919 acid amin, có khối lượng 110.000 Dalton và được cấu tạo bởi 3 domain chính: đầu tận N (N-terminal domain), domain gắn ADN (DNA binding domain) và domain gắn cơ chất (ligand-binding domain) và một vùng bản lề (hinge region). Đột biến gen xảy ra một trong 4 khu vực này đều gây nên bệnh cảnh AIS. Có hơn 1000 loại đột biến khác nhau của gene AR được báo cáo từ trước đến nay [14].3 Cơ chế bệnh sinh. AIS xảy ra do đột biến gen cấu trúc của Androgen receptor (AR).
Khi gene này bị đột biến có thể dẫn đến mất một phần hay toàn bộ thụ thể androgen, kết quả là androgen được sản xuất nhưng cơ quan đích không đủ thụ thể để tiếp nhận, từ đó không phát huy được tác dụng của androgen lên cơ 8 thể. Tuỳ mức độ bệnh sẽ gây nên phổ bệnh cảnh biến thiên từ CQSD ngoài là nam, có khả năng sinh sản cho đến CQSD ngoài mơ hồ về giới tính tới CQSD ngoài hoàn toàn là nữ dưới tác dụng của estrogen [1]. Thai nhi bị AIS có bộ NST 46,XY kém đáp ứng với Testosterone hoặc Dihydrotestosterone (DHT) nên chỉ có các đặc điểm không phụ thuộc vào androgen mới được hình thành bình thường gồm quá trình hình thành tinh hoàn, sản xuất Anti Mullerian hormone (AMH), Testosterone. Tinh hoàn thường nằm trong ổ bụng hoặc di chuyển xuống ống bẹn nhưng ít khi di chuyển được xuống tiếp do không có bìu [16].
Các đặc điểm phụ thuộc vào androgen của nam sẽ không hoặc kém được hình thành như hầu hết tiền liệt tuyến và các ống sinh dục bên trong của nam đều không hình thành. Dưới tác dụng của AMH, ống Muller bị ức chế sẽ tiêu biến, không hình thành được buồng trứng, vòi tử cung, tử cung và phần trên âm đạo. Âm đạo hình thành nhưng ngắn do chỉ có phần dưới âm đạo không phụ thuộc ống Muller hình thành, môi lớn và môi bé được hình thành bình thường. Dương vật vẫn còn vết tích nhỏ và biến thành âm vật.
Do đó, tuỳ mức độ bệnh, các trẻ AIS sinh ra có hình thể ngoài gần giống hoặc giống một phần trẻ gái bình thường. Khi phát triển cơ thể tiếp tục biệt hóa theo hướng nữ do tác động của estrogen ở tuyến thượng thận sản xuất và một phần do androgen chuyển hóa thành [17].4 Phân loại Hội chứng Kém nhạy cảm Androgen. Hội chứng Kém nhạy cảm Androgen được phân loại thành 3 dưới nhóm phụ thuộc vào kiểu hình CQSD: Hội chứng Kém nhạy cảm Androgen Hoàn toàn (CAIS), Hội chứng Kém nhạy cảm Androgen Một phần (PAIS) và Hội chứng Kém nhạy cảm Androgen Nhẹ (MAIS) [15].5: Biến đổi đặc điểm kiểu hình ở bệnh nhân AIS [18] 1.