Nghiên cứu biến đổi Cortisol và chức năng thượng thận ở bệnh nhân Viêm Khớp Dạng Thấp

Luận án tiến sĩ nghiên cứu y học nghiên cứu sự biến đổi nồng độ cortisol máu chức năng tiết cortisol của tuyến thượng thận ở, phát triển phương pháp mới, đánh giá hiệu quả ứng

• Chuyên ngành: Y Học
• Đề tài: Cortisol Và Viêm Khớp Dạng Thấp
• Loại tài liệu: Nghiên cứu

Tóm tắt

I. Cortisol và Viêm Khớp Dạng Thấp Mối Liên Hệ Then Chốt

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) không chỉ là một bệnh lý về khớp. Đây là một bệnh tự miễn hệ thống phức tạp, nơi hệ miễn dịch tấn công nhầm vào các mô của cơ thể, đặc biệt là màng hoạt dịch. Trong bối cảnh này, cortisol, một hormone stress tự nhiên, đóng vai trò trung tâm như một chất chống viêm nội sinh mạnh mẽ. Mối liên hệ giữa cortisol và viêm khớp dạng thấp là một lĩnh vực nghiên cứu y học quan trọng, giúp làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh và định hướng các phương pháp điều trị hiệu quả hơn. Sự tương tác phức tạp giữa tình trạng viêm mạn tính và hoạt động của tuyến thượng thận quyết định phần lớn đến các triệu chứng và diễn biến của bệnh. Hiểu rõ sự tương tác này là chìa khóa để kiểm soát phản ứng viêm, giảm thiểu các triệu chứng như cứng khớp buổi sáng và cải thiện chất lượng sống cho người bệnh. Các nghiên cứu y học tập trung vào việc phân tích sự thay đổi nồng độ cortisol trong máu và chức năng của trục HPA (Hypothalamic-Pituitary-Adrenal) ở bệnh nhân VKDT, từ đó mở ra những hướng tiếp cận mới trong chẩn đoán và điều trị, bao gồm cả việc tối ưu hóa liệu pháp corticoid.

1.1. Tổng quan về bệnh tự miễn Viêm Khớp Dạng Thấp

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh lý tự miễn điển hình, diễn biến mạn tính với các biểu hiện tại khớp và toàn thân. Cơ chế bệnh sinh của VKDT bắt nguồn từ sự rối loạn của hệ miễn dịch. Các tế bào lympho T và lympho B bị kích hoạt sai lầm, sản xuất ra các tự kháng thể như yếu tố dạng thấp (RF) và kháng thể kháng peptide citrullinated vòng (anti-CCP). Các kháng thể này cùng với các cytokine gây viêm như TNF-α và IL-6 tấn công màng hoạt dịch của khớp, gây ra tình trạng sưng khớp và đau đớn. Theo thời gian, quá trình viêm mạn tính này phá hủy sụn và xương dưới sụn, dẫn đến biến dạng khớp và tàn phế. Chẩn đoán sớm dựa trên các tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR) và Liên đoàn chống Thấp khớp Châu Âu (EULAR) là cực kỳ quan trọng để can thiệp kịp thời, làm chậm tiến triển của bệnh.

1.2. Vai trò của Cortisol Hormone stress chống viêm tự nhiên

Cortisol là một glucocorticoid được sản xuất bởi vỏ tuyến thượng thận. Nó thường được biết đến là hormone stress, được giải phóng để giúp cơ thể đối phó với các tình huống căng thẳng. Tuy nhiên, một trong những vai trò sinh lý quan trọng nhất của cortisol là khả năng chống viêm mạnh mẽ. Cortisol ức chế sản xuất và giải phóng nhiều chất trung gian gây viêm, bao gồm các cytokine và prostaglandin. Bằng cách này, nó giúp điều hòa phản ứng viêm của cơ thể, ngăn chặn hệ miễn dịch hoạt động quá mức. Trong một cơ thể khỏe mạnh, nồng độ cortisol trong máu tuân theo một nhịp sinh học cortisol rõ rệt, cao nhất vào buổi sáng và giảm dần trong ngày, giúp kiểm soát viêm nhiễm một cách tự nhiên. Sự cân bằng này rất quan trọng đối với sức khỏe tổng thể.

