Khóa luận: Nghiên cứu bào chế viên nén Metoprolol Succinat 47,5mg GPKD

Khóa luận dược sĩ nghiên cứu bào chế viên nén Metoprolol Succinat 47.5mg GPKD. Nội dung gồm quy trình, tối ưu công thức và đánh giá chất lượng.

• Tác giả: Nguyễn Thị Kim Ngân
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế viên nén Metoprolol Succinat 47,5mg giải phóng kéo dài
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Metoprolol Succinat 47

Metoprolol Succinat 47.5mg là một dạng thuốc chẹn beta-1 chọn lọc được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh lý tim mạch. Dược chất này có công thức hóa học C₁₉H₃₁NO₃·C₄H₆O₄, với đặc tính dược lực học mạnh mẽ và an toàn cao. Metoprolol Succinat khác biệt so với các dạng khác nhất là khả năng tác dụng lâu dài và ổn định hơn. Nó được chỉ định chủ yếu trong điều trị cao huyết áp, suy tim mạn tính và dự phòng sau nhồi máu cơ tim. Liều dùng thường là 47.5-190mg/ngày, chia thành nhiều lần sử dụng. Với cơ chế hoạt động qua chặn các thụ thể beta-1, thuốc giúp giảm nhịp tim, hạ huyết áp và giảm tải làm việc của tim hiệu quả.

1.1. Đặc tính dược lực học và dược động học

Metoprolol Succinat 47.5mg có độ hấp thụ cao qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng khoảng 20-40%. Dược chất được chuyển hóa gan thành các chuyển hóa không hoạt tính và thải trừ qua nước tiểu. Thời gian bán thải (t½) khoảng 3-7 giờ đối với dạng thường, nhưng với giải phóng kéo dài, thời gian này kéo dài đáng kể. Tác dụng của thuốc bắt đầu sau 1-2 giờ sử dụng, đạt đỉnh trong 3-4 giờ và kéo dài 24 giờ hoặc hơn với dạng giải phóng kéo dài.

1.2. Chỉ định và liều dùng

Metoprolol Succinat 47.5mg được chỉ định chính trong điều trị suy tim mạn tính từ mức độ nhẹ đến vừa phải, cao huyết áp và dự phòng sau nhồi máu cơ tim. Liều khởi đầu thường là 47.5mg/ngày, sau đó tăng dần lên 95-190mg/ngày tùy theo phản ứng của bệnh nhân. Lợi ích chính là giảm tử vong và nhập viện ở bệnh nhân suy tim.

II. Công nghệ bào chế viên nén giải phóng kéo dài

Bào chế viên nén Metoprolol Succinat 47.5mg giải phóng kéo dài là một thách thức kỹ thuật đòi hỏi sự kết hợp của các tá dược thích hợp và quy trình công nghệ tiên tiến. Hệ thống giải phóng kéo dài được thiết kế để phóng thích dược chất một cách chậm rãi, ổn định trong suốt 24 giờ, giúp duy trì nồng độ thuốc trong máu ở mức ổn định. Điều này giảm số lần dùng thuốc, cải thiện tuân thủ điều trị và giảm tác dụng phụ. Công thức viên nén giải phóng kéo dài thường chứa polymer mềm như HPMC, ethylcellulose hoặc các chất kiểm soát giải phóng khác. Quá trình khảo sát và tối ưu hóa công thức là nền tảng để đạt được hiệu suất tối ưu và chất lượng ổn định.

2.1. Nguyên liệu và tá dược quan trọng

Công thức viên nén Metoprolol Succinat 47.5mg bao gồm các nguyên liệu chính như HPMC (Hydroxypropyl Methylcellulose), ethylcellulose, NaCMC (Natri Carboxymethylcellulose) và MCC (Microcrystalline Cellulose). Các tá dược này đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Magnesi stearat được sử dụng làm chất bôi trơn, PVP hoặc PEG làm liên kết, tạo thành công thức tối ưu và ổn định.

2.2. Quy trình bào chế và kiểm soát chất lượng

Quy trình bào chế viên nén Metoprolol Succinat thực hiện bằng phương pháp ẩm, bao gồm các bước: trộn nguyên liệu, tạo dịch kết dính, chỉnh độ ẩm, nén viên và phủ. Kiểm soát chất lượng bao gồm kiểm định độ hòa tan, hàm lượng dược chất, độ cứng viên và độ cân bằng. Tiêu chuẩn Dược điển Mỹ (USP) và Dược điển Việt Nam (DĐVN) được áp dụng.

