ĐẶT VẤN ĐỀ Lơ-xê-mi kinh dòng hạt (LXMKDH) ( Chronic Granulocytic Leukemia – CGL; tên gọi khác Chronic Myeloid Leukemia - CML ) là một bệnh ác tính hệ tạo máu đƣợc đặc trƣng bởi các biểu hiện : Sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt đã biệt hóa nhiều nhƣng chất lƣợng không bình thƣờng ; Số lƣợng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi và tủy xƣơng ; Trong công thức bạch cầu gặp đủ các lứa tuổi từ non đến già dòng bạch cầu hạt [1],[2],[3]. LXMKDH đƣợc mô tả lần đầu tiên vào năm 1845 bởi Bennett và Virchow dựa trên những bệnh nhân có triệu chứng lách to, thiếu máu và tăng cao bạch cầu trong máu [2],[34]. LXMKDH là một bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính , bao gồm : (1) LXMKDH ; (2) Đa hồng cầu tiên phát ( bệnh Vaquez) ; (3) Lách to sinh tủy (xơ tủy vô căn ) ; (4)Tăng tiểu cầu tiên phát [7],[8],[34],[65]. LXMKDH là một bệnh máu khá thƣờng gặp , chiếm 15-20% trong các bệnh máu ác tính , chỉ đứng sau bệnh LXM cấp và và các bệnh u lympho, tỷ lệ bệnh nhân mới phát hiện hàng năm khoảng 1-1,5/100 000 dân số, nam giới mắc bệnh nhiều hơn nữ ( tỷ lệ nam/nữ =1,4/1); Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhƣng chiếm tỷ lệ cao nhất là tuổi 30-60 [2],[8].
LXMKDH đƣợc coi là bệnh lý nhiều giai đoạn ( 3 giai đoạn ) : (1) giai đoạn mạn tính, (2) giai đoạn tăng tốc, (3) giai đoạn LXM cấp [5],[6],[7],[8],[34],[65]. Trong hội chứng tăng sinh tủy, LXMKDH sau một thời gian cuối cùng bao giờ cũng tiến triển thành LXM cấp. LXMKDH có thể tiến triển thành LXM cấp dòng tủy hoặc dòng lympho [5],[6] ,[8],[9], [34],[65]. Thời gian từ khi chẩn đoán giai đoạn mạn tính đến giai đoạn tăng tốc thƣờng kéo dài khoảng 3 năm, giai đoạn tăng tốc thƣờng khó xác định rõ ràng, đây là thời điểm bệnh nhân chuẩn bị chuyển thành LXM cấp.
Giai 1 đoạn này có thể rất nhanh chóng chuyển thành LXM cấp hoặc có thể kéo dài vài tháng đến 1 năm trƣớc khi bệnh chuyển cấp thực sự. Khi bệnh chuyển cấp, bệnh nhân thƣờng sống thêm một khoảng thời gian rất ngắn, trung bình khoảng 2 tháng đối với chuyển cấp dòng tủy và khoảng 6 tháng đối với chuyển cấp dòng lympho [1],[8],[34]. Nếu đƣợc chẩn đoán sớm giai đoạn tăng tốc và đƣợc điều trị bằng phác đồ thích hợp một số có thể quay trở lại giai đoạn mạn tính hoặc có thể kéo dài giai đoạn này trƣớc khi bệnh chuyển giai đoạn LXM cấp [2],[35],[36],[37]. Các công trình nghiên cứu về bệnh LXMKDH ở Việt Nam khá nhiều nhƣng chủ yếu tập trung tìm hiểu đặc điểm dịch tễ học , lâm sàng, xét nghiệm và điều trị bệnh ở giai đoạn mạn tính, còn ở giai đoạn tăng tốc có rất ít công trình nghiên cứu, các bệnh nhân thƣờng đƣợc chẩn đoán khá muộn, khi đã chuyển cấp [2],[10],[11],[12].
Nhƣ vậy, việc nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và huyết học của giai đoạn tăng tốc là rất quan trọng, góp phần chẩn đoán sớm giai đoạn này, từ đó có phác đồ điều trị thích hợp, giúp bệnh nhân kéo dài thời gian trƣớc khi bệnh chuyển giai đoạn LXM cấp. Đây là yêu cầu cấp thiết. Vì lý do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu sau : Nghiên cứu một số đặc điểm về lâm sàng và huyết học của bệnh LXMKDH trong giai đoạn tăng tốc. 2 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.
