Phân tích biến cố bất lợi Methotrexat liều cao ở trẻ bạch cầu cấp dòng lympho

Luận văn phân tích tần suất, đặc điểm các biến cố bất lợi của phác đồ Methotrexat liều cao ở bệnh nhi bạch cầu cấp và các yếu tố nguy cơ liên quan.

• Tác giả: Phạm Minh Tuấn
• Người hướng dẫn: TS. Bạch Quốc Khánh
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Lý – Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Phân Tích Biến Cố Bất Lợi Của Phác Đồ Methotrexat Liều Cao Ở Bệnh Nhân Nhi Mắc Bệnh Bạch Cầu Cấp Dòng Lympho Tại Viện Huyết Học – Truyền Máu Trung Ương
• Loại tài liệu: Luận văn Thạc sĩ Dược học
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Methotrexat liều cao trong điều trị bạch cầu cấp ở trẻ em

Methotrexat liều cao (HD-MTX) là một thành phần quan trọng trong các phác đồ hóa trị điều trị bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) ở trẻ em. Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế dihydrofolat reductase (DHFR), từ đó ngăn chặn tổng hợp DNA và gây tử vong tế bào ung thư. Mặc dù hiệu quả cao trong việc tiêu diệt các tế bào bạch cầu, methotrexat liều cao cũng gây ra những biến cố bất lợi đáng kể ở trẻ nhỏ. Việc hiểu rõ về các tác dụng phụ này giúp các bác sĩ và dược sĩ có thể dự phòng, theo dõi và xử trí kịp thời, từ đó cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân nhỏ tuổi.

1.1. Định nghĩa và cơ chế tác dụng của Methotrexat liều cao

Methotrexat liều cao được định nghĩa là liều từ 1-10 g/m² trong một lần tiêm. Thuốc là một tương tự của axit folic, cạnh tranh với DHFR để ức chế quá trình khử dihydrofolat thành tetrahydrofolat. Điều này dẫn đến suy giảm tổng hợp nucleotide, từ đó gây chết tế bào và ức chế phân chia tế bào. Cơ chế tác dụng của methotrexat liều cao đặc biệt hiệu quả đối với các tế bào ung thư vì chúng phân chia nhanh và yêu cầu nhiều nucleotide hơn.

1.2. Vai trò của HD MTX trong phác đồ điều trị ALL nhi khoa

Trong các phác đồ điều trị ALL ở trẻ em, methotrexat liều cao đóng vai trò then chốt trong việc tiêu diệt tế bào ung thư và xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (CNS). Các phác đồ như COPADM (Methylprednisolon + Vincristin + Methotrexat + Adriamycin + Cyclophosphamid) thường bao gồm HD-MTX nhằm cải thiện tỷ lệ sống sót. Tuy nhiên, liều cao này cũng tăng nguy cơ gây độc tính trên các cơ quan quan trọng.

II. Các biến cố bất lợi chính của Methotrexat liều cao ở trẻ bạch cầu cấp

Biến cố bất lợi của methotrexat liều cao là những tác dụng không mong muốn xuất hiện trong quá trình điều trị. Các tác dụng phụ này có thể ảnh hưởng đến nhiều hệ cơ quan khác nhau. Theo các nghiên cứu lâm sàng, độc tính huyết học, tổn thương gan, tổn thương thận, buồn nôn-nôn và viêm loét niêm mạc là những biến cố bất lợi phổ biến nhất. Một số trường hợp nặng có thể gây ra độc tính thần kinh hoặc tổn thương phổi. Việc phân loại biến cố bất lợi theo tiêu chí CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) giúp đánh giá mức độ nghiêm trọng và ra quyết định điều trị phù hợp.

2.1. Độc tính huyết học và tác dụng trên tủy xương

Độc tính huyết học là biến cố bất lợi thường gặp nhất khi sử dụng methotrexat liều cao. Thuốc gây ức chế tủy xương, dẫn đến giảm bạch cầu (neutropenia), giảm tiểu cầu (thrombocytopenia) và thiếu máu. Mức độ giảm tế bào máu thường đạt đỉnh vào ngày 10-14 sau khi tiêm. Bệnh nhân nhỏ tuổi có nguy cơ nhiễm trùng cao hơn do miễn dịch yếu, đặc biệt là trong giai đoạn neutropenia sâu.

