Khóa luận: Hoàn thiện màng bao kiểm soát giải phóng pellet Verapamil Hydroclorid

Khóa luận nghiên cứu công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho pellet Verapamil hydroclorid. Trình bày phương pháp bào chế và kết quả đánh giá.

• Tác giả: Nguyễn Thị Quyên
• Người hướng dẫn: Pgs.Ts Nguyễn Thị Thanh Duyên
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Tiếp Tục Hoàn Thiện Công Thức Màng Bao Kiểm Soát Giải Phóng Cho Pellet Verapamil Hydroclorid
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Verapamil Hydroclorid và công thức màng bao

Verapamil hydroclorid là một chất hoạt động mạnh được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh tim mạch. Công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho pellet verapamil hydroclorid là một trong những tiến bộ quan trọng trong ngành công nghiệp dược phẩm hiện đại. Nghiên cứu này tập trung vào việc xây dựng và hoàn thiện công thức màng bao cho pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài 24 giờ. Mục tiêu chính là tạo ra một chế phẩm có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất một cách hiệu quả, đảm bảo nồng độ dược chất ổn định trong máu và tăng cường hiệu quả điều trị.

1.1. Đặc điểm dược lý và cơ chế tác dụng của Verapamil

Verapamil hydroclorid hoạt động bằng cách ức chế các kênh canxi, giúp giãn mạch máu và giảm nhịp tim. Cơ chế này đặc biệt hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và rối loạn nhịp tim. Dược động học của verapamil cho thấy khả năng hấp thụ tốt nhưng có độ biến thiên cao, do đó cần kiểm soát giải phóng để duy trì nồng độ ổn định.

1.2. Ứng dụng pellet trong công thức dược phẩm

Pellet là hạt tròn nhỏ chứa dược chất, có kích thước 0,5-2,0 mm. Công thức pellet giải phóng kéo dài cho phép dược chất được giải phóng từ từ trong suốt 24 giờ. Cấu trúc này giúp giảm tần suất dùng thuốc, cải thiện tính tuân thủ của bệnh nhân và tạo ra lợi thế cạnh tranh quan trọng trên thị trường dược phẩm.

II. Quy trình xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng

Xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho pellet verapamil hydroclorid yêu cầu quy trình khoa học phức tạp và đầy thách thức. Nghiên cứu này áp dụng phương pháp bào chế hiện đại, kết hợp với đánh giá chất lượng toàn diện. Các thành phần chính của màng bao bao gồm polyme (như ethylcellulose), chất dẻo (như triethyl citrat), và các phụ gia khác. Quá trình này bao gồm nhiều bước: xây dựng công thức sơ bộ, khảo sát loại polyme, tối ưu hóa thành phần, và đánh giá đặc tính giải phóng trong điều kiện in vitro.

2.1. Lựa chọn nguyên liệu và polyme tạo màng

Polyme là thành phần quan trọng nhất trong màng bao kiểm soát giải phóng. Các polyme được sử dụng như ethylcellulose (EC) có khả năng tạo thành màng bao bền vững. Chất dẻo như triethyl citrat (TEC) và dibutyl phtalat (DBP) được thêm vào để cải thiện tính mềm dẻo của màng. Lựa chọn đúng loại và tỷ lệ các nguyên liệu là chìa khóa để đạt được profile giải phóng mong muốn.

2.2. Tối ưu hóa thành phần và điều kiện bào chế

Quá trình tối ưu hóa công thức liên quan đến việc thử nghiệm nhiều tỷ lệ khác nhau giữa các thành phần. Các công thức được bào chế, sau đó đánh giá theo các tiêu chí: độ hòa tan in vitro, tính thẻ hơi, độ đồng nhất. Mục tiêu là tìm công thức tối ưu cho phép giải phóng verapamil đều đặn trong 24 giờ, với yêu cầu giải phóng từ 10-20% trong 1 giờ, 40-50% trong 4 giờ, và 80% trong 12 giờ.

