Nghiên cứu bào chế viên nén Aspirin 162,5 mg phóng thích kéo dài (Luận văn)

Tài liệu nghiên cứu quy trình bào chế viên nén Aspirin 162.5mg phóng thích kéo dài, khảo sát công thức, độ hòa tan và giới hạn tạp chất.

• Tác giả: Nguyễn Hương Trầm
• Người hướng dẫn: PGS.TS Lê Hậu
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế viên nén Aspirin 162,5 mg phóng thích kéo dài
• Loại tài liệu: Luận văn Thạc sĩ Dược học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng quan về Aspirin 162

Aspirin 162.5mg phóng thích kéo dài là một công thức dược phẩm hiện đại được thiết kế để cung cấp liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu duy nhất một lần trong 24 giờ. Khác với viên aspirin truyền thống chỉ duy trì tác dụng từ 4-6 giờ, viên nén phóng thích kéo dài này giải phóng hoạt chất một cách chậm và ổn định, giúp phòng ngừa nguy cơ đau tim và đột quỵ hiệu quả hơn. Công thức này được nghiên cứu tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, kết hợp các tá dược bao phim tiên tiến để đạt tiêu chuẩn USP 44, mang lại lợi ích lớn trong điều trị và dự phòng các bệnh tim mạch.

1.1. Vai trò của Aspirin trong phòng ngừa bệnh tim mạch

Aspirin là hoạt chất được sử dụng rộng rãi để phòng cơn đau tim và ngăn chặn đột quỵ nhờ tác dụng kháng kết tập tiểu cầu. Với liều 162.5mg, sản phẩm cung cấp liệu pháp hiệu quả cho bệnh nhân cần điều trị dài hạn. Công thức phóng thích kéo dài giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

1.2. Ưu điểm của công thức phóng thích kéo dài

Viên nén phóng thích kéo dài mang lại nhiều ưu điểm: tăng tuân thủ điều trị nhờ chỉ cần uống 1 viên/ngày, giảm biến động nồng độ thuốc, hạn chế tác dụng phụ đường tiêu hóa. Công thức sử dụng ethyl cellulose (EC) và hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) để tạo độ hòa tan phù hợp theo tiêu chuẩn quốc tế.

II. Các tá dược chính trong công thức bào chế

Công thức bào chế viên nén Aspirin 162.5mg phóng thích kéo dài sử dụng các tá dược bao phim đặc biệt để kiểm soát tốc độ giải phóng hoạt chất. Trong đó, ethyl cellulose (EC) 45 cps kết hợp với hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) 6 cps đã được chứng minh là hỗn hợp tối ưu cho viên nén phóng thích kéo dài. Các tá dược này tạo thành lớp bao mỏng, linh hoạt giúp kiểm soát độ hòa tan chính xác, đảm bảo giải phóng hoạt chất đều đặn trong suốt 24 giờ. Công thức này đã được thẩm định và đạt tiêu chuẩn USP 44, cho thấy tính ổn định và lặp lại cao.

2.1. Ethyl Cellulose tá dược kiểm soát phóng thích

Ethyl Cellulose (EC) là polysaccharide không tan trong nước, tạo nên lớp bao bảo vệ hoạt chất Aspirin. Với độ nhớt 45 cps, EC giúp giảm tốc độ phóng thích hoạt chất, cho phép viên nén giải phóng liều 162.5mg một cách chậm và ổn định trong vòng 24 giờ.

2.2. Hydroxypropyl Methyl Cellulose tá dược hỗ trợ

HPMC 6 cps là polymer hỗ trợ kết hợp với EC để cải thiện tính linh hoạt của lớp bao. Hỗn hợp EC 45 cps và HPMC 6 cps tạo ra độ hòa tan phù hợp, đảm bảo viên nén phóng thích kéo dài đạt tiêu chuẩn test 1 của USP 44.