1.3. Tìm hiểu Trục HPA Hạ đồi Tuyến yên Thượng thận

Hoạt động sản xuất cortisol được điều khiển bởi một hệ thống phức tạp gọi là trục HPA (Hypothalamic-Pituitary-Adrenal), hay trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận. Khi cơ thể gặp stress hoặc viêm, vùng dưới đồi tiết ra hormone giải phóng corticotropin (CRH). CRH kích thích tuyến yên tiết ra hormone hướng vỏ thượng thận (ACTH). ACTH sau đó đi đến tuyến thượng thận và ra lệnh sản xuất cortisol. Khi nồng độ cortisol trong máu tăng đủ cao, nó sẽ gửi tín hiệu phản hồi ngược lại vùng dưới đồi và tuyến yên để giảm sản xuất CRH và ACTH, tạo thành một vòng điều hòa khép kín. Sự toàn vẹn của trục HPA là rất quan trọng để duy trì cân bằng nội môi và kiểm soát các phản ứng viêm cũng như đáp ứng với stress mãn tính.

II. Rối Loạn Cortisol và Trục HPA trong Viêm Khớp Dạng Thấp

Một trong những thách thức lớn nhất trong việc tìm hiểu cortisol và viêm khớp dạng thấp là sự rối loạn chức năng của trục HPA. Mặc dù VKDT là một tình trạng viêm mạn tính, cơ thể lại không sản xuất đủ cortisol để dập tắt phản ứng viêm này. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng ở bệnh nhân VKDT, nồng độ cortisol nội sinh được xem là "không phù hợp" hoặc "không đủ" so với mức độ viêm đang diễn ra. Điều này cho thấy trục HPA không đáp ứng một cách hiệu quả. Sự rối loạn này có thể do nhiều yếu tố gây ra, bao gồm ảnh hưởng trực tiếp của các cytokine gây viêm lên vùng hạ đồi và tuyến yên, hoặc do tình trạng stress mãn tính kéo dài làm suy giảm khả năng đáp ứng của trục. Hậu quả là nhịp sinh học cortisol bị thay đổi, đặc biệt là nồng độ cortisol thấp vào ban đêm, được cho là nguyên nhân góp phần gây ra triệu chứng cứng khớp buổi sáng đặc trưng của bệnh. Việc trục HPA hoạt động dưới mức tối ưu càng làm cho vòng xoắn bệnh lý của VKDT trở nên phức tạp và khó kiểm soát hơn.

2.1. Ảnh hưởng của phản ứng viêm mạn tính lên tuyến thượng thận

Tình trạng viêm mạn tính trong VKDT tạo ra một môi trường nội môi thay đổi, ảnh hưởng trực tiếp đến chức năng của các tuyến nội tiết. Các cytokine gây viêm như IL-6 không chỉ tác động tại khớp mà còn lưu thông trong máu và có thể kích thích trực tiếp trục HPA. Về lý thuyết, điều này sẽ làm tăng sản xuất cortisol. Tuy nhiên, trong thực tế, các nghiên cứu như của Crofford L. và cộng sự (1997) cho thấy, mặc dù nồng độ cytokine cao hơn 10 lần, mức cortisol ở bệnh nhân VKDT lại không khác biệt đáng kể so với người khỏe mạnh. Điều này cho thấy một sự "mệt mỏi" hoặc giảm đáp ứng của tuyến thượng thận và toàn bộ trục HPA. Tình trạng này khiến cơ thể mất đi cơ chế tự bảo vệ quan trọng nhất chống lại viêm, làm cho bệnh tiến triển nặng hơn.

2.2. Rối loạn nhịp sinh học cortisol và chứng cứng khớp buổi sáng

Nhịp sinh học cortisol bình thường có đỉnh vào khoảng 8 giờ sáng, giúp ức chế phản ứng viêm tích tụ qua đêm. Tuy nhiên, ở nhiều bệnh nhân VKDT, nhịp sinh học này bị xáo trộn. Mức cortisol vào ban đêm và sáng sớm có thể thấp hơn bình thường, không đủ để ngăn chặn sự gia tăng của các cytokine gây viêm. Sự bùng phát viêm không được kiểm soát này trong những giờ cuối của giấc ngủ được cho là nguyên nhân chính gây ra triệu chứng cứng khớp buổi sáng và đau đớn khi thức dậy. Hiểu được mối liên quan này đã mở đường cho các chiến lược điều trị bằng corticosteroid giải phóng biến đổi, được dùng vào buổi tối để mô phỏng sự gia tăng cortisol tự nhiên vào sáng sớm, từ đó cải thiện đáng kể các triệu chứng.