2.2. Độc tính trên gan thận và tổn thương niêm mạc

Methotrexat liều cao có thể gây hepatotoxicity (tổn thương gan) thể hiện bằng tăng men gan (ALT, AST). Độc tính trên thận bao gồm suy thận cấp do đắp tinh thể MTX trong ống thận, đặc biệt nếu không bù đủ nước. Buồn nôn, nôn và viêm loét niêm mạc miệng ảnh hưởng đến khả năng ăn uống và gây khó khăn trong điều trị dinh dưỡng của bệnh nhân.

III. Các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến biến cố bất lợi của Methotrexat liều cao

Xuất hiện biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao không chỉ phụ thuộc vào liều lượng thuốc mà còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố nguy cơ khác. Chức năng thận là yếu tố quan trọng nhất vì thận là cơ quan chính thải trừ methotrexat; suy thận thậm chí nhẹ cũng có thể dẫn đến tích tụ thuốc và độc tính cao hơn. Tuổi tác, cân nặng, trạng thái dinh dưỡng, có bệnh kèm theo và sử dụng thuốc khác đồng thời cũng là những yếu tố nguy cơ quan trọng. Các nghiên cứu cho thấy trẻ em dưới 5 tuổi hoặc trên 15 tuổi có nguy cơ tác dụng phụ cao hơn.

3.1. Vai trò của chức năng thận và gan trong dược động học

Độ thanh thải creatinin (ClCr) và mức lọc cầu thận (GFR) là những chỉ số quan trọng để dự đoán tích tụ methotrexat. Khi chức năng thận giảm, thời gian bán thải (t1/2) của methotrexat kéo dài, tăng nguy cơ độc tính. Chức năng gan ảnh hưởng đến chuyển hóa và diễn biến dược động học của thuốc. Do đó, cần đánh giá chức năng thận và gan trước khi sử dụng HD-MTX.

3.2. Tuổi tác cân nặng và các yếu tố bệnh nhân khác

Tuổi tác tác động đến dược động học của methotrexat thông qua sự khác biệt trong chức năng cơ quan. Trẻ nhỏ có vùng phân bố (Vd) khác với trẻ lớn, ảnh hưởng đến nồng độ đỉnh (Cmax) và độc tính. Cân nặng cơ thể ảnh hưởng đến liều thuốc được tính theo kg hoặc m². Trạng thái dinh dưỡng kém làm tăng nguy cơ độc tính. Bệnh kèm theo như suy thận mạn, bệnh gan mạn tăng nguy cơ biến cố bất lợi đáng kể.

IV. Chiến lược dự phòng theo dõi và xử trí biến cố bất lợi của Methotrexat liều cao

Để giảm thiểu biến cố bất lợi của methotrexat liều cao, cần thực hiện các biện pháp dự phòng toàn diện. Bù đủ nước là bước đầu tiên giúp kiềm hóa nước tiểu (pH > 6,5) để ngăn chặn tinh thể methotrexat trong ống thận. Sử dụng Leucovorin (folinic acid) để cứu vãn tế bào bình thường khỏi ảnh hưởng của methotrexat. Cần đánh giá chức năng thận và gan trước khi tiêm, theo dõi nồng độ methotrexat trong máu sau tiêm để điều chỉnh liều Leucovorin phù hợp. Kiểm tra xét nghiệm máu định kỳ để phát hiện sớm độc tính huyết học. Tránh sử dụng NSAIDs đồng thời vì chúng cạnh tranh với methotrexat trong thải trừ.

4.1. Đánh giá trước điều trị và bù đủ nước kiềm hóa nước tiểu

Đánh giá chức năng thận bằng cách tính ClCr hoặc GFR, xác định creatinine huyết tương. Đánh giá chức năng gan qua men gan (ALT, AST), bilirubin. Bù đủ nước tối thiểu 2-3 lít/m²/ngày trước, trong và sau tiêm MTX. Kiềm hóa nước tiểu bằng sodium bicarbonate để duy trì pH > 6,5, giảm nguy cơ tinh thể nephropathy. Theo dõi nước tiểu định kỳ, cân bằng điện giải (Na+, K+, Ca2+, PO4 3-).