III. Quy trình bào chế và kiểm soát chất lượng

Quy trình bào chế viên nén Aspirin 162.5mg phóng thích kéo dài bao gồm hai giai đoạn chính: dập viên nhân và bao phim. Đầu tiên, hoạt chất Aspirin được trộn với các tá dược (như lactose, magnesimon stearate) để tạo viên nhân cơ bản. Tiếp theo, viên nhân được bao phim bằng hỗn hợp EC và HPMC với các tỉ lệ tăng khối lượng phù hợp để đạt yêu cầu phóng thích kéo dài. Quá trình kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt bao gồm kiểm tra hàm lượng Aspirin bằng phương pháp UV-Vis và định lượng acid salicylic (sản phẩm phân hủy). Kết quả cho thấy sản phẩm cuối cùng đạt yêu cầu về giới hạn tạp chất và độ hòa tan theo tiêu chuẩn quốc tế.

3.1. Giai đoạn dập viên nhân

Viên nhân Aspirin được điều chế bằng cách trộn hoạt chất 162.5mg với các tá dược rồi dập bằng máy dập viên. Các yêu cầu về độ cứng, độ dung hòa, và độ sủi nổi được kiểm tra theo tiêu chuẩn Dược điển để đảm bảo chất lượng viên nhân.

3.2. Giai đoạn bao phim phóng thích kéo dài

Viên nhân được bao phim bằng kỹ thuật bao phim với hỗn hợp EC 45 cps và HPMC 6 cps. Quá trình này tạo lớp bao mỏng, kiểm soát độ hòa tan chính xác để viên nén phóng thích kéo dài giải phóng hoạt chất đều đặn trong 24 giờ.

IV. Kết quả và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu bào chế viên nén Aspirin 162.5mg phóng thích kéo dài đã hoàn thành thành công quy mô 1000 viên với công thức tối ưu sử dụng hỗn hợp EC 45 cps và HPMC 6 cps. Viên nén phóng thích kéo dài này đạt toàn bộ yêu cầu về độ hòa tan theo test 1 của USP 44, với hàm lượng hoạt chất chính xác và giới hạn acid salicylic nằm trong phạm vi cho phép. Công thức cho thấy ổn định và lặp lại cao, mở đường cho ứng dụng thực tiễn trong điều trị bệnh tim mạch. Viên nén Aspirin 162.5mg phóng thích kéo dài có tiềm năng to lớn trong cải thiện tuân thủ điều trị và hiệu quả dự phòng bệnh đau tim, đột quỵ cho các bệnh nhân cần liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu dài hạn.

4.1. Kết quả đạt được từ nghiên cứu

Hỗn hợp EC 45 cps và HPMC 6 cps tạo ra viên nén có tốc độ phóng thích phù hợp với tiêu chuẩn USP 44. Hàm lượng Aspirin 162.5mg được duy trì chính xác, acid salicylic (sản phẩm phân hủy) nằm trong giới hạn tạp chất cho phép. Quy trình bào chế ổn định, có khả năng lặp lại cao.

4.2. Triển vọng ứng dụng lâm sàng

Viên nén Aspirin 162.5mg phóng thích kéo dài có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong điều trị phòng ngừa bệnh tim mạch. Với liệu pháp 1 viên/ngày, bệnh nhân sẽ có tuân thủ điều trị tốt hơn, giảm nguy cơ đau tim và đột quỵ hiệu quả hơn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Aspirin là một hoạt chất đã được phát hiện và sử dụng từ lâu, đến nay aspirin vẫn được sử dụng nhiều cho bệnh viêm khớp dạng thấp, giảm đau, hạ sốt, ngoài ra aspirin còn có khả năng chống huyết khối - một đặc tính riêng của aspirin mà các thuốc giảm đau, kháng viêm, hạ sốt khác không có. Tuy nhiên, viên aspirin truyền thống chỉ giải phóng và duy trì tác dụng điều trị trong khoảng thời gian trung bình từ bốn đến sáu giờ, trong khi cơ thể sản sinh ra tiểu cầu trong suốt 24 giờ vì vậy nó ít có khả năng hoàn toàn làm giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ thoáng qua hay phòng nhồi máu cơ tim, tắc động mạch vành sau phẫu thuật.1 Hiện nay dạng thuốc phóng thích kéo dài đã và đang được nghiên cứu, phát triển và ứng dụng rộng rãi nhằm mục đích tăng cường sự an toàn, hiệu quả, tiện lợi cho bệnh nhân khi dùng thuốc. Thuốc phóng thích kéo dài không những làm giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân mà điều quan trọng hơn là duy trì nồng độ dược chất trong máu hằng định, tránh được hiện tượng đỉnh - đáy. Năm 2015, FDA chấp thuận lưu hành ra thị trường chế phẩm Durlaza – viên nang phóng thích kéo dài trong 24 giờ có hàm lượng aspirin 162,5 mg của Công ty New Haven Pharmaceuticels.

