Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của Griseofulvin từ viên nén - Lê Thị Mai Sương

Khóa luận dược sĩ nghiên cứu các phương pháp cải thiện độ hòa tan của Griseofulvin từ viên nén. Phân tích công thức và tối ưu hóa quy trình bào chế.

• Tác giả: Lê Thị Mai Sương
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Sĩ
• Đề tài: Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của Griseofulvin từ viên nén
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Griseofulvin và vấn đề độ hòa tan

Griseofulvin là một thuốc kháng nấm quan trọng được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh nấm nhiễm tại da, tóc và móng tay. Tuy nhiên, một trong những thách thức lớn trong bào chế griseofulvin là độ hòa tan kém của dược chất này. Điều này dẫn đến sinh khả dụng thấp khi dùng đường uống, ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả điều trị. Việc cải thiện độ hòa tan từ viên nén griseofulvin không chỉ nâng cao khả năng hấp thụ mà còn giúp tăng tác dụng thuốc và cải thiện tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Những năm gần đây, các nhà khoa học đã phát triển nhiều kỹ thuật tiên tiến để giải quyết vấn đề này.

1.1. Đặc điểm hóa học và dược động học của Griseofulvin

Griseofulvin là hợp chất kỵ nước với độ hòa tan thấp trong nước và trong dịch dạ dày. Dược chất này thuộc nhóm BCS II (Biopharmaceutics Classification System), có tính ổn định cao nhưng sinh khả dụng hạn chế. Dược động học của griseofulvin phụ thuộc nhiều vào độ hòa tan của nó. Khi dược chất được giải phóng nhanh từ viên nén và hòa tan tốt hơn, nó sẽ được hấp thụ nhiều hơn ở ruột non, từ đó tăng nồng độ trong máu và cải thiện hiệu quả điều trị.

1.2. Tầm quan trọng của cải thiện độ hòa tan

Việc cải thiện độ hòa tan viên nén griseofulvin giúp tăng khả năng hấp thụ dược chất, từ đó nâng cao tác dụng chữa bệnh. Các viên nén có độ hòa tan cao cho phép liều dùng thấp hơn nhưng vẫn đạt hiệu quả điều trị tương đương, giảm tác dụng phụ và cải thiện an toàn sử dụng. Điều này đặc biệt quan trọng đối với các bệnh nhân có tiêu hóa yếu hoặc bệnh lý dạ dày.

II. Các kỹ thuật cải thiện độ hòa tan từ viên nén

Để cải thiện độ hòa tan của griseofulvin từ viên nén, các nhà dược học sử dụng nhiều kỹ thuật bào chế hiện đại. Những phương pháp này bao gồm làm giảm kích thước tiểu phân, sử dụng chất diện hoạt, tá dược tăng tính hòa tan, và tạo phức chất với beta-cyclodextrin. Mỗi kỹ thuật có ưu và nhược điểm riêng, nhưng khi kết hợp hợp lý có thể tạo ra công thức tối ưu. Quy hoạch thực nghiệm giúp xác định tỷ lệ các thành phần phù hợp nhất. Ngoài ra, việc giảm thời gian rã của viên nén cũng là giải pháp hiệu quả để tăng tốc độ giải phóng dược chất vào môi trường tiêu hóa.

2.1. Sử dụng chất diện hoạt và tá dược tăng tính hòa tan

Chất diện hoạt như Natri Lauryl Sulfat (SLS) có khả năng giảm căng bề mặt của dịch tiêu hóa, giúp griseofulvin hòa tan tốt hơn. Tá dược dính như Polyvinyl Pyrrolidone (PVP) và Hydroxypropyl Cellulose (HPC) tạo thành phức chất với dược chất, làm tăng độ hòa tan. Những loại tá dược này an toàn và được phê duyệt sử dụng trong dược phẩm.

2.2. Làm giảm kích thước tiểu phân và tạo phức chất cyclodextrin

Giảm kích thước tiểu phân dược chất bằng phương pháp xát hạt ướt hoặc công nghệ nanoformulation làm tăng diện tích tiếp xúc, từ đó tăng tốc độ hòa tan. Tạo phức chất với beta-cyclodextrin là phương pháp hiệu quả, cyclodextrin bao quanh phân tử griseofulvin để cải thiện độ hòa tan mà không ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học.