2.3. Stress mãn tính và tác động kép lên hệ miễn dịch

Stress mãn tính là một yếu tố nguy cơ và cũng là hậu quả của VKDT. Tình trạng đau đớn và suy giảm chức năng kéo dài gây ra căng thẳng tâm lý, kích hoạt liên tục trục HPA. Tuy nhiên, sự kích hoạt kéo dài này có thể dẫn đến hiện tượng "kháng cortisol", nơi các tế bào miễn dịch trở nên kém nhạy cảm hơn với tác dụng chống viêm của cortisol. Điều này tạo ra một nghịch lý: dù nồng độ cortisol trong máu có thể tăng do stress, nhưng hiệu quả chống viêm lại giảm sút. Do đó, quản lý stress thông qua các liệu pháp tâm lý, thiền định, hoặc tập thể dục nhẹ nhàng không chỉ cải thiện sức khỏe tinh thần mà còn có thể giúp khôi phục lại sự nhạy cảm của hệ miễn dịch với cortisol, hỗ trợ quá trình điều trị bệnh tự miễn.

III. Phương pháp đánh giá Cortisol trong chẩn đoán Viêm Khớp

Việc đánh giá chính xác chức năng của trục HPA và nồng độ cortisol trong máu đóng vai trò quan trọng trong việc quản lý bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Các phương pháp xét nghiệm không chỉ giúp hiểu rõ hơn về sinh lý bệnh mà còn hỗ trợ trong việc theo dõi đáp ứng điều trị, đặc biệt là với liệu pháp corticoid. Các xét nghiệm thường bao gồm định lượng nồng độ cortisol và ACTH vào các thời điểm cụ thể trong ngày (thường là 8 giờ sáng và 11 giờ tối) để đánh giá nhịp sinh học cortisol. Sự thay đổi của các chỉ số này có thể phản ánh mức độ hoạt động của bệnh. Ngoài ra, tỷ số cortisol/ACTH đang nổi lên như một chỉ dấu tiềm năng để đánh giá gián tiếp khả năng đáp ứng của tuyến thượng thận. Việc kết hợp các xét nghiệm nội tiết này với các dấu ấn sinh học miễn dịch kinh điển như yếu tố dạng thấp (RF) và anti-CCP cung cấp một bức tranh toàn diện hơn, giúp các bác sĩ đưa ra quyết định điều trị cá nhân hóa và hiệu quả hơn cho từng bệnh nhân.

3.1. Ý nghĩa của nồng độ cortisol trong máu lúc 8h và 23h

Đo nồng độ cortisol trong máu vào hai thời điểm quan trọng, 8 giờ sáng và 23 giờ tối, là một phương pháp cơ bản để đánh giá sự toàn vẹn của nhịp sinh học cortisol. Ở người khỏe mạnh, nồng độ cortisol lúc 8 giờ sáng đạt mức cao nhất và giảm xuống mức rất thấp vào 23 giờ tối. Ở bệnh nhân VKDT, mô hình này có thể bị phá vỡ. Nồng độ cortisol buổi sáng có thể không đủ cao hoặc nồng độ buổi tối không giảm đủ thấp, cho thấy sự rối loạn điều hòa của trục HPA. Việc mất đi nhịp sinh học này không chỉ liên quan đến triệu chứng cứng khớp buổi sáng mà còn có thể là một yếu tố tiên lượng về mức độ hoạt động của bệnh. Dữ liệu này giúp bác sĩ đánh giá liệu sự thiếu hụt cortisol nội sinh có phải là một yếu tố góp phần vào tình trạng viêm không được kiểm soát hay không.