Durlaza được chỉ định để làm giảm nguy cơ tử vong và nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân bệnh mạch vành mãn tính, chẳng hạn như bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc cơn đau thắt ngực không ổn định hoặc đau thắt ngực ổn định mãn tính, bên cạnh đó còn giảm nguy cơ tử vong và đột quỵ tái phát ở những bệnh nhân đã từng bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua.1 Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén aspirin 162,5 mg phóng thích kéo dài” được thực hiện nhằm cung cấp một liệu pháp kháng tiểu cầu duy nhất một lần trong 24 giờ, thông qua việc giải phóng kéo dài liều 162,5 mg. Viên nén aspirin 162,5 mg phóng thích kéo dài giúp kéo dài sự hấp thu và sự tiếp xúc lâu dài giữa tiểu cầu và aspirin từ đó làm tăng hiệu quả chống kết tập tiểu cầu cao hơn, ngăn ngừa được nguy cơ nhồi máu cơ tim. Mục tiêu bào chế được viên né aspirin 162,5 mg PTKD đạt tiêu chuẩn độ hòa tan theo USP 44. 2 Quá trình nghiên cứu bào chế viên nén aspirin 162,5 mg PTKD gồm những mục tiêu cụ thể sau đây: 1.

Xây dựng được công thức bào chế viên nhân aspirin 162,5 mg. Xây dựng được công thức và quy trình bao phim phóng thích kéo dài. Dự kiến tính chất thành phẩm. TỔNG QUAN ASPIRIN 1.

Công thức hóa học Tên khoa học: Acid 2-acetoxybenzoic. Tên khác: acid acetylsalicylic.3 Khối lượng phân tử: 180,2 g/mol.3 Công thức phân tử: C9H8O4.1 Công thức cấu tạo aspirin 1. Tính chất hóa lý - Tinh thể không màu hoặc bột kết tinh trắng, không mùi hoặc gần như không mùi. Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96%, tan trong ether và cloroform.

Điểm chảy ở khoảng 143 o C.4 - 1g tan trong: 300 mL nước ở 25 °C, 100 mL nước ở 37 °C, 5 mL rượu, 17 mL chloroform , 10-15 mL ete; ít tan trong ete khan. Dược động học Hấp thu: aspirin được hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa. Một phần aspirin được thủy phân thành salicylat trong thành ruột. Thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu sau 2 giờ, duy trì tác dụng điều trị từ 4 - 6 giờ.5 Phân bố: Sau khi vào tuần hoàn, phần aspirin còn lại cũng nhanh chóng chuyển thành salicylat, tuy nhiên trong 20 phút đầu sau khi uống, aspirin vẫn giữ nguyên dạng trong huyết tương.

Cả aspirin và salicylat đều có hoạt tính nhưng chỉ aspirin có. 4 tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Aspirin gắn protein huyết tương với tỷ lệ từ 80 – 90 % và được phân bố rộng, với thể tích phân bố ở người lớn là 170 mL/ kg. Khi nồng độ thuốc trong huyết tương tăng, có hiện tượng bão hòa vị trí gắn protein huyết tương và tăng thể tích phân bố.