III. Đánh giá hiệu suất giải phóng in vitro

Đánh giá giải phóng in vitro là bước quan trọng trong phát triển viên nén Metoprolol Succinat 47.5mg giải phóng kéo dài. Thử nghiệm này được thực hiện theo các điều kiện tiêu chuẩn để đảm bảo rằng dược chất được phóng thích theo mục tiêu đã đặt ra. Yêu cầu điển hình là phóng thích 25-40% tại pH 1.2 (dạ dày giả) trong 2 giờ, và phóng thích 50-70% tại pH 6.8 (ruột giả) trong 6 giờ, cuối cùng phóng thích ≥85% trong 24 giờ. Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại (UV-VIS) được sử dụng để định lượng Metoprolol Succinat trong các mẫu thu được từ thiết bị Paddle (USP loại II). Dữ liệu giải phóng được phân tích thống kê và so sánh với chế phẩm đối chiếu.

3.1. Phương pháp và thiết bị sử dụng

Thiết bị kiểm định giải phóng sử dụng Paddle (USP loại II) ở tốc độ 50-100 vòng/phút, nhiệt độ 37±0.5°C. Môi chất thử gồm ba bước: HCl 0.1M (pH 1.2) trong 2 giờ, Phosphate buffer pH 6.8 từ 2-6 giờ, và tiếp tục pH 6.8 đến 24 giờ. Phương pháp định lượng sử dụng HPLC hoặc quang phổ UV-VIS ở bước sóng 225nm, được thẩm định theo tiêu chuẩn ICH.

3.2. Tiêu chuẩn chấp nhận giải phóng

Viên nén Metoprolol Succinat 47.5mg phải đạt tiêu chuẩn: 25-40% tại 2 giờ pH 1.2, 50-70% tại 6 giờ pH 6.8, ≥85% tại 24 giờ pH 6.8. RSD giữa các viên không vượt quá 15%. So sánh với chế phẩm đối chiếu Betaloc® ZOK 50mg để xác nhận hiệu suất giải phóng tương đương.

IV. Ứng dụng lâm sàng và triển vọng phát triển

Viên nén Metoprolol Succinat 47.5mg giải phóng kéo dài mang lại những lợi ích nổi bật trong lâm sàng. Với giải phóng kéo dài 24 giờ, bệnh nhân chỉ cần dùng một viên mỗi ngày thay vì 2-3 lần, cải thiện tuân thủ điều trị và hiệu quả lâm sàng. Dạng bào chế này đặc biệt có ích cho bệnh nhân suy tim mạn tính, nơi việc duy trì nồng độ thuốc ổn định là quan trọng. Giảm số lần sử dụng cũng giảm tác dụng phụ liên quan đến biến động nồng độ máu. Triển vọng phát triển bao gồm tối ưu hóa công thức để cải thiện ổn định bền vững, phát triển các dạng bào chế mới như hạt giải phóng kéo dài hoặc dạng hỗn hợp, và nghiên cứu cơ chế tương tác dược chất-tá dược để đạt hiệu suất tối ưu.

4.1. Lợi ích lâm sàng và tuân thủ điều trị

Metoprolol Succinat 47.5mg giải phóng kéo dài giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định, giảm biến động nồng độ máu so với dạng thường. Bệnh nhân chỉ dùng một lần/ngày thay vì 2-3 lần/ngày, cải thiện tuân thủ điều trị lên tới 80-90%. Hiệu quả lâm sàng tốt hơn, giảm nhập viện ở bệnh nhân suy tim và giảm tác dụng phụ như chóng mặt, mệt mỏi.

4.2. Hướng phát triển nghiên cứu tương lai

Các nghiên cứu tương lai nên tập trung vào tối ưu hóa công thức sử dụng quy hoạch thực nghiệm (DOE), phát triển dạng bào chế mới như hạt giải phóng kéo dài hoặc thuốc dạng hỗn hợp, nghiên cứu ổn định dài hạn 3-5 năm, và thử nghiệm sinh khả dụng in vivo để xác nhận hiệu quả lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ DƯỢC CHẤT METOPROLOL SUCCINAT 1. Công thức hóa học Hình 1. Công thức cấu tạo của metoprolol succinat [5] - Công thức phân tử: (C15H25NO3)2.

- Khối lượng phân tử: 652,82 g/mol [5]. - Tên khoa học: 1-(isopropylamino)-3-[p-(2-methoxyethyl)phenoxy]-2-propanol succinat (2:1) [5]. Tính chất lý, hóa - Cảm quan: Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng [6, 7]. - Độ tan: Tan hoàn toàn trong nước, tan trong methanol, ít tan trong ethanol 96%, rất ít tan trong ethyl acetat [6, 7].