III. Phương pháp bào chế viên nén Griseofulvin 500mg tối ưu

Phương pháp xát hạt ướt là kỹ thuật chính để bào chế viên nén griseofulvin 500mg với độ hòa tan cao. Quá trình này bao gồm trộn hạt bằng dung môi, sấy khô rồi nén thành viên. Để cải thiện hiệu quả, các công thức khác nhau được thử nghiệm với các tỷ lệ tá dược khác nhau. Quy hoạch thực nghiệm sử dụng thiết kế thống kê giúp xác định các biến đầu vào tối ưu như nồng độ chất diện hoạt, lượng tá dược dính và thời gian rã. Bào chế công nghiệp cần tuân thủ tiêu chuẩn chất lượng từ Dược điển Việt Nam và Dược điển Mỹ (USP).

3.1. Quy trình bào chế và lựa chọn tá dược

Bào chế viên nén griseofulvin bao gồm các bước: chuẩn bị nguyên liệu, trộn hạt ướt, sấy lạnh, sàng lọc, tách bạc tạp, trộn chất bôi và nén viên. Sự lựa chọn tá dược độn (như lactose hoặc microcrystalline cellulose), tá dược kết dính (PVP, HPC) và tá dược giải phóng (natri croscarmellose) ảnh hưởng trực tiếp đến độ hòa tan và chất lượng viên nén.

3.2. Tối ưu hóa công thức bằng thiết kế thí nghiệm

Thiết kế thực nghiệm giúp xác định mối quan hệ giữa các thành phần công thức (biến đầu vào) và chỉ tiêu chất lượng (biến đầu ra) như độ hòa tan, thời gian giải phóng và độ cứng viên. Phương pháp quy hoạch thí nghiệm cho phép giảm số lượng thí nghiệm cần thiết để tìm công thức tối ưu, tiết kiệm chi phí và thời gian nghiên cứu.

IV. Đánh giá chất lượng và tiêu chuẩn chất lượng viên nén Griseofulvin

Đánh giá chất lượng viên nén griseofulvin bao gồm nhiều chỉ tiêu quan trọng như độ hòa tan, thời gian rã, lượng dược chất và độ cứng viên. Phương pháp quang phổ UV-VIS được sử dụng để định lượng griseofulvin trong viên nén, phương pháp này có tính đặc hiệu cao, tuyến tính tốt trong khoảng nồng độ nhất định. Độ lặp lại và độ chính xác của phương pháp phân tích được thẩm định theo hướng dẫn Dược điển. Tiêu chuẩn chất lượng được đề xuất dựa trên kết quả nghiên cứu, đảm bảo viên nén đạt yêu cầu về hiệu quả và an toàn sử dụng. Các chỉ tiêu kiểm tra bao gồm hàm lượng dược chất, độ hòa tan, thời gian rã và độ cứng viên.

4.1. Phương pháp phân tích và thẩm định chất lượng

Phương pháp quang phổ UV-VIS để định lượng griseofulvin được xây dựng dựa trên khả năng hấp thụ ánh sáng UV của dược chất. Phương pháp này cần thẩm định tính đặc hiệu, tuyến tính, độ chính xác và độ lặp lại. Độ chính xác trung gian được kiểm tra bằng cách thực hiện phân tích trên nhiều ngày với các nhà phân tích khác nhau, đảm bảo phương pháp ổn định và có thể áp dụng trong các phòng thí nghiệm khác nhau.

4.2. Tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ hòa tan

Tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén griseofulvin 500mg bao gồm: hàm lượng dược chất 90-110%, thời gian rã không quá 30 phút, độ hòa tan ≥80% sau 45 phút. Kiểm tra độ hòa tan sử dụng các môi trường khác nhau (pH 1.2, pH 6.8, nước) để mô phỏng điều kiện tiêu hóa. Công thức tối ưu cần đạt tất cả các tiêu chuẩn để đảm bảo hiệu quả lâm sàng và an toàn cho bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Hơn 40% thuốc mới phát triển hiện nay đều có độ tan kém trong nước, độ tan kém của dược chất là một trở ngại lớn cho việc phát triển các dạng bào chế đường uống [13]. Việc tăng sinh khả dụng cho các dược chất kém tan vẫn còn là một trong những thách thức lớn cho các nhà nghiên cứu phát triển dược phẩm và ngành công nghiệp dược phẩm. Griseofulvin là một thuốc đầu tay trong điều trị nấm hiện nay ở nước ta. Tuy nhiên griseofulvin hầu như không tan trong nước.