Salicylat cũng gắn nhiều với protein huyết tương và phân bố rộng trong cơ thể, vào được trong sữa mẹ và qua được hàng rào nhau thai.5 Chuyển hóa: Salicylat được thanh thải chủ yếu ở gan, với các chất chuyển hóa là acid salicyluric, salicyl phenolic glucuronid, salicylic acyl glucuronid, acid gentisuric. Các chất chuyển hóa chính là acid salicyluric và salicyl phenolic glucuronid dễ bị bão hòa và dược động theo phương trình Michaelis Menten, các chất chuyển hóa còn lại theo động học bậc 1, dẫn đến kết quả tại trạng thái cân bằng, nồng độ salicylat trong huyết tương tăng không tuyến tính với liều.5 Thải trừ: Sau liều 325 mg aspirin, thải trừ tuân theo động học bậc 1 và thời gian bán thải của salicylat trong huyết tương là khoảng 2 - 3 giờ; với liều cao aspirin, có thể tăng đến 15 - 30 giờ. Salicylat cũng được thải trừ dưới dạng không thay đổi qua nước tiểu, lượng thải trừ tăng theo liều dùng và phụ thuộc pH nước tiểu; khoảng 30% liều dùng thải trừ qua nước tiểu kiềm hóa so với chỉ 2% thải trừ qua nước tiểu acid hóa. Thải trừ qua thận liên quan đến các quá trình lọc cầu thận, thải trừ tích cực qua ống thận và tái hấp thu thụ động qua ống thận.

Salicylat có thể được thải qua thẩm tách máu. Cơ chế tác dụng và tác dụng dược lý Cơ chế giảm đau, hạ sốt, chống viêm: aspirin và sản phẩm chuyển hoá sơ cấp là acid salicylic có khả năng ức chế enzym cyclooxygenase (COX) - là enzym xúc tác cho phản ứng chuyển acid arachidonic thành prostaglandin. Chất này gây mất cân bằng cơ chế điều nhiệt (tăng sinh nhiệt, giảm thải nhiệt), làm tăng tính cảm thụ của các ngọn sợi thần kinh cảm giác với các chất gây đau và là một chất trung gian hóa học gây viêm. Aspirin ức chế enzym cyclooxygenase, làm giảm tổng hợp prostaglandin, do đó làm giảm đau, hạ sốt, chống viêm.

5 Cơ chế chống kết tập tiểu cầu: aspirin ức chế enzym cyclooxygenase tiểu cầu và ức chế enzym thromboxan synthethase tiểu cầu làm giảm tổng hợp thromboxan A2 (là chất gây kết tập tiểu cầu) nên có tác dụng chống kết tập tiểu cầu.7 Aspirin ức chế cyclooxygenase tiểu cầu bằng cách acetyl hoá COX. Sự acetyl hoá này không thể đảo ngược để phục hồi COX nên tác dụng của aspirin có hiệu lực trong suốt đời sống tiểu cầu. Trong khi các thuốc giảm đau chống viêm khác ức chế COX có phục hồi nên không có tác dụng chống huyết khối như aspirin. Aspirin ức chế cả prostacyclin nội mạc và thromboxan synthetase, nên ức chế cả hai phản ứng tạo prostacylin và thromboxan A2, đây là hai chất có tác dụng ngược nhau.

Nhưng cyclooxygenase trong tiểu cầu nhạy cảm hơn với cyclooxygenase trong nội mạc và cyclooxygenase trong tiểu cầu không được tái tổng hợp như cyclooxygenase trong nội mạc nên chỉ cần dùng liều thấp và một lần một ngày là đủ để gây ra tác dụng ức chế chọn lọc lên sự tổng hợp thromboxan A2. Trong một nghiên cứu trên người khỏe mạnh, khi uống viên nén aspirin 75 mg dạng cốt giải phóng có kiểm soát, được thiết kế sao cho giải phóng 10 mg aspirin/1 giờ, kết quả là aspirin ức chế hoàn toàn lên sự tổng hợp thromboxan A2, trong khi đó lại rất ít ảnh hưởng lên prostacyclin nội mạc. Như vậy dạng bào chế aspirin PTKD có khả năng ức chế chọn lọc và hoàn toàn lên sự tổng hợp thromboxan A2.8,9 Tác dụng của aspirin tùy thuộc vào liều dùng: Liều cao có tác dụng chống viêm. Liều trung bình có tác dụng hạ sốt và giảm đau.