Độ tan của metoprolol succinat (MTS) ở 37oC: 303,53 mg/mL trong dung dịch HCl pH 1,2; 268,82 mg/mL trong dung dịch đệm axetat pH 4,5; 249,20 mg/mL trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 [8]. Độ tan thực nghiệm của MTS trong các dung môi khác nhau ở 25oC: 76,9 mg/ml trong methanol; 9,2 mg/ml trong ethanol; 1,2 mg/ml trong IPA và 1,36 mg/ml trong aceton [9]. - Nhiệt độ nóng chảy: khoảng 138oC [10]. Độ ổn định Hiện này các tài liệu và nghiên cứu về độ ổn định của metoprolol succinat còn hạn chế, tham khảo độ ổn định của metoprolol tartrat: Ở dạng rắn, metoprolol tartrat khi được bảo quản ở nhiệt độ phòng và nhiệt độ 35oC vẫn ổn định về mặt vật lý và hóa học.

Sau bảo quản ở nhiệt độ 50oC trong 30 tháng, sự thay đổi duy nhất là màu sắc trở nên nhạt hơn, ngoài ra không nhận thấy sự biến đổi nào khác. Trong điều kiện độ ẩm lớn hơn 70%, metoprolol tartrat hút ẩm và hấp phụ nước, tuy nhiên sau khi sấy MTS vẫn ổn định về mặt vật lý và hóa học [12]. 2 Dung dịch metoprolol tartrat trong môi trường đệm pH 4,7 và pH 9 không nhận thấy sự thay đổi về mặt hóa học nào sau khi bảo quản ở 60℃ sau 10 ngày. Metoprolol tartrat bền trong HCl 0,1N, đệm phosphat pH 7 và NaOH 0,1N trong 20 giờ [12].

Đặc tính dược lực học Metoprolol là một thuốc đối kháng chọn lọc β1 - adrenergic không có hoạt tính nội tại giống thần kinh giao cảm. Tuy nhiên khi dùng liều cao metoprolol cũng ức chế cả thụ thể β2 - adrenergic nằm chủ yếu ở hệ cơ phế quản và mạch máu. Thuốc có tác dụng giảm lực co cơ và nhịp tim, làm chậm nhịp xoang và làm giảm dẫn truyền nút nhĩ - thất. Đặc tính dược động học Hấp thu: Hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa nhưng sinh khả dụng tương đối thấp (khoảng 50%).

Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu dạng viên giải phóng kéo dài. Sau khi uống, thuốc xuất hiện trong huyết tương trong khoảng 10 phút và đạt nồng độ đỉnh sau 90 phút [2]. Phân bố: Metoprolol được phân bố rộng trong cơ thể, nồng độ thuốc trong tim, gan, phổi, nước bọt lớn hơn trong huyết tương. Thuốc qua được hàng rào nhau thai, và máu não.

Metoprolol gắn với protein huyết tương khoảng 11 - 12% [2]. Chuyển hóa: Metoprolol chuyển hóa mạnh bởi hệ thống CYP2D6 ở gan, và chỉ 10% thuốc đã uống được đào thải dưới dạng không biến đổi trong nước tiểu [2]. Thải trừ: Khoảng 95% thuốc được thải qua thận sau 72 giờ [2]. Chỉ định và liều dùng Chỉ định Metoprolol được sử dụng với các chỉ định sau [2]: - Điều trị tăng huyết áp.

Có thể dùng metoprolol riêng biệt hoặc kết hợp với thuốc chống tăng huyết áp khác. - Điều trị dài hạn đau thắt ngực. - Điều trị trường hợp người bệnh đã xác định hoặc nghi ngờ có nhồi máu cơ tim cấp ổn định về mặt huyết động, để làm giảm tử vong tim mạch. - Dùng trong phác đồ điều trị suy tim mạn tính (NYHA độ 2 hoặc độ 3).

- Điều trị loạn nhịp tim. - Phòng đau nửa đầu. Liều dùng Liều dùng của metoprolol succinat tùy thuộc vào tình trạng bệnh và các dạng bào chế khác nhau [2]: Tăng huyết áp: 50 - 100 mg mỗi ngày. Ðau thắt ngực: 50 - 100 mg mỗi ngày.

3 Ðiều trị sớm nhồi máu cơ tim: Bắt đầu bằng tiêm tĩnh mạch ba lần, mỗi lần 5 mg metoprolol, cách nhau khoảng 2 phút. Sau lần tiêm cuối cùng 15 phút, uống viên nén metoprolol mỗi lần 50 mg, cứ 6 giờ một lần và tiếp tục trong 48 giờ. Sau đó, người bệnh dùng liều duy trì mỗi lần 50 mg, ngày 2 lần. Ðiều trị muộn - nhồi máu cơ tim: Nên bắt đầu điều trị người bệnh với viên nén metoprolol, mỗi lần 100 mg, ngày 2 lần ngay khi điều kiện lâm sàng cho phép; điều trị liên tục trong ít nhất 3 tháng.

