Khóa luận tốt nghiệp Y tế: Chu phùng ngọc việt nâng qui mô bào chế viên

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ về nâng qui mô bào chế viên nén hai lớp Amoxicilin và Acid Clavulanic giải phóng kéo dài năm 2018 tại Hà Nội.

• Tác giả: Chu Phùng Ngọc Việt
• Người hướng dẫn: ThS. Lê Đình Quang
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Sĩ
• Đề tài: Nâng qui mô bào chế viên nén hai lớp Amoxicillin và acid clavulanic giải phóng kéo dài
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Amoxicilin và Acid Clavulanic

Amoxicilin và acid clavulanic là hai thành phần hoạt chất được kết hợp trong nhiều chế phẩm kháng sinh hiện đại. Amoxicilin, một kháng sinh nhóm beta-lactam, có tác dụng diệt khuẩn mạnh mẽ đối với nhiều loại vi khuẩn gram dương và gram âm. Acid clavulanic là một chất ức chế beta-lactamase, giúp bảo vệ amoxicilin khỏi bị phá hủy bởi enzyme kháng thuốc của vi khuẩn. Viên nén hai lớp giải phóng kéo dài kết hợp hai thành phần này mang lại hiệu quả cao hơn trong điều trị nhiễm khuẩn. Công thức hóa học, tính chất vật lý và hóa học của cả hai chất đều được nghiên cứu kỹ lưỡng để đảm bảo chất lượng dược phẩm tối ưu.

1.1. Đặc điểm Amoxicilin

Amoxicilin là một kháng sinh beta-lactam có công thức hóa học C₁₆H₁₉N₃O₅S. Chất này sở hữu tính chất vật lý ổn định, dễ hòa tan trong nước. Dược động học của amoxicilin cho thấy nó được hấp thu nhanh chóng từ đường tiêu hóa với sinh khả dụng cao. Tác dụng chống chỉ định bao gồm dị ứng với penicillin và các chất liên quan. Liều dùng thường dao động từ 250-500mg, tùy theo mức độ nhiễm khuẩn.

1.2. Vai trò của Acid Clavulanic

Kali clavulanat (hoặc acid clavulanic) là ức chế beta-lactamase quan trọng. Công thức hóa học là C₈H₁₂KNO₅. Hợp chất này không có hoạt tính kháng khuẩn độc lập nhưng tăng cường hiệu quả của amoxicilin. Dược động học cho thấy nó hấp thu tốt với chu kỳ bán thải tương tự amoxicilin, cho phép kết hợp tối ưu trong các chế phẩm đơn liều.

II. Nâng Qui Mô Bào Chế Viên Nén Hai Lớp

Nâng qui mô bào chế từ qui mô nhỏ lên qui mô công nghiệp là bước quan trọng trong phát triển dược phẩm. Khóa luận của Chu Phùng Ngọc Việt tập trung vào việc nâng qui mô sản xuất viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài từ 1000 lên 10.000 viên. Quá trình này đòi hỏi nghiên cứu kỹ lưỡng các yếu tố trọng yếu của qui trình sản xuất. Viên nhân được bao phủ bằng một màng bảo vệ chuyên biệt để đạt được giải phóng kéo dài như mong muốn. Việc duy trì tiêu chuẩn chất lượng không thay đổi khi tăng qui mô là thách thức chính.

2.1. Quy Trình Bào Chế Viên Nhân

Quy trình bào chế viên nhân bao gồm nhiều giai đoạn phức tạp. Ban đầu, các nguyên liệu dược chất (amoxicilin, acid clavulanic) được trộn với tá dược như microcrystalline cellulose (MCC) và natri starch glycolat (SSG). Phân bố kích thước tiểu phân của nguyên liệu là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tốc độ chảy và tỷ trọng hạt. Sau đó, hỗn hợp được dập thẳng để tạo thành viên nhân có độ cứng và độ đồng đều khối lượng phù hợp.