III. Đánh giá đặc tính và kiểm soát chất lượng pellet

Kiểm soát chất lượng là bước quan trọng trong việc phát triển chế phẩm dược phẩm. Các chỉ tiêu đánh giá bao gồm: độ hòa tan (dissolution testing) trong các môi trường khác nhau (pH 1,2 - dạ dày, pH 6,8 - ruột non), tính thẻ hơi, độ ẩm, độ đồng nhất hàm lượng, sự phân bố hạt kích thước, và tính ổn định. Các thử nghiệm này tuân theo các tiêu chuẩn quốc tế như USP (United States Pharmacopeia) và DĐVN (Dược điển Việt Nam). Pellet verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài phải đáp ứng các yêu cầu nghiêm ngặt để đảm bảo an toàn, hiệu quả và chất lượng ổn định.

3.1. Phương pháp đánh giá độ hòa tan in vitro

Độ hòa tan in vitro được đánh giá bằng thiết bị rổ xoay (USP Apparatus II) ở các pH khác nhau. Mẫu pellet được đặt trong dung dịch môi trường (pH 1,2 trong 2 giờ, sau đó pH 6,8). Hàm lượng verapamil hydroclorid được xác định bằng HPLC. Kết quả cho thấy profile giải phóng tuân theo yêu cầu: giải phóng từ từ, ổn định, và duy trì trong 24 giờ.

3.2. Các chỉ tiêu chất lượng khác và tiêu chuẩn chấp nhận

Ngoài độ hòa tan, các chỉ tiêu quan trọng bao gồm: tính thẻ hơi (không vượt quá 2%), độ ẩm (không quá 3%), độ đồng nhất hàm lượng (85-115% giá trị kỳ vọng), độ sạch bề mặt và tính chống dính. Những tiêu chuẩn này đảm bảo rằng mỗi mẻ sản xuất pellet verapamil hydroclorid có chất lượng nhất quán, an toàn cho bệnh nhân sử dụng.

IV. Ứng dụng lâm sàng và tiềm năng phát triển

Công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho pellet verapamil hydroclorid mở ra nhiều cơ hội ứng dụng trong lâm sàng. Chế phẩm này cho phép bệnh nhân dùng thuốc 1 lần/ngày thay vì 2-3 lần, cải thiện tính tuân thủ điều trị. Đối với các bệnh nhân cần kiểm soát huyết áp và nhịp tim dài hạn, chế phẩm này cung cấp giải pháp tối ưu. Tiềm năng phát triển tiếp theo bao gồm: tối ưu hóa hơn nữa profile giải phóng, phát triển hàm lượng khác nhau, công thức kết hợp với các dược chất khác, và mở rộng ứng dụng cho các chỉ định bệnh khác. Nghiên cứu này cũng cung cấp nền tảng khoa học cho việc phát triển các chế phẩm giải phóng kiểm soát khác.

4.1. Lợi ích lâm sàng của giải phóng kiểm soát 24 giờ

Giải phóng kiểm soát 24 giờ mang lại nhiều lợi ích: (1) Giảm tần suất dùng thuốc từ 3 lần/ngày xuống 1 lần/ngày; (2) Duy trì nồng độ verapamil ổn định trong máu, giảm biến động, tăng hiệu quả điều trị; (3) Cải thiện tính tuân thủ của bệnh nhân, đặc biệt ở người cao tuổi; (4) Giảm tác dụng phụ do biến động nồng độ dược chất; (5) Tăng cường chất lượng sống bệnh nhân. Các lợi ích này làm cho chế phẩm này trở thành lựa chọn tốt hơn so với các dạng bào chế thông thường.

4.2. Hướng phát triển tương lai và tiềm năng thương mại

Tiềm năng phát triển của công thức màng bao kiểm soát giải phóng pellet verapamil rất lớn. Các hướng phát triển: (1) Phát triển các hàm lượng khác nhau (80 mg, 120 mg, 240 mg); (2) Công thức kết hợp với các dược chất khác như beta-blocker hoặc ACE inhibitor; (3) Cải tiến công thức bằng công nghệ nanoparticle hoặc liposome; (4) Mở rộng ứng dụng cho các bệnh lý khác. Chế phẩm này có triển vọng lớn trên thị trường dược phẩm toàn cầu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ VERAPAMIL HYDROCLORID 1. Công thức hóa học Hình 1. Công thức cấu tạo của verapamil hydroclorid - Tên khoa học: 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl methylamino]-2-propan-2-ylpentanenitril hydroclorid.