Theo bảng phân loại sinh dược học (biopharmaceutical clasification system), griseofulvin thuộc nhóm II, là dược chất khó tan, dễ thấm [20]. Hiện nay, có nhiều dạng bào chế của griseofulvin như viên nén, hỗn dịch, kem bôi da. Ở Việt Nam, dạng bào chế được sử dụng chính của griseofulvin là viên nén, được bào chế dưới dạng các hàm lượng khác nhau. Với đặc tính khó tan của griseofulvin, nhiều nghiên cứu làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan của griseofulvin từ viên nén đã được công bố [17], [21], [22].

Với những lý do trên, để đạt hiệu quả cao và thuận tiện trong việc điều trị, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của griseofulvin từ viên nén” với các mục tiêu như sau: 1. Đánh giá được sự ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức đến độ hòa tan của griseofulvin từ viên. Ứng dụng quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa được công thức viên nén griseofulvin 500 mg, bước đầu đề xuất được một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén. TỔNG QUAN VỀ GRISEOFULVIN 1.

Công thức hóa học - Công thức cấu tạo Hình 1. Công thức cấu tạo của griseofulvin - Tên khoa học: (1’S, 3-6’R)-7-cloro-2’, 4, 6-trimethoxy-6’-methylspiro[benzofuran- 2(3H), 1’-[2]cyclohexen]-3,4’-dion. - Công thức phân tử: C17H17ClO6. - Khối lượng phân tử: 352,8.

- Tên chung quốc tế: Griseofulvin [5]. Nguồn gốc Thu được từ việc nuôi cấy chủng Penicillium griseofulvum hoặc bằng các phương pháp khác [5]. Tính chất lý hóa - Cảm quan: Bột mịn màu trắng hoặc trắng ánh vàng, kích thước hạt thường nhỏ hơn 5 µm mặc dù vẫn có thể có các hạt kích thước lớn hơn 30 µm [5]. - Log P: 2,18; Nhiệt độ nóng chảy khoảng 220 °C [33].

- Độ tan: Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong dimethylformamid và trong tetracloroethan, khó tan trong ethanol và methanol [5]. o Độ tan trong nước: 8,64 mg/L ở 250C. o Độ tan trong N,N- dimethylformamid ở 250C: 12-14 g/100 ml. o Tan nhẹ trong một số dung môi: ethanol, cloroform, methanol, acid acetic, aceton, benzen, ethyl acetat [33].

- Theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), Grs được phân loại vào nhóm II, khó tan, dễ thấm [20]. Tác dụng dƣợc lý Grs là kháng sinh chống nấm có nguồn gốc từ Penicillium griseofulvum hoặc từ các Penicillium khác. Tác dụng chống nấm của Grs là do phá vỡ cấu trúc thoi gián phân tế bào, nên làm ngừng pha giữa của phân bào. Một cơ chế tác dụng khác cũng được đề cập đến là Grs tạo ADN khiếm khuyết không có khả năng sao chép.

Grs đọng vào các tế bào tiền thân keratin tạo ra môi trường bất lợi cho nấm xâm nhập. Da, tóc và móng bị nhiễm bệnh sẽ được thay thế bằng các mô lành không bị nhiễm nấm. Grs ức chế phát triển các nấm da Trichophyton đặc biệt là T. schoenleinii, Microsporum như (M.

gypseum) và Epidermophyton floccosum [2]. Dƣợc động học Hấp thu: Sau khi uống, Grs hấp thu chủ yếu ở tá tràng, Grs vi tinh thể có độ hấp thu thay đổi từ 25% đến 70% và tăng đáng kể nếu uống cùng hoặc sau khi ăn thức ăn có lượng chất béo cao, Grs dạng tinh thể siêu nhỏ hấp thu gần như hoàn toàn sau khi uống. Phân bố: Sau khi hấp thu, Grs tập trung ở da, tóc, móng, gan, mô mỡ và cơ xương. Grs tích lũy vào các tế bào tiền thân keratin và có ái lực cao với các mô nhiễm bệnh.