KHÁI NIỆM VỀ BỆNH LXMKDH Bệnh Lơ-xê-mi kinh dòng hạt ( LXMKDH) ( Chronic Granulocytic Leukemia – CGL ) là một bệnh ác tính hệ tạo máu , đặc trƣng bởi sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt biệt hóa nhƣng chất lƣợng không bình thƣờng , hậu quả là số lƣợng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt. LXMKDH là một bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính , bao gồm : (1) LXMKDH ; (2) Đa hồng cầu tiên phát ( bệnh Vaquez) ; (3) Lách to sinh tủy (xơ tủy vô căn ) ; (4)Tăng tiểu cầu tiên phát [7],[8],[34],[65]. LXMKDH đƣợc coi là bệnh ung thƣ đầu tiên ở ngƣời gắn liền với sự có mặt của một số biến đổi nhiễm sắc thể ( NST ) đặc trƣng – NST Philadelphia ( NST Ph1), đƣợc tìm thấy trên 90% bệnh nhân [38],[39]. Trên thực tế , nhiều tác giả sử dụng thuật ngữ Lơ-xê-mi kinh thể tủy ( Chronic Myeloid Leukemia – CML ) tƣơng đƣơng với thuật ngữ LXMKDH [34],[40],[41].
Lý do là vì LXMKDH là bệnh thƣờng gặp nhất trong nhóm bệnh gọi chung là Lơ-xê-mi kinh thể tủy , một nhóm bệnh có biểu hiện giống nhau là lách to và tăng bạch cầu hạt , bao gồm : (1) LXMKDH ; (2) LXM kinh thể tủy trẻ em (Juvenile Chronic Myeloid Leukemia ) ; (3) LXM kinh bạch cầu hạt trung tính (Chronic Neutrophilic leukemia) ; (4) LXM bạch cầu hạt ƣa axit (Eosinophilic Leukemia) ; (5) LXM kinh dòng tủy – mono ( Chronic Myelo-Monocytic Leukemia – CMML) ( bệnh này hiện nay đƣợc xếp vào Hội chứng rối loạn sinh tủy theo phân loại F. LXMKDH là một bệnh lý nhiều giai đoạn, thƣờng diễn biến qua 3 giai đoạn : [5], [6],[7],[13],[14],[34],[41] 3 Giai đoạn mạn tính Giai đoạn tăng tốc Giai đoạn chuyển cấp (1) (2) (3) LXM kinh điển hình Những cơn blast LXM cấp thực sự Sơ đồ 1. Các giai đoạn LXMKDH [5],[6]. (1) Giai đoạn mạn tính (chronic phase) : Đặc trƣng của giai đoạn này là có các triệu chứng của một LXM kinh điển hình.
(3) Giai đoạn LXM cấp thực sự (overt acute leukemia) : Đặc trƣng là thể hiện thành một LXM cấp. VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ BỆNH LXMKDH LXMKDH đƣợc mô tả lần đầu tiên vào năm 1845 bởi Bennett và Virchow dựa trên những bệnh nhân có triệu chứng lách to, thiếu máu và tăng cao bạch cầu trong máu [2],[34]. Năm 1960 ghi nhận một sự kiện rất quan trọng là Nowell và Hunggerford phát hiện ra sự bất thƣờng của nhiễm sắc thể nhóm G trên bệnh nhân LXMKDH, đặt tên là NST Philadelphia (lấy tên thành phố nơi ông tìm ra), viết tắt là NST Ph1 [8],[34]. Năm 1973 , bằng kỹ thuật nhuộm băng NST dùng Quinacrine và Giemsa, Rowley khám phá ra NST Ph1 là kết quả của chuyển đoạn nhánh dài giữa NST số 9 và NST số 22.
Năm 1985 , ngƣời ta chứng minh đƣợc rằng chuyển đoạn tạo nên NST Ph1 dẫn đến việc hình thành gen hỗn hợp bcr-abl và sản phẩm mã hóa của gen này là protein P210 có hoạt tính tyrosin kinase cao [2],[34]. 4 Về phƣơng diện điều trị, có một số mốc quan trọng trong trị liệu LXMKDH. Xạ trị liệu với Radium đƣợc sử dụng từ năm 1992. Năm 1953, hóa trị liệu với Busulfan đƣợc áp dụng.
Năm 1960, Hydroxyurea bắt đầu đƣợc dùng trong điều trị LXMKDH. Ghép tủy xƣơng đồng loại trong LXMKDH (1979) đánh dấu một mốc mới trong điều trị với khả năng chữa khỏi bệnh. Interferon-α đƣợc sử dụng trong điều trị LXMKDH từ năm 1983. Gần đây nhất, năm 2002, việc đƣa vào sử dụng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kynase có tên là Gleevec đánh dấu một bƣớc tiên mới trong điều trị LXMKDH dựa vào những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh [33],[34],[42].