- Công thức phân tử: C27H38N2O4. - Khối lượng phân tử: 491,06 [10], [32]. Tính chất lý hóa - Verapamil hydroclorid (VRH) tồn tại dưới dạng bột kết tinh trắng, không mùi [37]. Nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 138,5 – 140,5oC [11], [37].

- VRH có 2 cực đại hấp thụ tại bước sóng 232 và 278 nm trong dung môi nước [37]. - Độ tan: VRH dễ tan trong ethanol và methanol (>100 mg/ml) [37]. Trong nước, VRH có độ tan phụ thuộc pH (hình 1. Ở 37°C trong pH < 6,3, độ tan > 100 mg/ml, ở pH 6,45 giảm xuống còn khoảng 50 mg/ml, và ở pH 6,8 là khoảng 2,71 mg/ml [28].

Đồ thị biểu diễn độ tan của verapamil hydroclorid theo pH ở 37oC [28] 2 1. Độ ổn định - VRH hút ẩm không đáng kể. Mẫu được đặt trong môi trường có độ ẩm 79% để qua đêm chỉ hấp thụ 0,47% ẩm. - Ở trạng thái rắn, VRH tương đối ổn định dưới điều kiện nhiệt độ, áp suất cao.

VRH ổn định trong cả 3 môi trường acid, kiềm và trung tính. Tuy nhiên, khi hòa tan trong methanol và chiếu ánh sáng UV trong 2 giờ thì dược chất bị phân hủy khoảng 52% [37]. Tác dụng dược lý và cơ chế Verapamil là một thuốc chẹn kênh calci, thuộc dẫn xuất phenylalkylamin và là thuốc chống loạn nhịp nhóm IV. Thuốc làm giảm dẫn truyền qua nút nhĩ thất, do đó làm chậm tốc độ đáp ứng nhịp thất nhanh, thường xuất hiện trong rung nhĩ và cuồng động nhĩ.

Tác dụng chống đau thắt ngực chủ yếu là do giãn mạch vành và mạch ngoại vi, mặc dù thuốc cũng ức chế sự co thắt động mạch vành. Sự giảm sức kháng động mạch ngoại vi làm giảm tiêu thụ oxy ở tế bào cơ tim và giảm huyết áp [2]. Một số đặc điểm dược động học Trên 90% liều uống được hấp thu, nhưng sinh khả dụng chỉ khoảng 20% vì chuyển hóa bước đầu qua gan mạnh, tạo ra ít nhất 12 sản phẩm, trong đó norverapamil vẫn còn hoạt tính. Verapamil có động học thải trừ 2 hoặc 3 pha, có thời gian bán thải cuối cùng là 2 - 8 giờ sau khi uống 1 liều đơn hoặc sau khi tiêm tĩnh mạch.

Với liều lặp lại đường uống, thời gian bán thải có thể tăng lên 4,5 đến 12 giờ [2]. Chỉ định và liều dùng - Điều trị đau thắt ngực: liều thường dùng là 80 – 120 mg x 3 lần/ngày, dạng giải phóng kéo dài có thể dùng tới liều 480 mg/ngày. - Điều trị và phòng ngừa nhịp nhanh kịch phát trên thất: để xử trí cắt cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất, thường dùng đường tiêm tĩnh mạch, liều khởi đầu là 5 – 10 mg. Liều uống để điều trị nhịp nhanh kịch phát trên thất là 120 – 480 mg/ngày, chia 3 – 4 lần.

- Tăng huyết áp vô căn: liều khởi đầu đường uống là 240 mg/ngày, chia 2 – 3 lần, có thể tăng liều đến 480 mg/ngày. Dạng giải phóng kéo dài cũng dùng liều tương tự. - Phòng ngừa nhồi máu cơ tim thứ phát: thường dùng verapamil dạng giải phóng kéo dài, bắt đầu 1 tuần sau khi có nhồi máu cơ tim cấp (ở những người bệnh không có suy tim) với liều 360 mg/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ [2]. Các chế phẩm có trên thị trường Một số chế phẩm chứa VRH đang lưu hành trên thị trường được liệt kê ở bảng 1.