Liều thấp có tác dụng chống kết tập tiểu cầu và kéo dài thời gian đông máu, do đó aspirin có tác dụng chống huyết khối, đặc biệt là huyết khối động mạch. Chỉ định, chống chỉ định 1. Chỉ định Aspirin được chỉ định để giảm các cơn đau nhẹ và vừa, đồng thời giảm sốt. Vì có tỷ lệ cao về tác dụng phụ đến đường tiêu hóa, nên aspirin hay được thay thế bằng paracetamol, dung nạp tốt hơn.

Aspirin cũng được sử dụng trong chứng viêm cấp và. 6 mạn như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm (thoái hóa) xương khớp và viêm đốt sống dạng thấp. Nhờ tác dụng chống kết tập tiểu cầu, aspirin được sử dụng trong một số bệnh lý tim mạch như đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim và dự phòng biến chứng tim mạch ở các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao. Thuốc cũng được sử dụng trong điều trị và dự phòng một số bệnh lý mạch não như đột quỵ.

Aspirin được chỉ định trong điều trị hội chứng Kawasaki vì có tác dụng chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối. Chống chỉ định Do nguy cơ dị ứng chéo, không dùng aspirin cho người đã có triệu chứng hen, viêm mũi hoặc mày đay khi dùng aspirin hoặc những thuốc chống viêm không steroid khác trước đây. Người có tiền sử bệnh hen không được dùng aspirin, do nguy cơ gây hen thông qua tương tác với cân bằng prostaglandin và thromboxan. Những người không được dùng aspirin còn gồm người có bệnh ưa chảy máu, giảm tiểu cầu, loét dạ dày hoặc tá tràng đang hoạt động, suy tim vừa và nặng, suy gan, suy thận, đặc biệt người có tốc độ lọc cầu thận dưới 30 mL/phút và xơ gan.

Tác dụng không mong muốn Phổ biến nhất liên quan đến hệ tiêu hóa, thần kinh và cầm máu như: Buồn nôn, nôn, khó tiêu, khó chịu ở thượng vị, ợ nóng, đau dạ dày, loét dạ dày – ruột, phát ban, mày đay, yếu cơ, khó thở, độc hại gan, suy giảm chức năng thận, co thắt phế quản. Người lớn - Giảm đau/ hạ sốt: Uống 300 - 900 mg, lặp lại sau mỗi 4 - 6 giờ, tối đa là 4 g/ ngày. - Chống viêm (viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp): Trong trường hợp viêm cấp có thể dùng liều 4 - 8 g/ ngày, chia làm nhiều liều nhỏ. Nồng độ salicylat trong huyết tương tối ưu để chống viêm là 150 - 300 microgam/ mL, tuy nhiên ngay từ mức nồng độ này, đã có bệnh nhân gặp biểu hiện của độc tính như ù tai.

Trong trường hợp mạn tính, liều đến 5,4 g/ ngày, chia làm nhiều liều nhỏ là đủ hiệu lực điều trị.5 - Ức chế kết tập tiểu cầu: Trong trường hợp dự phòng dài hạn biến chứng tim. 7 mạch trên bệnh nhân nguy cơ cao, dùng liều 75 - 150 mg/ ngày. Trong trường hợp cấp tính, cần sử dụng ngay trong phác đồ trị liệu ban đầu như nhồi máu cơ tim, nhồi máu não, cơn đau thắt ngực không ổn định, dùng liều nạp 150 - 300 mg6.5 Trẻ em: Chỉ định rất hạn chế vì nguy cơ hội chứng Reye.