2.2. Bao Phim Bảo Vệ Và Giải Phóng Kéo Dài

Phương pháp bao màng bảo vệ sử dụng các polymer như hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) và ethyl cellulose (EC). Công thức màng bao được thiết kế để tạo ra giải phóng kéo dài của cả amoxicilin và acid clavulanic. Thử độ hòa tan là phương pháp đánh giá hiệu quả của coating process. Kết quả định lượng amoxicilin và acid clavulanic được xác định bằng HPLC để đảm bảo nồng độ chính xác.

III. Thẩm Định Quy Trình Sản Xuất

Thẩm định quy trình sản xuất (QTSX) là bước bắt buộc để xác nhận tính hiệu quả của qui trình bào chế. Theo phương pháp thẩm định qui trình sản xuất viên nén dập thẳng, các chỉ tiêu chất lượng phải được kiểm tra toàn diện. Tiêu chuẩn nhà sản xuất (TCNSX) được đề xuất dựa trên kết quả thực nghiệm. Lô 10.000 viên được kiểm tra với kế hoạch lấy mẫu thẩm định cụ thể. Các giai đoạn thẩm định bao gồm thẩm định viên nén trần, thẩm định giai đoạn bao phim, và đánh giá sinh khả dụng. Kết quả từ ba lô 1000 viên được sử dụng để xác thực sự ổn định của quy trình.

3.1. Thẩm Định Viên Nén Trần

Thẩm định viên nén trần kiểm tra các chỉ tiêu cơ bản như độ cứng, độ đồng đều khối lượng, và thời gian phân hủy. Được thực hiện trên mẫu từ ba lô 1000 viên, quá trình này xác nhận tốc độ chảy của hạt dập viên và tỷ trọng hạt phù hợp. Biểu đồ Shewhart XbarR được sử dụng để theo dõi kiểm soát chất lượng. Các tiêu chuẩn được đề xuất phải tuân theo Dược điển Việt Nam (DĐVN) và các hướng dẫn quốc tế.

3.2. Thẩm Định Giai Đoạn Bao Phim

Thẩm định giai đoạn bao phim đánh giá hiệu quả của coating process trong việc tạo giải phóng kéo dài. Thử độ hòa tan được thực hiện theo Dược điển Việt Nam với các phương pháp in vitro tiêu chuẩn. Định lượng amoxicilin và acid clavulanic được xác định bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Kết quả phải cho thấy profil giải phóng phù hợp theo tiêu chuẩn chất lượng đề xuất.

IV. Ý Nghĩa Khoa Học và Ứng Dụng Thực Tế

Khóa luận nâng qui mô bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic GPKD của Chu Phùng Ngọc Việt có ý nghĩa khoa học và thực tiễn quan trọng. Nghiên cứu này cung cấp qui trình sản xuất chuẩn cho các chế phẩm kháng sinh kết hợp có sinh khả dụng cao. Kết quả từ Viện Công nghệ Dược Phẩm Quốc Gia và Công ty Cổ phần Dược Phẩm TW I chứng minh tính khả thi của nâng qui mô mà không làm giảm chất lượng. Công bố này giúp các nhà sản xuất dược phẩm nước ta có thể sản xuất thuốc chất lượng cao với giải phóng kéo dài, đáp ứng nhu cầu thị trường và nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe cho bệnh nhân.

4.1. Đóng Góp Cho Ngành Dược Phẩm

Nghiên cứu này đóng góp kiến thức quý báu về thẩm định qui trình sản xuất theo phương pháp dập thẳng. Tiêu chuẩn chất lượng được đề xuất có thể áp dụng cho các doanh nghiệp dược phẩm khác. Sự kết hợp giữa amoxicilin và acid clavulanic trong viên nén giải phóng kéo dài mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn so với những formulation trước đây.