Một số biệt dược chứa verapamil hydrochlorid trên thị trường [27], [38] Tên Hàm Dạng bào Nhà sản STT thương Thành phần lượng chế xuất mại 120, Acid fumaric, talc, nhân đường, 180, povidon, shellac, gelatin, màu Viên nang Recro 240 FD&C đỏ #40, sắt oxyd vàng, 1 Verelan chứa pellet Technolo hoặc titan dioxyd, methylparaben, GPKD gy LLC 360 propylparaben, silicon dioxyd, mg natri lauryl sulfat 120, Alginat, sáp carnauba, 180 Viên nén hypromellose, magnesi stearat, G. 2 Calan SR hoặc giải phóng cellulose vi tinh thể, polyethylen Searle 240 kéo dài glycol, polyvinyl pyrrolidon, talc, LLC mg titan dioxyd, chất màu Alginat, hypromellose, magnesi AbbVie 120, Viên nén stearat, cellulose vi tinh thể, Deutschla Isoptin 180, 3 bao phim polyethylen glycol, polyvinyl nd GmbH SR 240 GPKD pyrrolidon, talc, titan dioxyd, chất & Co. mg màu KG Cellulose vi tinh thể, natri alginat, Viên nén povidon K30, magnesi stearat, Mylan giải phóng Securon 240 hypromellose 2910, Macrogol Products 4 theo SR mg 400, Macrogol 6000, talc, titan Ltd. chương dioxyd, sáp motan glycol, chất trình màu Natri alginat, cellulose vi tinh thể, Viên nén povidon, hypromellose 2208, Mylan giải phóng 240 silica keo khan, magnesi stearat, Products 5 Verapress theo mg hypromellose 2910, titan dioxyd, Ltd.

chương Macrogol 400, sáp carnuaba, chất trình màu 1. TỔNG QUAN VỀ PELLET VÀ PELLET GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1. Tổng quan về pellet 1. Định nghĩa Pellet được định nghĩa là các hạt nhỏ hình cầu hoặc gần cầu, trơn chảy tự do, được hình thành nhờ quá trình kết tụ bột mịn hoặc các hạt nhỏ dược chất và tá dược, sử dụng thiết bị sản xuất thích hợp [1], [23].

4 Quá trình tạo hạt và tạo pellet đôi khi có thể tương đồng, tuy nhiên, nhìn chung, quá trình tạo hạt thường tạo ra sản phẩm với phân bố kích thước rộng, từ 0,1 đến 2,0 mm và có độ xốp cao (20 – 50%) trong khi quá trình tạo pellet thì sản phẩm thu được có phân bố kích thước từ 0,5 – 2,0 mm và độ xốp thấp hơn (khoảng 10%) [23]. Pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những chế phẩm trung gian được đóng vào nang cứng hay dập thành viên nén [1]. Thành phần của pellet Về cơ bản, pellet có thành phần tương tự như viên nén gồm dược chất và các loại tá dược khác nhau. Các nhóm tá dược thường được phối hợp trong một công thức pellet gồm: tá dược dính, tá dược độn, tá dược rã, tá dược trơn, chất diện hoạt, chất chống dính, chất điều chỉnh pH, chất làm tăng khả năng tạo cầu và các chất điều khiển tốc độ giải phóng của dược chất [1].

