Chương 1 TỔNG QUAN 1. Khái niệm và sinh bệnh học của bệnh tạo xương bất toàn 1. Phân loại OI là bệnh rối loạn mô liên kết không đồng nhất, có tính di truyền, biểu hiện chủ yếu là tăng khả năng gãy xương theo thời gian. Các biểu hiện khác bao gồm giảm tăng trưởng, lỏng khớp, chảy máu kéo dài, bầm máu, điếc trước tuổi trưởng thành, củng mạc mắt màu xanh và sinh ngà bất toàn.
Mức độ trầm trọng cũng thay đổi từ xu hướng gãy xương tới chết trước khi sinh ra. 1 Sillence đã phân loại bệnh nhân mắc OI thành 4 nhóm chính:5 OI týp I: OI di truyền trội với củng mạc xanh OI týp II: OI chết trước khi sinh với gãy xương đùi và xương sườn hạt cườm. OI týp III: OI với biến dạng xương tiến triển OI týp IV: OI di truyền do đột biến gen trội với củng mạc bình thường. Thứ tự OI týp I-IV chỉ thứ tự xuất hiện lần đầu trên các báo cáo về bệnh.
Phân loại sau đó của OI týp I-IV dựa trên sự xuất hiện (B-presence) hay không xuất hiện (A-abscence) của DI (bảng 1.1: Phân loại OI biến đổi từ hệ thống phân loại của Sillence và cộng sự. 5 Týp OI DI Đặc điểm lâm sàng Di truyền Người bình thường hoặc thấp AD: đột biến gen Có ít hoặc không có biến dạng xương Týp I A - trội trên NST Củng mạc mắt màu xanh thường. Thường điếc IB + Giòn xương trầm trọng, thường chết AD trước khi sinh ra. AR: Đột biến gen II ? lặn trên NST thường (hiếm) Người thấp AD Biến dạng xương tiến triển III +/- AR: không Màu sắc củng mạc đa dạng phổ biến Điếc ít phổ biến hơn týp I Người thấp Biến dạng xương từ nhẹ tới trung bình IV A - AD Củng mạc mắt bình thường Điếc ít phổ biến hơn týp I IV B + Tại hội nghị hiệp hội danh pháp quốc tế về các rối loạn của xương (2009), phân loại 4 nhóm truyền thống được mở rộng thành 5 nhóm, OI týp V với đặc điểm có sẹo xương và màng gian xương.6 Tiêu chuẩn phân loại truyền thống của Sillence chỉ dựa trên lâm sàng và X-quang.
Những hiểu biết mới về di truyền gen nhấn mạnh nhu cầu bổ sung, cập nhật hệ thống phân loại. Việc tìm ra các gen mới liên quan đến OI đã phân loại OI theo gen như sau (Bảng 1. Danh sách các gen mã hóa protein liên quan đến bệnh tạo xương bất toàn.2 Gen Protein Kiểu hình Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường COL1A1 Chuỗi collagen α1(I) OI týp I COL1A2 Chuỗi collagen α2(I) OI týp II/III/IV IFITM5 Protein xuyên màng 5 được tạo ra do kích thích OI týp V từ interferon (IFITM5). Hoặc BRIL P4HB Protein disulfide-isomerase (PDI) Hội chứng Cole- Hoặc là: Prolyl 4-hydroxylase tiểu đơn vị beta Carpenter týp 1 (P4HB) Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường SERPINF1 Yếu tố có nguồn gốc từ biểu mô sắc tố (PEDF) OI týp VI CRTAP Protein liên quan đến sụn (CRTAP) OI týp VII P3H1 Prolyl 3-hydroxylase 1 (P3H1) OI týp VIII PPIB Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B (PPIB) OI týp IX SERPINH1 Chất ức chế peptidase Serpin, nhánh H, thành viên OI týp X 1 (Serpin H1) FKBP10 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 OI týp XI (PPIase FKBP10).