4.2. Hướng Phát Triển Tương Lai

Các kiến nghị từ khóa luận mở ra hướng đi mới cho phát triển dược phẩm. Có thể áp dụng quy trình này cho các qui mô sản xuất lớn hơn. Nghiên cứu thêm về các polymer khác cho coat bảo vệ hoặc các thành phần hoạt chất mới sẽ tạo ra những dâu thuốc hiệu quả hơn nữa cho bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Amoxicilin là kháng sinh thuộc nhóm β-lactam, có phổ tác dụng rộng. Hiện nay do tình trạng sử dụng tràn lan, không hợp lý dẫn đến tình trạng kháng amoxicilin ở một số chủng vi khuẩn, đặc biệt là nhóm vi khuẩn sinh β-lactamase, một loại enzym có khả năng phân hủy amoxicillin. Vì vậy, để amoxicilin không bị β-lactamase phá hủy, đồng thời mở rộng phổ kháng khuẩn với nhiều vi khuẩn thông thường đã kháng amoxicilin, người ta thường phối hợp amoxicilin với chất ức chế β-lactamase như acid clavulanic [6], [26]. Tại Việt Nam, đã có nhiều công ty nghiên cứu bào chế các dạng thuốc chứa đồng thời hai thành phần là amoxicilin và acid clavulanic dưới dạng viên nén, bột pha hỗn dịch, thuốc tiêm theo các tỷ lệ khác nhau.

Tuy nhiên do amoxicilin là một kháng sinh phụ thuộc thời gian và có thời gian bán thải ngắn (1 - 1,5 giờ) nên đòi hỏi phải tăng số lần dùng trong ngày [6]. Vì vậy bệnh nhân khó tuân thủ khi dùng thuốc, nồng độ thuốc trong huyết tương không đều và thường có hiện tượng đáy - đỉnh dẫn đến hiện tượng kháng thuốc. Một trong những biện pháp khắc phục vấn đề này là sử dụng dạng thuốc giải phóng kéo dài. Tuy nhiên, cả amoxicilin và kali clavulanat đều dễ bị phân hủy dưới sự tác động của nhiệt độ và độ ẩm.

Quá trình bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic GPKD có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên nén và khả năng giải phóng dược chất. Hiện nay viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic GPKD cần được chuyển từ qui mô phòng thí nghiệm sang qui mô công nghiệp. Vì vậy để hoàn thiện qui trình sản xuất, chúng tôi tiến hành đề tài “Nâng qui mô bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài” với các mục tiêu sau: 1. Đề xuất được tiêu chuẩn bán thành phẩm và thành phẩm viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài.

Thẩm định được qui trình bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài ở qui mô 10. TỔNG QUAN Đại cương về amoxicilin - Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp giữa 6-APA với D(-)-2-(p- hydroxyphenyl) glycin, có phổ rộng, thuộc nhóm aminobenzylpenicilin. - Dạng chế phẩm: amoxicilin trihydrat, dạng khan và dạng muối natri trong đó dạng amoxicilin trihydrat thường được sử dụng. - Amoxicilin ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, chế phẩm amoxicilin dạng compact hiện nay trên thị trường giúp khắc phục nhược điểm này [3].

Công thức hóa học Amoxicilin trihydrat: Hình 1.1: Công thức hóa học của amoxicilin trihydrat - Công thức phân tử: C16H19N3O5S. - Khối lượng phân tử: 419,40. - Tên khoa học: (2S,5R,6R)- 6-{[(2R)-2-amino- 2-(4-hydroxyphenyl)- acetyl]amino}- 3,3-dimethyl- 7-oxo- 4-thia- 1-azabicyclo[3.0]heptane- 2-carboxylic acid [3], [5]. Tính chất vật lý - Cảm quan: Dạng tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng, vị đắng.

- Độ tan: Khó tan trong nước (1/370), khó tan trong alcol (1/2000); thực tế không tan trong ether, chloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng. - Điểm chảy: 194 oC [3], [29]. Tính chất hóa học - Tính chất của amino acid. - Tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng.

2 - Phản ứng với thuốc thử Ninhydrin (hoặc thuốc thử Felling). - Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37oC. - Dung dịch amoxicilin trihydrat 2 mg/mL trong nước có pH từ 3,5 - 5,5 và dung dịch amoxicilin natri 10% trong nước có pH 8-10 [3], [29]. Dược động học - Bền vững với môi trường acid dịch vị, hấp thu nhanh và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, tốt nhất là uống trước bữa ăn.