Ðiều trị loạn nhịp tim: Liều uống thường dùng là 50 mg, 2 hoặc 3 lần mỗi ngày. Viên giải phóng chậm: Liều hàng ngày giống như trên nhưng uống 1 lần. Liều người cao tuổi: Người cao tuổi có thể tăng hoặc giảm nhạy cảm với tác dụng của liều thông thường ở người lớn. Một số chế phẩm chứa metoprolol succinat trên thị trường Một số chế phẩm viên nén MTS trên thị trường Việt Nam được liệt kê ở bảng 1.

Một số chế phẩm chứa MTS lưu hành trên thị trường Việt Nam Hàm lượng Dạng Tên biệt Công ty sản STT metoprolol bào Tá dược dược xuất succinat chế Betaloc Ethylcellulose, 1 23,75mg ZOK 25 mg hydroxypropyl cellulose, Viên hypromellose, nén đa microcrystalline đơn vị AstraZeneca cellulose, paraffin, Betaloc pellet AB 2 47,5mg macrogol, silicon ZOK 50 mg GPKD dioxyd, natri stearyl fumarat, titan dioxyd (E171). Succipres 25 23,75 Viên 3 mg nén Salutas bao Chưa có thông tin Succipres 50 Pharma GmbH 4 47,5 phim mg GPKD Chất màu (dioxyd titan E171, oxyd sắt E172), 47,5mg Viên lactose khan, propyl nén (Ngoài ra gallat, silicon dioxyd GPKD AstraZeneca 5 Plendil Plus chứa dạng keo, paraffin, dạng AB Felodipin hypromellose, cellulose kết 5mg) vi tinh thể, ethyl hợp cellulose, hydroxypropyl cellulose, natri nhôm 4 silicat, macrogol, natri stearyl fumarat, macrogolglycerol hydroxystearat. Prosoly SMCC 90, Colloidal silicon dioxid Crospovidon, natri lauryl sulphat, màu xanh FD&C (Brilliant), Viên magnesi stearat, talc, nén 2 95mg HPMC K100M, lactose Sun Sunprolomet lớp 6 khan, Polyvinyl Pharmaceutical 100 bao Pyrrolidone K30, Industries Ltd. phim Hyrpomelose 2208, GPKD copolyme acid metha- acrylic, Aquacoat ECD 30, dibutyl sebagate, triethyl citrat, mannitol, Tween 20 Viên nén Công ty cổ Metoblock 23,75 mg 7 bao Chưa có thông tin phần dược 25 mg phim phẩm 2/9 GPKD Nhận thấy trên thị trường dược phẩm Việt Nam chủ yếu lưu hành các chế phẩm GPKD chứa metoprolol succinat có xuất xứ từ nước ngoài, các chế phẩm có chứa MTS được sản xuất ở Việt Nam còn hạn chế.

TỔNG QUAN VỀ THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1. Thuốc giải phóng kéo dài 1. Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc trong một thời gian dài nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [13]. Các hệ GPKD và cơ chế giải phóng dược chất a/ Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán [13]: - Hệ màng bao khuếch tán: Dược chất được bao bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.

5 - Hệ cốt trơ khuếch tán: Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hoá, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài. b/ Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan [13]: - Màng bao hòa tan: Dược chất được bao bởi một màng hoà tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hoá, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc. - Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn: Phối hợp được chất với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc.

Sau khi uống, cốt sẽ hoà tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng dược chất. c/ Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion [13]: Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi. Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa.

d/ Hệ giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu [13]: Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao ngoài viên bằng một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất. Sau khi uống, nước đi qua màng hòa tan dược chất tạo nên 1 áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài. Ưu, nhược điểm a/ Ưu điểm [13]: - Duy trì được nồng độ điều trị của dược chất trong khoảng thời gian dài. - Giảm dao động nồng độ thuốc trong máu do đó làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc.

- Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo phác đồ điều trị, giúp nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. - Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do được hấp thu đều đặn, triệt để hơn, phát huy được tối đa tác dụng. - Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnh nhân. b/ Nhược điểm [13]: - Thuốc GPKD thải trừ chậm khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc thuốc, tác dụng không mong muốn hoặc không dung nạp thuốc.

- Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao, chỉ có một số rất ít dược chất được bào chế dưới dạng GPKD. 6 - Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá lại phụ thuộc vào nhiều yếu tố nên nếu sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở từng cá thể có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng. - Giá thành thường cao hơn dạng quy ước. Thuốc giải phóng kéo dài hệ cốt 1.

Hệ cốt thân nước a/ Cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hay trương nở trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất. b/ Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước có thể giải thích dựa trên 2 cơ chế chính là khuếch tán dược chất qua lớp polyme đã được hydrat hóa trên bề mặt hệ và sự ăn mòn của lớp polyme đã được hydrat hóa. Quá trình giải phóng dược chất diễn ra như sau: Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.

Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá trình giải phóng dược chất.