Hoặc FKBP65 SP7 Yếu tố phiên mã Sp7 OI týp XII BMP1 Protein tạo hình xương 1 (BMP1) OI týp XIII TMEM38B Kênh cation nội bào trimer loại B (TRIC-B) OI týp XIV WNT1 WNT1 OI týp XV CREB3L1 Protein 1 giống như protein 3 liên kết với thành OI týp XVI phần phản ứng của AMP vòng (CR3L1) SPARC Protein tiết có tính axit và giàu cysteine OI týp XVII (SPARC) 6 Gen Protein Kiểu hình TENT5A Nucleotidyltransferase đầu cuối 5A (TENT5A) OI týp VIII MESD LRP chaperone phát triển trung mô (MESD) OI týp XX PLOD2 Lysyl hydroxylase 2 (LH2) Hội chứng Bruck týp II SEC24D Protein vận chuyển protein Sec24D (SEC24D) Hội chứng Cole- Hoặc là: protein D liên quan đến SEC24 Carpenter týp II Di truyền liên quan nhiễm sắc thể giới tính X MBTPS2 Endopeptidase S2P OI týp XIX PLS3 Plastin-3 (PLS3) Loãng xương 1. Bệnh sinh của bệnh tạo xương bất toàn. Bệnh sinh của OI trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan tới rối loạn collagen týp I, thành phần chính của xương và ngà. Gần 95% collagen của xương và 80% protein xương là collagen týp I.7 Phân tử collagen týp I bao gồm 3 chuỗi α: 2 chuỗi α1 và một chuỗi α2.
Các chuỗi này được tổng hợp như là tiền collagen từ gen COL1A1 và COL1A2, định vị ở NST số 17 và 7 tương ứng. Nguyên nhân di truyền đầu tiên của OI được miêu tả là trường hợp mất nucleotide ở gen COL1A1 trên bệnh nhân với OI týp II năm 1983.8 Đột biến gen trội NST thường ở COL1A1 và COL1A2 về cơ bản được cho là gây ra 90% trường hợp OI.9 Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây chỉ ra tỷ lệ thấp hơn.10 Đột biến trội trên các gen IFITM5 và WNT1 cũng có thể gây ra OI.11 Đột biến gen lặn đầu tiên liên quan tới OI týp II được tìm thấy trên gen CRTAP vào năm 2006.12 Các biến thể lặn được tìm thấy trên các gen có liên quan tới sinh tổng hợp collagen, xử lý và biến đổi sau dịch mã.2 Cho đến nay đột biến trên 20 gen đã được xác định là có liên quan tới OI. Bất thường về collagen ở bệnh tạo xương bất toàn. Có hai nhóm đột biến chính ở collagen týp I dẫn đến OI: Nhóm biến đổi chất lượng collagen và nhóm biến đổi về số lượng collagen.
Nhóm biến đổi về số lượng được đặc trưng bởi sự giảm 50% lượng tiền collagen týp I; nhóm biến đổi chất lượng được đặc trưng bởi cấu trúc bất thường của tiền collagen týp I.13 Loại biến đổi số lượng collagen thường tạo ra các codon kết thúc sớm (PTC-premature termination codons) trong quá trình phiên mã mRNA của gen COL1A1.14 Các mRNA bị kết thúc sớm thường bị phân rã trước khi dịch mã.15 Điều này dẫn đến thiếu hụt số lượng collagen týp I và khung hữu cơ, tạo ra kiểu hình OI týp I. Bất thường về mặt chất lượng collagen thường gây ra bởi sự thay thế một gốc glycine trong bộ ba xoắn của protein collagen týp I (α1 hoặc α2).16 Các biến thể ở vị trí cắt nối cũng rất phổ biến trong OI.17 Những thay đổi này có thể gây ra xóa các exon hoặc hoạt hóa các vị trí cắt nối. Ảnh hưởng trên mRNA và protein, phụ thuộc vào việc các thay đổi đó là các đột biến trong khung hay dịch khung. Bất thường về chất lượng có nhiều tác hại cho cấu trúc nền ECM (Extracellular matrix) hơn các bất thường về mặt số lượng.
Chẩn đoán bệnh tạo xương bất toàn. Chẩn đoán OI dựa trên các dấu hiệu toàn thân, bệnh sử gia đình, X- quang và xét nghiệm cận lâm sàng. 18 Trường hợp các týp OI nặng (týp II, III, IV) có thể phát hiện bằng siêu âm ngay trong thời bào thai và bằng xét nghiệm gen. Ở trẻ em, các dấu hiệu X-quang điển hình của OI bao gồm gập xương cánh tay và xương đùi, xương thừa ở chỗ nối của các xương sọ vùng thóp, hay gặp gãy xương, xương cột sống bị nén, loãng xương.