SKD đường uống cao 70-90%. - Đạt nồng độ tối đa trong máu sau uống là 1-2 giờ, sau khi tiêm bắp khoảng 1 giờ. - Liên kết với protein huyết tương 17- 20%, thể tích phân bố 0,26 - 0,31 L/kg, thuốc phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và dịch não tủy. Tuy nhiên, khi não bị viêm thì thuốc lại dễ dàng khuếch tán - Thời gian bán thải 1 - 1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người suy thận (khoảng 7-20 giờ).

- Khoảng 60% amoxicilin thải nguyên dạng ra nước tiểu trong vòng 6 – 8 giờ, chuyển hóa chủ yếu qua gan [2], [6], [29]. Cơ chế tác dụng - Acyl hóa các D-alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan của vách tế bào không thực hiện được, sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại. - Hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế bào vi khuẩn, làm vi khuẩn bị tiêu diệt. - Amoxicilin ưa nước nên có thể đi qua các kênh porin trên màng tế bào vi khuẩn gram âm [2], [6].

Phổ tác dụng - Với vi khuẩn gram dương: các liên cầu, tụ cầu không sinh β-lactamase. - Với vi khuẩn gram âm: Enterococcus faecalis, H. pylori, Streptococcus pneumonia và các Streptococci khác, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonlla, Shigella spp. - Bị bất hoạt bởi β-lactamase, do đó không có tác dụng trên vi khuẩn sinh enzym này, đặc biệt là các chủng kháng methicilin, các Pseudomonas, phần lớn các Klebsiella và 3 Enterobacter.

Có thể khắc phục bằng cách phối hợp với chất ức chế β-lactamase như acid clavulanic và sulbactam. - Các chủng vi khuẩn đã kháng amoxicilin: Pseudomonas, Klebsiella, Seratia, Acinetobacter, Bacteroid và các Proteus indol [2], [6], [29]. Chỉ định - Nhiễm khuẩn đường hô hấp do vi khuẩn nhạy cảm như viêm xoang, viêm tai giữa, viêm phế quản… do liên cầu, tụ cầu, phế cầu không sinh β-lactamase. - Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng do E.

coli, Enterobacter, nhiễm khuẩn phụ khoa, bệnh Lyme ở trẻ em. - Nhiễm khuẩn da, cơ do liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, E. coli nhạy cảm với amoxicillin. - Nhiễm khuẩn đường mật.

Chống chỉ định - Dị ứng với nhóm β-lactam (các penicilin và cephalosporin). - Cần chú ý đến khả năng dị ứng chéo với các kháng sinh β-lactam như các cephalosporin. Chú ý đến người bệnh có tiền sử vàng da, rối loạn chức năng gan do dùng amoxicilin và acid clavulanic hay các penicilin vì acid clavulanic gây tăng nguy cơ ứ mật trong gan [2], [6]. Liều dùng, cách dùng - Đường uống: ▪ Liều thường dùng là 250 – 500 mg, cách 8 giờ một lần.

▪ Trẻ em đến 10 tuổi có thể dùng liều 125 - 250 mg, cách 8 giờ một lần. ▪ Trẻ dưới 20 kg thường dùng liều 20 - 40 mg/kg/ngày. - Đường tiêm: ▪ Tiêm bắp amoxicilin với liều 500 mg, cách 8 giờ một lần. Ðối với trường hợp nặng có thể dùng 1 g/lần, cách nhau 6 giờ, tiêm tĩnh mạch chậm trong 3 - 4 phút hoặc truyền tĩnh mạch trong 30 - 60 phút.

▪ Trẻ em cho tới 10 tuổi có thể tiêm 50 - 100 mg/kg thể trọng/ngày, chia thành liều nhỏ. 4 ▪ Bệnh nhân có tổn thương thận chỉnh liều phụ thuộc vào độ thanh thải creatinin. o Cl creatinin < 10 ml/phút: 500 mg/24 giờ. o Cl creatinin > 10 ml/phút: 500 mg/12 giờ [6].

