ĐẶT VẤN ĐỀ Hơn một thập niên qua, thế giới đã có nhiều tiến bộ quan trọng chống lại căn bệnh sốt rét-vốn dĩ từ lâu được xem là “vua của các bệnh” bởi sự tổng hòa các triệu chứng và biến chứng của nhiều bệnh nội khoa và truyền nhiễm khác nhau. Kể từ năm 2000, tử vong do sốt rét đã giảm hơn 25%. Với gần 100 quốc gia có sốt rét lưu hành đang tiếp cận dần đến mục tiêu của Hội đồng Y tế thế giới 2015 về giảm tỷ lệ mắc mới hơn 75% [109]. Dù đã có sự can thiệp tích cực của biện pháp phòng chống vector, song hành cùng chẩn đoán và điều trị thuốc hiệu quả nhưng sốt rét vẫn cướp đi sinh mạng 660.000 người trên toàn thế giới, chủ yếu là trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai ở vùng cận sa mạc Sahara, châu Phi [109].
Mỗi năm hơn 200 triệu ca mắc mới xảy ra. Đồng thời, các dẫn liệu gần đây cho thấy nhiều thách thức và có nguy cơ đe dọa các thành quả do tình trạng côn trùng kháng hóa chất và ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc [114]. Thành quả các chiến lược phòng chống sốt rét đạt được không thể không kể đến tác dụng của thuốc sốt rét, nên công tác giám sát thường quy tình hình nhạy kháng thuốc là một trong những điểm then chốt làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. Tình trạng Plasmodium falciparum đa kháng thuốc lan rộng nghiêm trọng trên thế giới và khu vực Tây Thái Bình Dương là một trở ngại kỹ thuật cho việc lựa chọn thuốc[107].
Hiện tượng kháng artemisinin và artesunatee tại khu vực biên giới Thái Lan-Campuchia trong 5 năm qua [110] như thể cảnh báo sớm chúng ta đang mất dần vũ khí tối ưu nhất chống lại ký sinh trùng. Việt Nam chia sẻ một dải biên giới với Campuchia, Plasmodium falciparum đã kháng cao với chloroquin, fansidar, mefloquin và giảm đáp ứng với nhiều loại thuốc hiện dùng, kể cả nhóm thuốc phối hợp ACTs [110]. Vấn đề đánh giá đáp ứng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum với một số thuốc sốt rét hiện đang sử dụng và thử nghiệm thuốc sốt rét mới là một yêu cầu cần thiết, nhất là theo dõi đáp ứng chủng Plasmodium falciparum tại một số vùng sốt rét lưu hành nặng, phát hiện sớm tình trạng và diễn tiến kháng. Mặc dù, artemisinin và dẫn xuất ra đời và đưa vào áp dụng đã giúp chống đa kháng do 3 Plasmodium falciparum từ những năm 1990, song nhược điểm lớn nhất là tái phát sớm sau điều trị cao cũng như giảm nhạy trên in vitro, cùng với một số ca thất bại trên lâm sàng [3],[5],[15].
Đứng trước các dấu cảnh báo, Tổ chức Y tế thế giới đã khuyến cáo các quốc gia nên dùng sang phác đồ phối hợp có artemisinin (ACTs). Thuốc phối hợp dihydroartemisinin + piperaquin phosphat được Bộ Y tế đưa vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu từ năm 2007 tại Việt Nam, đến nay thời gian trên 5 năm và xuất hiện kháng tại một số tỉnh miền Nam, miền Trung-Tây Nguyên. Trước viễn cảnh kháng thuốc và giảm nhạy artemisinin và phối hợp tại các khu vực biên giới Campuchia, Thái Lan, Myanmar (WHO, 2011) thì việc một nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu lực thuốc phối hợp này với sốt rét Plasmodium falciparum là hết sức quan trọng. Bên cạnh đó, thuốc chloroquin từ lâu đã sử dụng tại Việt Nam với đa mục đích như dự phòng, cấp tự điều trị và điều trị sốt rét cả Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax trong thời gian gần 60 năm, dù hiện tại chưa có báo cáo kháng chloroquin do Plasmodium vivax tại miền Trung-Tây Nguyên, song nhiều nghiên cứu tại các quốc gia Đông Nam Á đã cho thấy nhiều tỷ lệ kháng khác nhau.