3.2. Vai trò của tỷ số Cortisol ACTH trong đánh giá chức năng

Tỷ số Cortisol/ACTH là một chỉ số gián tiếp đánh giá khả năng đáp ứng của tuyến thượng thận đối với kích thích từ ACTH. Trong điều kiện bình thường, tỷ số này được duy trì trong một khoảng ổn định. Một số nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân VKDT, tỷ số này có thể tăng lên, chủ yếu do mức ACTH thấp trong khi mức cortisol vẫn bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ. Theo Gudbjornsson B. và cộng sự (1998), điều này cho thấy tuyến thượng thận có thể đang hoạt động tách rời khỏi sự kiểm soát của tuyến yên, hoặc có sự tăng nhạy cảm với ACTH. Ngược lại, một tỷ số thấp có thể gợi ý suy thượng thận thứ phát, đặc biệt ở những bệnh nhân sử dụng liệu pháp corticoid kéo dài. Do đó, việc theo dõi tỷ số Cortisol/ACTH có thể là một công cụ hữu ích để sàng lọc và đánh giá chức năng trục HPA.

3.3. Kết hợp xét nghiệm cortisol với dấu ấn RF và anti CCP

Để chẩn đoán và theo dõi VKDT, không thể chỉ dựa vào các chỉ số nội tiết. Việc kết hợp đo lường cortisol với các dấu ấn miễn dịch kinh điển là cần thiết. Yếu tố dạng thấp (RF) và đặc biệt là anti-CCP là các tự kháng thể có độ đặc hiệu cao cho VKDT. Sự hiện diện của chúng khẳng định bản chất bệnh tự miễn. Mối tương quan giữa nồng độ cortisol trong máu và nồng độ các tự kháng thể này có thể cung cấp thông tin giá trị. Ví dụ, một bệnh nhân có nồng độ anti-CCP cao nhưng cortisol thấp có thể cho thấy một tình trạng viêm nặng mà cơ thể không có khả năng kiểm soát. Sự kết hợp này giúp phân tầng nguy cơ cho bệnh nhân, xác định những người có thể cần can thiệp điều trị tích cực hơn ngay từ đầu để ngăn ngừa tổn thương khớp không hồi phục.

IV. Liệu Pháp Corticoid Giải pháp điều trị và những rủi ro

Liệu pháp corticoid là một trong những phương pháp điều trị triệu chứng hiệu quả và nhanh chóng nhất cho viêm khớp dạng thấp. Các loại thuốc như prednisone hay methylprednisolone, là các glucocorticoid tổng hợp, có tác dụng chống viêm mạnh mẽ, giúp giảm nhanh chóng các triệu chứng sưng khớp và đau đớn. Chúng hoạt động bằng cách bắt chước tác dụng của cortisol tự nhiên, ức chế hệ miễn dịch và sản xuất các cytokine gây viêm. Tuy nhiên, việc sử dụng corticosteroid dài hạn lại đi kèm với nhiều rủi ro đáng kể. Tác dụng phụ phổ biến nhất và nguy hiểm nhất là sự ức chế trục HPA. Khi cơ thể nhận được glucocorticoid từ bên ngoài, tuyến thượng thận sẽ ngừng sản xuất cortisol tự nhiên, dẫn đến teo vỏ thượng thận và suy thượng thận thứ phát. Do đó, việc sử dụng liệu pháp corticoid đòi hỏi sự cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích và nguy cơ, cần được bác sĩ theo dõi chặt chẽ, sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất có thể.

4.1. Vai trò của Glucocorticoid tổng hợp Prednisone trong điều trị

Glucocorticoid tổng hợp, với đại diện tiêu biểu là prednisone, đóng vai trò là "thuốc bắc cầu" trong giai đoạn đầu điều trị VKDT. Trong khi các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARDs) cần vài tuần đến vài tháng để phát huy hiệu quả, prednisone có thể nhanh chóng kiểm soát phản ứng viêm cấp tính, giảm sưng khớp, đau và cải thiện chức năng vận động. Điều này giúp bệnh nhân cảm thấy dễ chịu hơn và duy trì chất lượng cuộc sống trong thời gian chờ đợi các liệu pháp cơ bản có tác dụng. Liều thấp corticosteroid cũng được sử dụng duy trì ở một số bệnh nhân có bệnh hoạt động dai dẳng mặc dù đã điều trị bằng DMARDs. Tuy nhiên, mục tiêu luôn là giảm liều và ngưng thuốc ngay khi có thể.