Đại cương về kali clavulanat 1. Công thức hóa học Hình 1.2: Công thức hóa học của kali clavulanat - Công thức phân tử: C8H8KNO5. - Khối lượng phân tử: 237,25. - Tên khoa học: Kali (2R, 3Z, 5R)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.

Tính chất lý hóa - Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, dễ hút ẩm. - Tan tốt trong nước, ít tan trong ethanol tuyệt đối, hầu như không tan trong aceton. - Acid clavulanic là một acid yếu với pKa là 2,7 [19]. Dược động học - Hấp thu: hấp thu dễ dàng qua đường uống.

Sinh khả dụng đường uống đạt 75%, nồng độ acid clavulanic trong huyết thanh đạt tối đa sau 1-2 giờ uống thuốc [6], [17]. - Phân bố: acid clavulanic phân bố vào phổi, dịch phế quản, dịch ổ bụng, dễ dàng qua nhau thai và thải qua sữa mẹ ở nồng độ thấp [6], [17]. - Chuyển hóa: chuyển hóa của acid clavulanic trên cơ thể người chưa được nghiên cứu đầy đủ. Khi nghiên cứu trên chuột và chó, người ta nhận thấy chất chuyển hóa chính là 1-amino-4-hydroxybutan-2-on.

Chất chuyển hóa này cũng được tìm thấy trong nước tiểu của người khi sử dụng thuốc theo đường uống [17]. - Thải trừ: Acid clavulanic thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu bằng cách lọc qua cầu thận. Khoảng 30-40% thuốc được thải dưới dạng còn hoạt tính. Thời gian bán thải của 5 acid clavulanic khoảng 1 giờ.

Probenecid không ảnh hưởng đến thải trừ của acid clavulanic [6]. Cơ chế tác dụng - Acid clavulanic do sự lên men của Streptomyces clavuligerus, có cấu trúc β - lactam gần giống với penicilin, nên thuốc có ái lực cao và liên kết mạnh với β - lactamase, thuốc gắn vào enzym sau đó biến đổi cấu trúc của enzym. Vì vậy enzym không còn khả năng hoạt động. - AC có thể thấm qua vách tế bào vi khuẩn và bất hoạt cả enzym bên trong và enzym gắn trên màng tế bào [29].

Sơ lược về thẩm định qui trình sản xuất 1. Khái niệm Theo FDA, thẩm định qui trình sản xuất là việc tổng hợp và đánh giá các dữ liệu từ khâu thiết kế và trong suốt quá trình sản xuất, trong đó thiết lập bằng chứng khoa học chứng tỏ một quy trình có khả năng luôn cung cấp sản phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng [11], [30]. Phân loại thẩm định Các loại thẩm định qui trình sản xuất gồm: - Thẩm định tiên lượng. - Thẩm định đồng thời.

- Thẩm định lại. - Thẩm định hồi cứu [11], [21], [30]. Thẩm định qui trình sản xuất viên nén theo phương pháp dập thẳng 1. Thẩm định nguyên liệu đầu vào Thẩm định nguyên liệu đầu vào là bước đầu tiên trong thẩm định qui trình sản xuất viên nén, bao gồm cả dược chất và tá dược.

Sự khác biệt giữa các nguyên liệu đầu vào là nguyên nhân chính gây ra sự sai khác giữa các lô sản phẩm và không đạt tiêu chuẩn. - Dược chất là thành phần khó kiểm soát nhất do các đặc tính vật lý (dạng thù hình, kích thước tiểu phân…) có thể chưa được xác định hoàn toàn, thậm chí với một thuốc mới, qui trình tổng hợp còn có thể thay đổi. - Tá dược trước khi đưa vào sản xuất trong sản xuất viên nén cũng vô cùng quan trọng. Tá dược có thể ít hơn 1% hoặc lên đến 99% trong công thức nhưng vai trò của việc thẩm 6 định các đặc tính quan trọng là không thay đổi.

Những yếu tố cần được nhận biết đó là: nhóm tá dược và nhà sản xuất, kích thước và hình dạng tiểu phân, sự khác biệt giữa các lô tá dược với nhau [25].