Chẩn đoán các trường hợp nhẹ thường khó khăn, các dấu hiệu quan trọng cho chẩn đoán là sự xuất hiện của sinh ngà bất toàn, củng mạc mắt màu xanh, dáng người thấp, khớp lỏng. Mật độ khoáng của xương có thể đánh giá bằng hấp 8 thụ năng lượng tia X kép. Cuối cùng, xét nghiệm chẩn đoán dựa trên DNA sử dụng máu hoặc nước bọt là công cụ quan trọng để chẩn đoán xác định. Điều trị cho trẻ em mắc bệnh tạo xương bất toàn.
Bệnh lý OI có sự đa dạng về mức độ biểu hiện nên cần thiết cá nhân hóa việc điều trị, và bệnh biểu hiện ở nhiều cơ quan nên cần sự phối hợp các chuyên ngành để quản lý bệnh.19,20 Tiêm bisphosphonate được sử dụng từ những năm 1991 ở các bệnh nhân OI có kiểu hình nặng.21 Bisphosphonate ngăn chặn các hủy cốt bào và quá trình tiêu xương do đó tăng khối lượng xương và mật độ xương, khả năng vận động được cải thiện.21,22 Chỉ định điều trị có thể bắt đầu sớm từ giai đoạn sơ sinh, điều trị phải được thực hiện thường xuyên và nên tiếp tục trong suốt quá trình tăng trưởng. Mặc dù sử dụng bisphosphonate ở trẻ em OI mức độ trung bình hoặc nặng là có lợi, nhưng tác dụng làm giảm gãy xương vẫn chưa được chứng minh ở nhóm đối tượng này.23 Các liệu pháp vật lý trị liệu và điều trị bằng vận động có vai trò quan trọng trong cải thiện các hoạt động thường ngày và chức năng vận động. Mặc dù chức năng của nguyên bào tạo xương có thể bị suy giảm trong OI, nhưng sử dụng cơ bắp vẫn là cách tốt nhất để kích thích sự hình thành xương.24 Phẫu thuật cắt xương, đặt đinh tủy thường được sử dụng trong các trường hợp nặng của OI để ổn định và sửa chữa các biến dạng xương dài. Kĩ thuật đặt đinh xương có thể được dùng cho các trường hợp nhẹ nhưng gãy xương tái diễn.
Trong quá trình tăng trưởng, nên đặt thanh cố định nội tủy telescope. Chúng dài ra trong quá trình tăng trưởng và có thể nâng đỡ xương trong nhiều năm.25 Ngày nay với sự tiến bộ về y học các hướng mới trong điều trị OI đã được đề cập đến như liệu pháp kháng TGF-β ( transforming growth factor-β ) có thể là tiềm năng điều trị bệnh.26 Liệu pháp tế bào sử dụng tế bào gốc trung mô MSCs (mesenchymal stem cells) có khả năng điều hòa miễn dịch, di chuyển đến mô tổn thương để sửa chữa. 27 Liệu pháp gen sử dụng véc tơ virut nhằm ngăn chặn các phiên mã bất lợi, bổ sung gen, chỉnh sửa gen mở ra nhiều khả năng sửa chữa alen đột biến.28 Trong răng hàm mặt các điều trị giúp nâng 9 cao chất lượng sống của bệnh nhân OI cũng được tiến hành như chỉnh hình xương, cấy ghép implant cho bệnh nhân mất răng. Sinh tổng hợp collagen Collagen týp I là thành phần hữu cơ chính của xương và ngà răng, là sản phẩm protein bị ảnh hưởng trong bệnh OI.
Collagen týp I là một loại trimer không đồng nhất (heterotrimer) bao gồm 2 chuỗi α1 và một chuỗi α2 chúng ôm lấy nhau như những sợi dây thừng, do đó hình thành nên xoắn 3. Cả hai gen gồm hơn 50 exon mã hóa cho protein. Phần lớn protein chứa xoắn 3 chính bao gồm 1014 acid amin được mã hóa bởi 43 exon. Vùng mã hóa cho các bộ ba lặp lại của 3 acid amin Gly-Xaa-Yaa, trong đó Gly là Glycine, X và Y thường là proline và hyroxyproline.
Các exon còn lại nằm ở đầu tận N và đầu C tận của gen. Những exon này mã hóa cho tín hiệu thứ tự và vị trí phân giải protein (đầu tận N).