4.2. Sử dụng Leucovorin và theo dõi nồng độ methotrexat

Leucovorin được sử dụng để cứu vãn tế bào bình thường khỏi ức chế DHFR. Liều Leucovorin được điều chỉnh dựa trên nồng độ methotrexat trong huyết tương (thường đo tại các mốc thời gian 24, 48, 72 giờ sau tiêm). Nếu nồng độ MTX cao, cần tăng liều hoặc tần suất Leucovorin. Theo dõi hematocrit, plaquette, tế bào trắng định kỳ. Xét nghiệm chức năng thận, gan sau 3-5 ngày. Phát hiện sớm các dấu hiệu độc tính như hội chứng thận cấp hay hepatotoxicity.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu hay còn gọi là lơ xê mi, là một trong những bệnh ung thƣ phổ biến nhất ở trẻ em trên thế giới. Đây là bệnh của hệ thống tạo máu do sự tăng sinh không kiểm soát đƣợc của một hay nhiều dòng tế bào non ác tính. Trong đó, bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic leukemia: ALL) chiếm khoảng 75% trong số tất cả các loại ung thƣ máu. Bệnh tiến triển nhanh và thƣờng gây tử vong trong vài tuần hoặc vài tháng nếu không đƣợc điều trị.

Theo thống kê, năm 2015 có khoảng 876.000 ngƣời trên thế giới đƣợc chẩn đoán ALL và khoảng 111.000 ngƣời tử vong [34]. Tỷ lệ mắc mới của ALL gặp nhiều nhất ở lứa tuổi từ 2-5 tuổi [46], [101]. Tại Hoa Kỳ, ALL là nguyên nhân phổ biến nhất gây ung thƣ và tử vong do ung thƣ ở trẻ em [45]. Trong những năm gần đây, chẩn đoán và điều trị ALL đạt đƣợc nhiều thành tựu mới, khiến ALL trở thành căn bệnh ung thƣ phổ biến đầu tiên đƣợc chữa khỏi [89].

Tỷ lệ sống sau 5 năm của trẻ tăng từ dƣới 10% vào những năm 1960 đã tăng lên 90% vào năm 2015 [45]. Có đƣợc kết quả này là nhờ vào những tiến bộ về phân loại bệnh, ứng dụng những tiến bộ về miễn dịch học, di truyền học, sinh học phân tử trong việc đánh giá, điều trị, hiểu và nắm rõ các yếu tố tiên lƣợng, theo dõi tiến triển bệnh và phát triển các phác đồ hóa trị. Phác đồ điều trị có methotrexat liều cao là một trong những phác đồ đƣợc sử dụng trong điều trị ALL nhi đặc biệt đối với những bệnh nhân nguy cơ trung bình, nguy cơ cao. Bên cạnh hiệu quả điều trị, việc sử dụng methotrexat liều cao thƣờng kèm theo nhiều tác dụng không mong muốn nghiêm trọng bao gồm: độc tính trên thần kinh trung ƣơng, suy tủy, viêm niêm mạc miệng, tổn thƣơng thận cấp.

Vì vậy, việc cân bằng giữa đảm bảo hiệu quả điều trị với dự phòng, theo dõi, xử trí các độc tính thƣờng gặp của thuốc trở thành yêu cầu cấp thiết nhƣng cũng là thách thức lớn trong thực hành lâm sàng. Việc sử dụng chế độ liều phù hợp, kiểm soát các biến cố bất lợi gặp phải và dùng các 1 biện pháp giải cứu phù hợp đã và đang đƣợc nghiên cứu ở nhiều cơ sở điều trị trên thế giới [76], [77], [78]. Theo hiểu biết của chúng tôi, hiện nay ở Việt Nam chƣa có nghiên cứu chuyên biệt nào về các biến cố bất lợi của methotrexat liều cao đƣợc thực hiện trên nhóm bệnh bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em. Với mong muốn góp phần cung cấp thông tin về các biến cố bất lợi gặp phải cũng nhƣ các yếu tố ảnh hƣởng nhằm hỗ trợ trong công tác điều trị của các bác sĩ lâm sàng, chúng tôi thực hiện đề tài « Phân tích biến cố bất lợi của phác đồ methotrexat liều cao ở bệnh nhân nhi mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ƣơng », với các mục tiêu sau: 1.

Khảo sát tần suất, đặc điểm của biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao trên bệnh nhân nhi mắc bạch cầu cấp dòng lympho tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao trên bệnh nhân nhi mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương. Tổng quan về ALL nhi khoa và phác đồ điều trị 1. Tổng quan về ALL nhi khoa Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho là bệnh lý tăng sinh ác tính của các tế bào dòng lympho chƣa trƣởng thành của hệ thống tạo máu [102].

Cơ chế chính liên quan đến nhiều đột biến di truyền dẫn đến sự phân chia tế bào nhanh chóng. Các tế bào lympho chƣa trƣởng thành phát triển quá mức trong tủy xƣơng gây ảnh hƣởng tới việc sản sinh tế bào dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Bệnh thƣờng gặp ở nhóm từ 2-5 tuổi [2], [46], [101]. Hầu hết các trƣờng hợp bệnh bạch cầu cấp không có nguồn gốc từ một di truyền báo trƣớc mà từ thay đổi di truyền tế bào bất kỳ của cơ thể (loại đột biến sinh dƣỡng), trong hầu hết trƣờng hợp nguyên nhân không rõ [102].