4.2. Nguy cơ suy thượng thận do sử dụng corticosteroid kéo dài

Việc sử dụng corticosteroid ngoại sinh trong thời gian dài (thường là hơn 1 tháng) sẽ gây ức chế ngược lên trục HPA. Tuyến yên giảm tiết ACTH, dẫn đến tuyến thượng thận không được kích thích và teo dần, làm giảm khả năng sản xuất cortisol nội sinh. Tình trạng này được gọi là suy thượng thận thứ phát do thuốc. Khi đó, cơ thể mất khả năng đáp ứng với stress (như phẫu thuật, nhiễm trùng), có thể dẫn đến các biến chứng nguy hiểm. Việc ngưng liệu pháp corticoid đột ngột có thể gây ra khủng hoảng thượng thận cấp. Do đó, quá trình giảm liều phải được thực hiện từ từ, dưới sự giám sát y tế nghiêm ngặt, để trục HPA có thời gian phục hồi chức năng.

4.3. Các phương pháp điều trị thay thế và bổ sung hiện đại

Để giảm sự phụ thuộc vào liệu pháp corticoid và các tác dụng phụ của nó, y học hiện đại đã phát triển nhiều phương pháp điều trị mới. Các thuốc DMARDs sinh học, nhắm vào các mục tiêu cụ thể trong hệ miễn dịch như TNF-α (ví dụ: infliximab) hoặc IL-6 (ví dụ: tocilizumab), đã tạo ra một cuộc cách mạng trong điều trị VKDT. Các liệu pháp này có hiệu quả cao trong việc kiểm soát phản ứng viêm và ngăn ngừa tổn thương khớp, giúp giảm thiểu hoặc loại bỏ hoàn toàn nhu cầu sử dụng glucocorticoid. Bên cạnh đó, các biện pháp không dùng thuốc như vật lý trị liệu, phục hồi chức năng và đặc biệt là quản lý stress đóng vai trò hỗ trợ quan trọng, giúp cải thiện chức năng và giảm bớt gánh nặng bệnh tật cho bệnh nhân.

V. Top nghiên cứu về Cortisol và mức độ hoạt động của bệnh

Nhiều nghiên cứu y học trên thế giới và tại Việt Nam đã tập trung làm rõ mối liên quan giữa cortisol và viêm khớp dạng thấp, đặc biệt là mối tương quan với mức độ hoạt động của bệnh. Các kết quả nghiên cứu cung cấp bằng chứng khoa học vững chắc về sự rối loạn của trục HPA trong VKDT. Các chỉ số đánh giá hoạt động bệnh phổ biến như DAS28 (Disease Activity Score 28) thường được sử dụng để đối chiếu với nồng độ cortisol trong máu. Một số nghiên cứu cho thấy có mối tương quan nghịch giữa nồng độ cortisol buổi sáng và điểm DAS28, nghĩa là nồng độ cortisol càng thấp, mức độ hoạt động bệnh càng cao. Phát hiện này củng cố giả thuyết rằng sự thiếu hụt cortisol tương đối góp phần vào tình trạng viêm không được kiểm soát. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng những bệnh nhân có tỷ số Cortisol/ACTH thấp có thể đáp ứng tốt hơn với các liệu pháp điều trị sinh học. Những hiểu biết này rất quan trọng, mở ra hướng cá nhân hóa điều trị dựa trên hồ sơ nội tiết của từng bệnh nhân.

5.1. Mối tương quan giữa nồng độ cortisol và chỉ số DAS28 ESR

Chỉ số DAS28-ESR là một công cụ được chuẩn hóa để đánh giá mức độ hoạt động của VKDT, dựa trên số khớp sưng, số khớp đau, tốc độ lắng máu (ESR) và đánh giá tổng quan của bệnh nhân. Nhiều nghiên cứu đã tìm kiếm mối liên quan trực tiếp giữa chỉ số này và nồng độ cortisol trong máu. Một nghiên cứu quan sát của Straub R.H. và cộng sự (2009) cho thấy sự cải thiện điểm DAS28 ở bệnh nhân điều trị bằng kháng TNF tương quan nghịch với nồng độ cortisol và tỷ số Cortisol/ACTH ban đầu. Điều này có nghĩa là những bệnh nhân có chức năng trục HPA kém hơn (cortisol thấp so với mức viêm) lại có thể là những người hưởng lợi nhiều nhất từ liệu pháp sinh học. Việc theo dõi cả DAS28 và các chỉ số cortisol có thể giúp tiên lượng đáp ứng điều trị.