Thuốc cũng liên kết chặt chẽ với các lớp keratin mới. Có thể phát hiện thấy thuốc ở vỏ ngoài của lớp sừng ngay sau khi uống. Khi ngừng thuốc nồng độ Grs trong da giảm nhanh hơn trong huyết tương. Trong vòng vài ngày sau khi ngừng thuốc sẽ không còn tìm thấy ở da và trong vòng 4 ngày sẽ không còn trong huyết tương.

Thải trừ: Grs có thời gian bán thải 9 - 24 giờ. Thuốc bị oxy hóa khử methyl bởi enzym P450 và liên hợp với glucoronic chủ yếu ở gan. Chất chuyển hóa chính 6-demethyl griseofulvin không có tác dụng trên vi sinh vật [2]. Dạng thuốc và hàm lƣợng - Grs microsize (vi hạt): Viên nén: 250 mg, 500 mg; viên nang: 250 mg; hỗn dịch uống: 125 mg/5 ml (120 ml).

Chỉ định và liều dùng 3 - Chỉ định: Grs dạng uống được dùng để điều trị các bệnh nhiễm nấm ngoài da, tóc và móng không đáp ứng với điều trị tại chỗ, bao gồm nấm da toàn thân, nấm da chân, nấm da đùi, nấm râu, nấm da đầu và nấm móng do các loài Trichophyton, Microsporum hoặc Epidermophyton gây ra. - Liều dùng: Người lớn: Grs microsize: 500 - 1000 mg/ngày, uống một lần hoặc chia làm nhiều lần. Grs ultramicrosize: 330 mg/ngày hoặc 375 mg/ngày, uống một lần hoặc chia làm nhiều lần. Liều tới 750 mg/ngày được dùng cho nhiễm nấm khó chữa trị hơn, điều trị triệt để nhiễm nấm móng hoặc nấm da chân.

Trẻ em: Trẻ em lớn hơn 2 tuổi: Thường dùng 10 - 20 mg/kg/ngày, uống một lần hoặc chia 2 lần với nấm da đầu. Grs ultramicrosize: Liều thường dùng 7,3 mg/kg/ngày (khoảng 5 - 15 mg/kg/ngày), uống một lần hoặc chia 2 lần (liều tối đa: 750 mg/ngày). Thời gian điều trị: Phụ thuộc vào mức độ nhiễm nấm và độ dày của lớp sừng ở vùng bị nhiễm [2]. Một số dạng bào chế chứa griseofulvin trên thị trƣờng Một số chế phẩm chứa Grs trên thị trường được trình bày trong bảng 1.

Một số chế phẩm chứa griseofulvin có trên thị trường Tên biệt Hàm Dạng STT Tá dƣợc Công ty sản xuất dƣợc lƣợng bào chế tinh bột sắn, lactose, Công ty cổ phần Griseofulvin Viên 1 250 mg povidon, talc, magnesi hoá dược phẩm 250 mg nén steartat, ethanol 96% Mekophar magnesi stearat, natri Công ty cổ phần Griseofulvin Viên 2 500 mg lauryl sulfat, tinh bột mì, hóa dược phẩm 500 mg nén povidon K30, lactose Mekophar lactose monohydrat, tinh bột ngô, cellulose vi tinh Griseofulvin Viên thể, povidon, poloxamer Rising 3 125mg 125 mg nén 188, lactose khan, silicon Pharmaceuticals dioxid, crospovidon, magnesi stearat lactose, methylcellulose, PEG 400, PEG 8000, Viên Gris-PEG povidon, natri lauryl Pedinol 4 250 mg nén bao 250 mg sulfat, methylparaben, Pharmacal, Inc. phim magnesi stearat, aerosil, bột TiO2 4 NaCMC, α- tocopherol, chất màu nhân tạo, hương vị nhân tạo, glycerin, acid hydrocloric, cellulose vi 125 Hỗn Physicians Total 5 Griseofulvin tinh thể, PEG, simethicon, mg/ml dịch Care, Inc. methylparaben, propylparaben, natri alginat, natri hydroxyd, natri lauryl sulfat, sucrose Vaselin, parafin, Hydrogenated castor oil (PEG và dầu thầu dầu), Công ty cổ phần Griseofulvin Kem bôi natri lauryl sulfat, 6 5% hoá dược phẩm 5% da glycerin, glyceryl Mekophar monostearat, tinh dầu hoa hồng, ethanol 96%, nước tinh khiết 1. TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ KĨ THUẬT LÀM TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN 1.