Do vậy, việc đánh giá hiệu lực các phác đồ thuốc trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do Plasmodium falciparum và Plasmodium vivax là rất cần thiết, đồng thời nhận định thực chất diễn biến kháng thuốc do hai loài ký sinh trùng này, góp phần bổ sung dữ liệu và đề xuất các phác đồ điều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm cơ sở cho việc xây dựng chính sách thuốc sốt rét ở Việt Nam trong tương lai. Trên cơ sở đó, đề tài “Đánh giá hiệu lực dihydroartemisinin - piperaquin điều trị sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng và chloroquin điều trị Plasmodium vivax tại một số điểm miền Trung-Tây Nguyên (2011-2012)” được tiến hành với hai mục tiêu: 1. Đánh giá hiệu lực phác đồ dihydroartemisinin - piperraquin phosphat trong điều trị bệnh nhân sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng. Đánh giá hiệu lực phác đồ chloroquin phosphat trong điều trị bệnh nhân sốt rét do Plasmodium vivax; 4 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU Sốt rét hiện vẫn còn là một bệnh phổ biến và hiện đang lưu hành tại ít nhất 99 quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới, nhất là tại khu vực các quốc gia châu Phi, Nam Mỹ, Đông Nam Á.
Hàng năm sốt rét (SR) đã gây mắc và tử vong lên đến hàng triệu người và là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong và ảnh hưởng đến sức khỏe và phát triển kinh tế cho cộng đồng dân các vùng miền cao nguyên Việt Nam. Mặc dù, SR trong thời gian gần 10 năm qua đã giảm thấp, song khu vực miền Trung-Tây Nguyên vẫn phải đối mặt với thách thức và khó khăn do đặc điểm phức tạp: vector truyền bệnh chính vẫn tồn tại và có nguy cơ tái phục hồi, cơ cấu ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) với Plasmodium falciparum (P. falciparum) chiếm trên 80%, dân di biến động quy mô lớn nên khó có biện pháp phòng chống hiệu quả, đặc biệt tình trạng đa kháng thuốc lan rộng, dẫn đến bệnh diễn tiến nặng, tái phát nhiều, tỷ lệ chuyển SR ác tính và tử vong do SR cao hơn. Sốt rét kháng thuốc: Tổng hợp dữ liệu từ Mạng lƣới kháng thuốc toàn cầu Nửa đầu thế kỷ 20, việc giảm tình hình SR dựa vào rất nhiều biện pháp phòng chống sốt rét (PCSR) có hiệu quả.
Các thành công sớm này đã được nâng lên thêm nhờ vào việc sử dụng chloroquin (CQ) rộng rãi. Vào những năm 1950, chiến lược loại trừ SR đã khởi động trong một thập niên đã đạt được một phần tham vọng của mục đích là khắc phục các thử thách cũng như ngăn chặn chủng P. Nửa sau thế kỷ cuộc chiến chống lại đã có phần suy giảm khi KST phát triển và hình thành kháng CQ và rồi đến các thuốc sốt rét (TSR) khác. Dù có nhiều tiến bộ trong “thiết kế” các liệu pháp thuốc mới song các hoạt chất đó vẫn có tuổi thọ ngắn vì tình trạng kháng diễn ra quá nhanh và có tính ảnh hưởng toàn cầu [70],[75].
Chính vì vậy, chiến lược PCSR đã phần nào suy giảm và gánh nặng bệnh tật vì thế tăng thêm. Triển vọng toàn cảnh SR vào đầu thế kỷ 21 có vẻ khả quan hơn. Một nguồn tài chính khổng lồ sẵn sàng phát triển cho cơ sở hạ tầng và các nhu cầu thiết yếu để ngăn chặn KSTSR. Một trong những cơ sở nền tảng của chương 5 trình phòng chống hôm nay là chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời ca bệnh SR với thuốc hiệu lực cao.