Các triệu chứng lâm sàng ban đầu có thể không đặc hiệu, đặc biệt ở trẻ em bao gồm cảm giác mệt mỏi, màu da nhợt nhạt, sốt, dễ chảy máu hoặc bầm tím, hạch to, hoặc đau xƣơng [102]. Ngoài các hội chứng thiếu máu, xuất huyết, ngƣời bệnh cũng dễ gặp các hội chứng nhiễm trùng, hội chứng thâm nhiễm một số cơ quan và biểu hiện toàn thân do bệnh lý ác tính nhƣ mệt mỏi, gầy sút, suy sụp nhanh [2]. Chẩn đoán ALL thƣờng dựa trên xét nghiệm máu và kiểm tra tủy xƣơng. Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi thƣờng gặp hồng cầu có kích thƣớc bình thƣờng, hồng cầu lƣới giảm gây thiếu máu bình sắc; số lƣợng bạch cầu thƣờng tăng, nhƣng cũng có thể bình thƣờng hoặc giảm, xuất hiện một tỷ lệ tế bào non (tế bào blast) – ác tính; số lƣợng tiểu cầu giảm.

Tủy đồ là xét nghiệm quyết định chẩn đoán. Xét nghiệm tủy đồ cho phép xác định tỷ lệ % blast trong tủy từ đó đánh giá và chẩn đoán phân loại bệnh. Sinh thiết tủy xƣơng đƣợc chỉ định trong trƣờng hợp chọc hút tủy không chẩn đoán xác định đƣợc do tủy nghèo tế bào. Các xét nghiệm dấu ấn miễn dịch tủy, di truyền sinh học phân tử giúp tìm ra các đột biến di truyền cũng nhƣ các bất thƣờng về số lƣợng nhiễm sắc thể có giá trị trong phân loại và tiên lƣợng bệnh [26].

Một số đặc điểm di truyền tế bào và sinh học phân tử: Có thể gặp ở 85% các trƣờng hợp và có giá trị tiên lƣợng độc lập [2], [17]. - Bất thƣờng về số lƣợng NST: 3 Giảm bội (hypodiploid) < 46NST; 46 NST với cấu trúc bất thƣờng (pseudodiploid); Đa bội 47-50 NST (hyperdiploid); > 50 NST (hyper-hyperdiploid). - Các đột biến di truyền: Tel-AML1 gen lai t(12;21) (p13q22). t(9;22), 3% ALL trẻ em; Tái sắp xếp gen MLL tại vị trí 11q23 ảnh hƣởng 80% của trẻ nhũ nhi, 3% của ALL trẻ lớn; ALL tế bào B chuyển đoạn liên quan gen MYC trên NST 8q24.

80% B-ALL có t(8;14) (q24q32); > 50% trƣờng hợp ALL tế bào T có đột biến hoạt động liên quan đến gen NOTCH1. Phác đồ điều trị ALL tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương Tại Viện Huyết học-Truyền máu Trung ƣơng, phác đồ điều trị ALL đƣợc sử dụng chủ yếu theo hƣớng dẫn điều trị của Bộ Y tế: Quyết định 1494/QĐ-BYT năm 2015 ban hành Tài liệu chuyên môn Hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học [2]. Phác đồ của Bộ Y tế chủ yếu dựa trên tài liệu FRALL 2000 B/T phiên bản năm 2003 [6]. Ngoài ra, tại Viện còn có sử dụng các phác đồ CCG 1961, ALL-BFM 85, O2P2 [33], [64], [67], [70], [84].