Làm giảm thời gian rã của viên nén Theo Wagner quá trình hòa tan và hấp thu được chất từ viên xảy ra như sơ đồ hình 1. Sơ đồ cho thấy rã và hòa tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau. Quá trình hòa tan, hấp thu dược chất phụ thuộc vào thời gian rã của viên nén, đặc tính lý hóa của dược chất và môi trường hòa tan. Sơ đồ quá trình giải phóng dược chất từ viên nén 5 Tá dược rã làm cho viên rã nhanh và rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu của tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan, tạo điều kiện cho quá trình hòa tan dược chất.

Do tá dược rã đóng vai trò rất quan trọng trong quá trình giải phóng dược chất nên khi bào chế viên nén, nhằm giảm thời gian rã của viên để tăng tốc độ và mức độ hòa tan dược chất, các nhà bào chế thường thêm tá dược rã vào công thức viên [1], [10]. Cơ chế rã của viên: trước đây người ta thiên về giải thích do sự trương nở của tá dược trong viên. Gần đây theo quan điểm sinh học người ta nhấn mạnh cơ chế vi mao quản, các tá dược rã có cấu trúc xốp, sau khi dập viên để lại hệ thống vi mao quản phân bố đều trong viên. Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, hệ thống vi mao quản có tác dụng kéo nước vào lòng viên nhờ lực mao dẫn.

Nước sẽ hòa tan và làm trương nở các thành phần của viên, phá vỡ cấu trúc viên [3], [1]. Một số tá dược siêu rã thường dùng: - Natri starch glyconat (Na.G) có 3 loại, loại A và B: natri liên kết chéo với phần O - carboxymethyl của tinh bột khoai tây, có chứa từ 2,8 - 4,2% và 2,0 - 3,4% natri, loại C: natri liên kết chéo bằng việc khử nước với phần O - carboxymethylat của tinh bột, có chứa 2,8 - 5,0% natri. Tiểu phân Na.G có dạng oval hoặc dạng hình cầu, khả năng trơn chảy và chịu nén tốt, thường được sử dụng làm tá dược rã trong viên nang và viên nén. Có thể dùng dập thẳng hoặc xát hạt ướt, nồng độ sử dụng từ 2 - 8%, thường là 4%.

Quá trình rã xảy ra nhanh chủ yếu do cơ chế vi mao quản và trương nở. Một số sản phẩm thương mại như Primojel, Explotab…[30], [20]. - Natri croscarmellose (Na.cros) là polyme có liên kết chéo của natri carboxymethyl cellulose (NaCMC). Tiểu phân dạng thô có cấu trúc sợi xoắn với độ dài khác nhau, độ trơn chảy rất kém.

Vì vậy trước khi sử dụng cần xay nghiền ở nhiệt độ thấp để làm gãy các sợi polyme để cải thiện độ trơn chảy. Một số sản phẩm thương mại sẵn có như Ac-Di- Sol, Disolcel [6]. - Crospovidon (Cros) được tạo bởi liên kết chéo của các monome vinyl - 2 - pyrrolidon, tiểu phân có dạng hình cầu, có độ xốp cao, chịu nén tốt và khả năng trương nở mạnh. Một vài sản phẩm thương mại là Kollidon, Polyplasdon với nồng độ sử dụng khoảng 3 - 5% [6], [20].

Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian rã của tá dược siêu rã: 6 - Kích thước tiểu phân TDSR: tăng kích thước tiểu phân sẽ làm tăng hiệu quả rã do làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ trương nở của các TDSR. - Cấu trúc phân tử của TDSR: với natri starch glycolat, khả năng trương nở sẽ tỷ lệ nghịch với mức độ liên kết chéo và số nhóm carboxylmethyl. - Lực dập viên: liên quan đến độ xốp của viên, do đó ảnh hưởng trực tiếp đến độ rã và khả năng giải phóng dược chất của viên.