5.2. Các phát hiện chính từ nghiên cứu trong và ngoài nước

Trên thế giới, các nghiên cứu của Gudbjornsson (1996) và Crofford (1997) là những công trình tiên phong chỉ ra sự đáp ứng không đầy đủ của trục HPA trong VKDT. Tại Việt Nam, các nghiên cứu cũng tập trung vào vấn đề này, đặc biệt là tình trạng suy tuyến thượng thận do sử dụng corticosteroid kéo dài. Nghiên cứu của Lưu Thị Bình và cộng sự (2016) trên bệnh nhân VKDT cho thấy có tới 37,5% bị suy vỏ thượng thận do dùng glucocorticoid. Các nghiên cứu này nhấn mạnh thực trạng lạm dụng liệu pháp corticoid và tầm quan trọng của việc đánh giá chức năng tuyến thượng thận thường xuyên ở nhóm bệnh nhân này để phòng ngừa các biến chứng nguy hiểm và tối ưu hóa phác đồ điều trị.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn hệ thống điển hình, với các biểu hiện viêm mạn tính ở nhiều khớp ngoại biên, kèm theo các biểu hiện ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau, diễn biến phức tạp gây hậu quả nặng nề, cần đƣợc theo dõi và điều trị tích cực ngay từ đầu bằng các biện pháp hữu hiệu để làm ngƣng hay làm chậm tiến trình dẫn đến tổn thƣơng phá hủy sụn khớp và đầu xƣơng, gây đau đớn, tàn phế và giảm chất lƣợng sống của ngƣời bệnh[1], [2]. VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, một vài dân tộc Mỹ gốc Pimalndian có tỷ lệ mắc bệnh VKDT khá cao, vào khoảng 5%-10% dân số trƣởng thành. Ngƣợc với một số cộng đồng ở Nhật Bản, Trung Hoa, Việt Nam lại có tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn (khoảng 0,5% dân số trƣởng thành) [1], [3]. VKDT là bệnh phổ biến hơn ở phụ nữ so với nam giới, bệnh thƣờng xảy ra quanh quá trình thai nghén, nặng lên ở thời kỳ sau khi sinh hoặc sau mãn kinh, mức hoạt động của bệnh thƣờng liên quan tới sự thay đổi các hormone trong cơ thể.

Ở bệnh nhân VKDT, tình trạng viêm mạn tính làm thay đổi nội môi có thể ảnh hƣởng đến chức năng các tuyến nội tiết, trong đó có trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thƣợng thận (hypothalamo-pituritin-adrenal, HPA). Thêm vào đó có một thực tế là bệnh nhân VKDT thƣờng dùng glucocorticosteroid (GC) dài hạn để điều trị bệnh, việc này cũng góp phần làm suy giảm hoạt động của trục HPA [4]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy bản thân bệnh VKDT và việc sử dụng corticoid đã làm suy giảm hoạt động của trục HPA [5], [6], [7]. Chính sự suy giảm này càng làm cho diễn biến của bệnh phức tạp hơn, hoạt động của bệnh VKDT khó kiểm soát hơn.

Hơn thế nữa, việc đánh giá khả năng đáp ứng của trục HPA ở những bệnh nhân VKDT có vai trò khá quan trọng, để phát hiện khả năng tiết cortisol nội sinh của vỏ thƣợng thận bị biến đổi nhƣ thế nào. 2 Cuối cùng giúp chúng ta hiểu rõ thêm về diễn tiến của bệnh, giúp cho quá trình chẩn đoán cũng nhƣ điều trị ngày càng tốt hơn. Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu đi sâu về cơ chế rối loạn miễn dịch, sự biến đổi về hormone, miễn dịch tế bào và dịch thể, liên quan đến biểu hiện lâm sàng, tiến triển và đáp ứng điều trị của bệnh VKDT [5], [8]. Ở Việt Nam cho đến nay đa số các nghiên cứu tập trung vào đánh giá các tổn thƣơng trên lâm sàng, các tự kháng thể và các cytokine, hay hiệu quả của các trị liệu [9].