Phác đồ điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho đƣợc phân chia điều trị thành 5 giai đoạn khác nhau, có tính liên tục, bắt buộc phải tuân thủ chính xác và chặt chẽ; mỗi giai đoạn chuyển đổi đều đƣợc đánh giá và có tiêu chuẩn để bắt đầu sử dụng thuốc, các giai đoạn điều trị bao gồm: điều trị tấn công, điều trị củng cố, điều trị tăng cƣờng 1, điều trị trung gian; điều trị tăng cƣờng 2 và điều trị duy trì. Tại Viện Huyết học-Truyền máu Trung ƣơng, các phác đồ điều trị ALL trƣớc đây chủ yếu dựa vào các phác đồ (CCG 1881, CCG 1882), thƣờng sử dụng methotrexat liều thấp và trung bình (<500mg/m2) thăm dò sau đó tăng dần liều, nhằm hạn chế độc tính do chƣa có phƣơng pháp hỗ trợ điều trị thích hợp để giảm thiểu độc tính. Các phác đồ điều trị ALL đƣợc sử dụng những năm gần đây theo 4 FRALLE (Pháp), ALL-BFM 85 (Đức), đều sử dụng methotrexat liều cao (>500mg/m2) trong điều trị tăng cƣờng sau điều trị cảm ứng. Chúng tôi xin đƣợc trình bày chi tiết hơn phác đồ điều trị theo FRALL-2000 [2], [6]: Phác đồ điều trị BCC dòng lympho B: gồm 2 phác đồ điều trị nhóm A và nhóm B a.Nhóm A: Nguy cơ chuẩn (Standard risk) - Bệnh nhân bệnh bạch cầu cấp dòng lympho B tuổi từ 1-10 tuổi có số lƣợng bạch cầu ≤ 50G/L và có đủ các yếu tố sau: + Không có thâm nhiễm thần kinh trung ƣơng; + Không có t(9;22), t(4;11) hoặc bộ nhiễm sắc thể < 44; + BCR-ABL hay MLL-AF4 âm tính; + Không hiện diện sự tái sắp xếp gen MLL phát hiện bằng kỹ thuật Southern blot hay FISH cho trƣờng hợp CD10 (+) yếu; + CD10 (+); - Nhóm A sẽ đƣợc chia ra 3 phân nhóm A1, A2, A3 ở ngày 21 dựa vào sự đánh giá tế bào blast trong tủy vào ngày 21 (bất kể có nhạy cảm với corticoid vào ngày 8 hay không).

Ngƣời bệnh có MRD (+) (≥ 10-2) vào ngày 35-42 sẽ đƣợc chuyển sang nhóm A3 bất kể lúc đầu thuộc nhóm nào. Nhóm B: Nguy cơ cao (high risk) - Bệnh nhân bệnh bạch cầu cấp dòng lympho B de novo và có một trong những tiêu chuẩn sau: + Tuổi > 10; + Có thâm nhiễm hệ thần kinh trung ƣơng; + Bạch cầu > 50G/L; + Có t(9;22), t(4;11) hoặc bộ NST < 44; + BCR-ABL hay MLL-AF4 dƣơng tính; + Hiện diện sự tái sắp xếp gen MLL phác hiện bằng kỹ thuật Southern blot hay FISH cho trƣờng hợp CD10 (+) yếu; - Phân nhóm B1 và B2 vào ngày 21 của điều trị tấn công dựa vào sự nhạy cảm với corticoid vào ngày 8 và nhạy cảm hóa trị vào ngày 21. 5 Phác đồ điều trị BBC dòng lympho B – nhóm A [2], [6]. Prednisone + IT MTX (1) Tấn công (Ngày 1-7) VCR, DEX, L-Aspa Tủy đồ ngày 21 Tủy M1: A1 Tủy M2: A2 Tủy M3: A3 ± DNR Ngày 22 và 29 DNR Ngày 22 và 29 Đánh giá tủy: Ngày 35 - Ngày 42, Xác định MRD (2) Củng cố nhóm A1/A2 Củng cố nhóm A3 (12 tuần) MRD (9 tuần/ 3 đợt) VCR, DEX, 6MP, MTX ≥ 10-2 VEDA/COPADM/VEDA Tăng cƣờng lần 1 (tất cả nhóm)- (8 tuần) VB, DEX, DOXO, L-Aspa/ VP-16, Ara-C, 6MP Trung gian Trung gian (8 tuần) (8 tuần) VCR, DEX, 6-MP, MTX VCR, DEX, 6-MP, MTX+ MTX-HD x 3 Tăng cƣờng 2 Tăng cƣờng 2 (6 tuần) (8 tuần) (không có anthracyclin) VCR, PRED, DNR, L-Aspa, Endox,.

VCR, MTX-DI, L-Aspa Cyclophosphamid, Ara-C, 6 MP Duy trì 24 tháng: 12 tháng (VCR/Dex x 5 ngày) và 6 MP/MTX (1) Làm tiêu bản máu ngoại vi và xác định số lƣợng tế bào non (blasts) vào ngày 8; (2) Đánh giá MRD (xét nghiệm tồn dƣ tối thiểu của bệnh) tủy vào ngày 35 hoặc ngày 42.