Các kĩ thuật sản xuất pellet ➢ Kĩ thuật đùn – tạo cầu Đùn - tạo cầu là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất trong công nghiệp sản xuất thuốc do có lợi thế về năng suất và chất lượng pellet. Đây là một quy trình nhiều bước, gồm: trộn khô các thành phần để thu được hỗn hợp đồng nhất, nhào trộn với tá dược dính lỏng để thu được khối ẩm, đùn tạo các sợi hình trụ, thuôn dài, sau đó đưa vào thiết bị vo để cắt ngắn và vo tạo cầu. Pellet sau vo được sấy đến độ ẩm thích hợp rồi rây để lựa chọn các pellet có kích thước thích hợp [1], [23]. Một số thông số ảnh hưởng đến quá trình tạo pellet bằng phương pháp đùn – tạo cầu gồm có: loại trục đùn, tốc độ quay của trục đùn, tốc độ tiếp liệu, đường kính mắt sàng đùn, tốc độ vo, thời gian vo, tỉ lệ pellet so với thể tích buồng vo, …[1], [20] ➢ Các kĩ thuật khác: đùn nóng chảy, bồi dần, phun đông tụ, phun sấy, dập tạo compact [1].

Ưu, nhược điểm của pellet ➢ Ưu điểm - Dễ dàng áp dụng các kĩ thuật bao cho pellet do tỉ lệ diện tích bề mặt/thể tích thấp. - Có thể kết hợp các dược chất tương kị với nhau trong cùng một viên nén hay viên nang hoặc kết hợp các pellet có cơ chế giải phóng khác nhau để tạo ra hệ giải phóng dược 5 dược chất theo mong muốn. - Do có hình cầu, kích thước nhỏ, pellet sẽ dễ dàng phân tán đều khắp dạ dày, dược chất tránh được tình trạng tập trung ở một vị trí nên giúp hạn chế các kích ứng với niêm mạc dạ dày, đồng thời, các pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non, thời gian lưu thuốc ở dạ dày được rút ngắn, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dược chất xảy ra nhanh hơn, triệt để hơn. - Các thuốc tác dụng kéo dài được bào chế dựa trên cơ sở pellet kéo dài có thể tránh được sự bùng liều (là hiện tượng toàn bộ lượng dược chất có trong viên được giải phóng ồ ạt do cấu trúc kéo dài của viên không toàn vẹn) có thể gặp ở những dạng thuốc giải phóng kéo dài chỉ gồm một đơn vị duy nhất [1], [20].

➢ Nhược điểm - Pellet bào chế được chỉ là sản phẩm trung gian. Muốn có một chế phẩm thuốc phải đưa các pellet đó vào nang cứng hoặc đem dập viên, vì vậy, chất lượng của thành phẩm phụ thuộc vào chất lượng của pellet, vào độ đồng đều khối lượng và phân liều. - Hàm lượng dược chất trong mỗi pellet ảnh hưởng trực tiếp đến hàm lượng dược chất của thành phẩm. Nếu hàm lượng dược chất trong pellet lớn thì sẽ khó đạt được độ đồng nhất về hàm lượng dược chất trong thành phẩm cuối.

Vì vậy, với các dược chất có hoạt tính mạnh, cần xây dựng công thức cho phù hợp [1], [20]. Tổng quan về pellet giải phóng kéo dài 1. Khái niệm và phân loại thuốc giải phóng kéo dài Thuốc giải phóng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong khoảng điều trị một thời gian dài với mục đích: kéo dài thời gian tác dụng, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng không mong muốn của thuốc và nâng cao hiệu quả điều trị. Hiện nay, theo các tài liệu chuyên môn, có thể chia thuốc giải phóng kéo dài thành các loại sau: thuốc giải phóng kéo dài (sustained – release, prolonged – release, extended – release, retard.

), thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled – release), thuốc giải phóng theo chương trình (programmed – release, time – release), thuốc giải phóng nhắc lại (repeat – release), thuốc giải phóng tại đích (targeted – release) [1]. Ưu, nhược điểm của thuốc GPKD ➢ Ưu điểm - Duy trì nồng độ thuốc trong máu ổn định trong vùng điều trị, giảm được sự dao động của nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy), do đó làm giảm tác dụng không mong muốn và cải thiện khả năng dung nạp thuốc. - Giảm được số lần dùng thuốc, tránh được hiện tượng quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo sự tuân thủ trong điều trị, từ đó góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. - Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn.

Trong nhiều trường hợp, có thể tập trung nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, giúp phát huy tối đa hiệu quả của thuốc. - Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều thuốc thường cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả liệu trình điều trị lại giảm [1].