Hiện nay chƣa có nghiên cứu nào tập trung vào sự biến đổi nồng độ cortisol và hormone liên quan đến cơ chế sinh lý bệnh, mối tƣơng tác giữa các hormone chống viêm nội sinh của cơ thể ngƣời bệnh với giai đoạn và mức độ hoạt động của bệnh VKDT. Chúng tôi thấy việc nghiên cứu sự biến đổi ngày đêm nồng độ hormone cortisol và hormone kích thích nó là ACTH trên bệnh nhân VKDT. Vì vậy, có thể làm sáng tỏ một số hiểu biết trong cơ chế sinh lý bệnh về mối tƣơng tác giữa chức năng các tuyến nội tiết và mức độ hoạt động của bệnh VKDT. Trong mọi trƣờng hợp, chúng ta có thể áp dụng những cách tiếp cận hiệu quả hơn trong điều trị VKDT tại nƣớc ta.

Đề tài “ Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ cortisol máu, chức năng tiết cortisol của tuyến thƣợng thận ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ” đƣợc tiến hành với hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/ACTH máu ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/ ACTH máu với mức độ hoạt động bệnh và giai đoạn bệnh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.

TỔNG QUAN VỀ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1. Khái niệm Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh lý tự miễn điển hình, diễn biến mạn tính với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau. Bệnh diễn biến phức tạp gây hậu quả nặng nề do đó cần đƣợc điều trị tích cực ngay từ đầu bằng các biện pháp điều trị hữu hiệu để làm ngƣng hay làm chậm tiến triển của bệnh, hạn chế tàn phế và nâng cao chất lƣợng sống cho ngƣời bệnh [1], [2]. Biểu hiện lâm sàng của bệnh bao gồm các tổn thƣơng tại khớp (viêm màng hoạt dịch tại các khớp ngoại biên, đối xứng, cứng khớp buổi sáng, tiến triển từng đợt, có xu hƣớng nặng dần gây hủy hoại sụn khớp và đầu xƣơng dẫn đến biến dạng và mất chức năng của khớp), các tổn thƣơng ngoài khớp (viêm mạch máu, viêm màng ngoài tim, viêm nội tâm mạc, rối loạn nhịp tim, tràn dịch màng phổi, xơ phổi, khô giác mạc và kết mạc mắt, hội chứng ống cổ tay, chèn ép tủy cổ do trật khớp đội - trục…) và các biểu hiện toàn thân (mệt mỏi, sụt cân, thiếu máu, trầm cảm, suy nhƣợc, bệnh tim mạch, loãng xƣơng…) [1], [10].

Dịch tễ Bệnh VKDT gặp ở tất cả các quốc gia trên thế giới, mọi chủng tộc trên mọi miền khí hậu. Bệnh chiếm từ 0,5-3% dân số trƣởng thành. Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh chung là 0,5% dân số trƣởng thành, chiếm khoảng 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp điều trị nội trú tại các bệnh viện có khoa Khớp (Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rẫy, Bệnh viện E. Bệnh gặp chủ yếu ở nữ giới chiếm khoảng 70-80% và phần lớn số bệnh nhân mắc bệnh ở tuổi trung niên từ 25-50 tuổi, một số mang tính chất gia đình.

Bệnh diễn biến mạn tính 4 và để lại hậu quả rất nặng nề với 90% bệnh nhân tiến triển nặng và mất chức năng vận động trong vòng 20 năm [2]. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh * Nguyên nhân Nguyên nhân gây bệnh chƣa rõ ràng, ngƣời ta coi VKDT là một bệnh đều có chung cơ chế tác động thông qua cơ chế rối loạn đáp ứng miễn dịch có sự tham gia của nhiều yếu tố nguy cơ. Yếu tố thuận lợi: có giả thuyết cho rằng vi khuẩn (Epstein-Barr virus, Parvo virus.) hay một số virus tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi (phẫu thuật, hút thuốc, mắc bệnh truyền nhiễm, cơ thể mệt mỏi, suy yếu, suy kiệt chấn thƣơng) hoặc yếu tố môi trƣờng (lạnh ẩm kéo dài), thay đổi ca làm việc ngày đêm [11], ăn quá nhiều đạm có thể làm khởi phát bệnh. Gần đây viêm nha chu (do vi khuẩn Porphyromonas gingivalis - PG) [12] và hút thuốc đƣợc coi là 2 yếu tố quan trọng nhất từ môi trƣờng.