Các liệu pháp thuốc mới có thành phần artemisinin (ART) và dẫn chất là trọng tâm của tiếp cận mới này, từ đó về khía cạnh thực hành chúng đã cho ra các liệu pháp điều trị với tỷ lệ chữa khỏi cao và tiềm năng ngăn chặn lan truyền tốt nhất. Tác động một thời gian ngắn nhưng với hiệu lực cao đã làm giảm đi dung khối KSTSR rất lớn và số KSTSR còn lại vẫn bị loại bỏ bởi lượng thuốc tồn lại nhưng hiệu quả kém hơn, do đó cần thuốc đi cặp đôi [75]. Dưới sự khuyến cáo của TCYTTG, hiện đã có ít nhất 80 quốc gia dùng liệu pháp ACTs tại các vùng sốt rét lưu hành (SRLH). Về định nghĩa, kháng thuốc là khả năng của một chủng KSTSR sống sót hoặc nhân lên mặc dù đã được chỉ định một liều thuốc SR hợp lý và bản thân bệnh nhân có hấp thu thuốc bình thường.
Kháng với một thuốc SR có thể là một hậu quả của mối liên quan đáp ứng giữa nồng độ - hiệu quả thuốc đó. Vì đặc tính dược động học của thuốc SR thay đổi rất rộng tùy thuộc giữa các bệnh nhân với nhau, khi xét về định nghĩa của kháng thuốc SR cũng có khi gặp phải trường hợp nồng độ thuốc trong huyết tương bình thường (vì chúng còn liên quan chuyển hóa, phân bố, thải trừ thuốc trong cơ thể)[24]. Kháng thuốc (drug resistance) không nhất thiết luôn xem nó như một ca thất bại điều trị (treatment failure) nghĩa là thất bại với việc làm sạch KST trong máu và/ hoặc giải quyết các triệu chứng lâm sàng khi đã chỉ định thuốc đúng TSR. Do vậy, trong khi kháng thuốc ắt sẽ dẫn đến thất bại điều trị, nhưng không phải tất cả trường hợp thất bại điều trị đều là do kháng thuốc.
Thất bại điều trị có thể do sử dụng liều không đúng, vấn đề chấp nhận điều trị của bệnh nhân, chất lượng thuốc kém, tương tác giữa các thuốc, hấp thu thuốc kém, hoặc chẩn đoán nhầm bệnh[24]. Hiện tại, tình trạng kháng thuốc diễn biến rất phức tạp, nên việc giám sát cần xem như một công việc thường quy để theo dõi sự xuất hiện kháng cũng như quy mô lan rộng là cần thiết. Các thông tin ghi nhận được từ các nghiên cứu kháng thuốc sẽ giúp hướng dẫn lựa chọn phác đồ điều trị và tiên đoán mô hình kháng trong tương lai[24]. Lịch sử kháng thuốc SR đã cho thấy bức tranh toàn cảnh về tình hình và quy mô ký sinh trùng sốt rét (KSTSR), đặc biệt là loài P.
falciparum kháng thuốc 6 trên thế giới, các thông tin cập nhật về nghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốc SR toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2009) cũng chứng minh rằng dùng thuốc chống SR đơn trị liệu trong phạm vi rộng và thời gian dài là một trong những nguyên nhân làm P. falciparum phát triển kháng với tất cả thuốc SR [61],[105]. Một số thuốc SR tổng hợp vừa mới ra đời đã xuất hiện kháng ngay sau đó chưa đầy 1 năm (sulfadoxin/pyrimethamin ra đời năm 1967 và cũng trong năm đó xuất hiện kháng [104]; Atovaquone ra đời và xuất hiện kháng năm 1996; Proguanil trong năm 1949) hoặc có loại thuốc sau khi giới thiệu chỉ 5 - 7 năm (CQ ra đời 1945 và xuất hiện kháng đầu tiên năm 1957; mefloquin ra đời 1977 và xuất hiện kháng 1982); tuy nhiên với các thuốc SR có nguồn gốc thiên nhiên như quinine ra đời khá lâu (1632) nhưng xuất hiện quá trình phát triển kháng rất chậm (mãi đến năm 1910), artemisinin và dẫn xuất ra đời vào những năm 1990 liệu có cùng số phận với quinin và các thuốc SR khác.