DỊCH TỄ HỌC VÀ BỆNH NGUYÊN CỦA LXMKDH 1. Dịch tễ học. LXMKDH là bệnh thƣờng gặp nhất trong hội chứng tăng sinh tủy ác tính, chiếm khoảng 20% tổng số các bệnh nhân LXM với tỷ lệ bệnh nhân mới phát hiện hàng năm khoảng 1-1,5/100. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi nhƣng thƣờng thấy ở độ tuổi 30-60 với tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới nhiều hơn nữ giới ( tỷ lệ nam/nữ = 1,4/1 ) [2],[65].
Bệnh nguyên của LXMKDH. Ngƣời ta cho rằng LXMKDH là một bệnh mắc phải , mặc dù trong đa số trƣờng hợp không tìm thấy yếu tố nào trực tiếp gây bệnh [34]. Tỷ lệ mắc bệnh khá cao trong những ngƣời nhiễm chất phóng xạ sau vụ ném bom nguyên tử tại Hiroshima và Nagasaki và ở các bệnh nhân viêm cột sống dính khớp điều trị bằng tia xạ cho phép giả định rằng chất phóng xạ có thể là một nguyên nhân gây bệnh [33],[34],[40]. Chƣa có bằng chứng chắc chắn nào về các yếu tố khác có thể là nguyên nhân gây bệnh LXMKDH nhƣ Virus hay hóa chất.
LXMKDH là một bệnh mắc phải và chƣa nhận thấy có mối liên hệ di truyền [33],[34],[40]. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH LXMKDH Trên thế giới hiện nay, với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật và y học, đã có rất nhiều nghiên cứu tìm hiểu về cơ chế bệnh sinh của bệnh LXMKDH, đến nay đã dần đƣợc sáng tỏ. Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1 ) 1. Cấu trúc của NST Ph1.
Sơ đồ cấu trúc NST Ph1 ( theo Hughes và Goldman- 1991) [33].2 ở trên mô tả cấu trúc nhiễm sắc thể Philadenphia (NST Ph1) điển hình trong LXMKDH. NST Ph1 là một NST đột biến gặp ở đa số bệnh nhân LXMKDH ( trên 90%), chính vì vậy đây là cơ sở quan trọng trong việc giải thích cơ chế bệnh sinh của bệnh. Đây là một NST thuộc nhóm G đƣợc tạo ra do sự chuyển đoạn nhánh dài của NST số 9 và NST số 22. Bằng kỹ thuật nhuộm băng Quinacrin và Giemsa , ngƣời ta đã xác định đƣợc điểm đứt gãy của NST số 9 và 22 là cố định trên cùng một băng NST, gặp ở các bệnh nhân LXMKDH, cụ thể là băng q34 trên NST số 9 và băng q11 trên NST số 22.
Nhƣ vậy NST Ph1 là kết quả của chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11) [2],[33],[38],[43],[45]. Các dạng không điển hình của NST Ph1. Ngoài NST Ph1 điển hình nhƣ mô tả trên ( gặp trên 90% bệnh nhân LXMKDH ) , ngƣời ta còn tìm thấy một số dạng khác của NST Ph1 ( gặp trên khoảng 5% bệnh nhân ). Tuy nhiên ngƣời ta cho đây là kết quả của sự tổ hợp các đứt gãy NST ngẫu nhiên hơn là các đứt gãy đơn tuần tự theo giai đoạn [34].
Ba dạng không điển hình thƣờng gặp nhất của NST Ph1 là [34],[44]: Chuyển đoạn giữa các nhánh dài của NST số 9 với một NST khác và dƣờng nhƣ không có sự tham gia của NST số 22. Chuyển đoạn phức hợp với sự tham gia của NST số 9 , số 22 và một NST khác. Chuyển đoạn phức hợp trong đó NST số 22 nhận thêm các chuyển đoạn từ NST số 9 và NST khác. Trƣờng hợp này gọi là NST Ph1 ẩn.
Về mặt tiên lƣợng, các bệnh nhân có chuyển đoạn điển hình đáp ứng tốt với các thuốc điều trị nhắm đích, còn các bệnh nhân có chuyển đoạn không điển hình đáp ứng kém, tiên lƣợng cũng xấu hơn. Thời điểm đột biến tạo ra NST Ph1 .