Yếu tố di truyền: trong bệnh VKDT đƣợc chú ý từ lâu ảnh hƣởng với yếu tố di truyền vì tỷ lệ mắc bệnh cao ở những ngƣời thân trong gia đình bệnh nhân, mối liên quan giữa kháng nguyên hòa hợp tổ chức HLA - DR4 với bệnh VKDT ở những cặp sinh đôi cùng trứng. Có khoảng 60-70% bệnh nhân VKDT mang yếu tố này trong khi ở ngƣời bình thƣờng lại thấp hơn chỉ có 15% [2]. Yếu tố cơ địa: bệnh có liên quan đến giới tính và tuổi trong đó nữ gặp nhiều hơn nam với tỷ lệ 2-3/1. ** Cơ chế bệnh sinh Khởi phát của bệnh đƣợc cho là bắt đầu từ những lympho bào T CD4 nhận diện những kháng nguyên lạ có đặc tính gây viêm khớp.

Kháng nguyên này vẫn chƣa đƣợc xác định, song có thể là những kháng nguyên ngoại sinh nhƣ các protein của virus hay là những protein nội sinh nhƣ các peptid bị citrolin hóa. Sự nhận diện kháng nguyên dẫn tới kích hoạt một loạt những phản ứng đáp ứng miễn dịch trong đó kích thích tế bào lympho B sẽ sản xuất ra các tự kháng thể (yếu tố dạng thấp, anti CCP…), kích thích bạch cầu đơn 5 nhân, đại thực bào sản sinh một loạt các cytokine gây viêm (TNF- α, IL-1, IL- 6). Hậu quả là màng hoạt dịch bị viêm, tăng sinh, dầy lên, các phức hợp miễn dịch lắng đọng tại màng hoạt dịch khớp và gây tổn thƣơng khớp [13], [14]. Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokine khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, nguyên bào xơ, tế bào sụn … tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu.

Các tế bào trên lại giải phóng ra một loạt các enzyme nhƣ collagenase, elastase stromelysin… gây huỷ hoại sụn khớp và đầu xƣơng. Tế bào lympho T phóng thích ra các cytokine hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Các tế bào viêm này lại tiếp tục giải phóng ra các cytokin khác. Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng mạch ở màng hoạt dịch (pannus).

Các pannus tăng sinh, phì đại và xâm lấn sâu vào đầu xƣơng dƣới sụn gây nên các tổn thƣơng bào mòn xƣơng (erosion) và gây ra hủy khớp, dẫn đến tình trạng đau dính, cứng và biến dạng khớp [3], [15]. Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp * Nguồn: theo Rommel C. Vai trò của trục HPA cũng đóng góp không 6 kém phần quan trọng việc điều chỉnh và kiểm soát các đáp ứng miễn dịch, sự rối loạn chức năng của trục HPA có liên quan đến bệnh sinh của VKDT [7]. Triệu chứng lâm sàng * Triệu chứng lâm sàng Biểu hiện tại khớp Tính chất viêm: sƣng đau, nóng, hạn chế vận động là chủ yếu, ít khi đỏ.

Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm và gần sáng. Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng, cho thấy mối quan hệ rõ ràng với tăng cao các cytokine tiền viêm, do hậu quả của đợt tăng viêm. Vị trí viêm khớp: vị trí khớp tổn thƣơng thƣờng gặp nhất là các khớp nhỏ có tính chất đối xứng. Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển.

Trong đợt tiến triển bệnh nhân thƣờng sƣng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biến chứng nội tạng các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp khác. Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị hủy hoại, dính và biến dạng khớp. Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp Hạt thấp dƣới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules): ở Việt Nam các bệnh nhân ít gặp hạt này (khoảng 4% số bệnh nhân có hạt thấp dƣới da). Viêm mao mạch: biểu hiện ở gan bàn chân, bàn tay dƣới dạng hồng ban.

Có thể có hoại tử vô khuẩn hoặc tắc mạch máu lớn gây hoại thƣ thật sự. Teo các cơ cạnh khớp do giảm vận động, có thể gặp viêm gân (thƣờng gặp ở gân Achille), đôi khi có đứt gân do các dây chằng co kéo hoặc lỏng lẻo.