ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, ứng dụng của kỹ thuật phun đông tụ trong bào chế dược phẩm vẫn là một chủ đề khá mới mẻ tại Việt Nam. Phun đông tụ là kỹ thuật sử dụng chất mang thân dầu nóng chảy để phân tán hoặc hòa tan dược chất, sau đó hỗn hợp này được chia cắt thành các giọt nhỏ và phun vào một buồng làm lạnh. Tại đây, các giọt chất lỏng này sẽ đông tụ thành các hạt rắn có kích thước nhỏ, dạng hình cầu. Kỹ thuật phun đông tụ có hiệu suất quy trình cao, thân thiện với môi trường do không sử dụng dung môi hữu cơ và có thể sử dụng để bào chế vi hạt từ các hệ mang thuốc có cấu trúc khác nhau.
Hỗn hợp dịch nóng chảy dùng cho kỹ thuật phun đông tụ có thể ở nhiều dạng cấu trúc khác nhau như hỗn dịch (dược chất được phân tán trong lipid nóng chảy) và nhũ tương (dược chất được hòa tan trong pha nước sau đó phối hợp vào pha lipid). Hệ mang thuốc cấu trúc hỗn dịch đã được sử dụng nhiều để bào chế vi hạt với các mục đích khác nhau, trong khi đó hệ mang dạng nhũ tương vẫn còn ít được nghiên cứu. Bên cạnh đó, nhóm nghiên cứu tiến hành xây dựng thêm một hệ mang dược chất mới: dược chất được hòa tan vào dung môi, phối hợp dung dịch dược chất vào lipid nóng chảy, sau đó loại bỏ hết dung môi. Ba hệ mang thuốc có cấu trúc khác nhau này sẽ cho ra vi hạt có những tính chất khác nhau, làm tiền đề khám phá cho nghiên cứu này.
Diltiazem hydroclorid (DTZ) là một dược chất phù hợp để bào chế các hệ mang thuốc bằng kỹ thuật phun đông tụ với những tính chất như: tan tốt trong nhiều dung môi, bền với nhiệt và ẩm, bên cạnh đó việc tìm ra các dạng bào chế DTZ kiểm soát giải phóng cũng là một vấn đề cấp thiết do DTZ có thời gian bán thải tương đối ngắn, nên dạng thuốc quy ước sẽ gây khó khăn trong việc tuân thủ điều trị. Do vậy, DTZ được chọn làm dược chất mô hình để nghiên cứu khả năng ứng dụng kỹ thuật trong bào chế các hệ mang thuốc. Ở Việt Nam, các nghiên cứu về kỹ thuật phun đông tụ, đặc biệt là sử dụng kỹ thuật này để bào chế vi hạt từ các hệ mang thuốc khác nhau còn hạn chế và chưa được cập nhật nhiều. Do đó, nhóm nghiên cứu tiến hành đề tài “Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để bào chế vi hạt chứa diltiazem hydroclorid” với mục tiêu sau: “Khảo sát được ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức bào chế đến đặc tính của vi hạt chứa dược chất mô hình (diltiazem hydroclorid) bào chế bằng kỹ thuật phun đông tụ từ các hệ mang dược chất có cấu trúc nhũ tương và hỗn dịch ở quy mô phòng thí nghiệm”.
KỸ THUẬT PHUN ĐÔNG TỤ 1. Khái niệm Quá trình phun đông tụ là quá trình mà trong đó dược chất được hòa tan hoặc phân tán vào chất mang nóng chảy, hoặc dược chất được hòa tan trong một pha lỏng thân nước và phân tán pha lỏng này vào một pha lỏng thân dầu nóng chảy, sau đó hỗn hợp nóng chảy được phun vào một buồng làm mát, tại đó các giọt nóng chảy đông tụ lại thành các hạt rắn có kích thước nhỏ [1]. Đặc điểm chính của kỹ thuật này là không sử dụng dung môi hữu cơ. Phun đông tụ được sử dụng với nhiều mục đích như kiểm soát giải phóng, giảm mùi vị khó chịu của dược chất, tăng sinh khả dụng, …[2].
Nguyên lý Quá trình phun đông tụ có thể được chia thành qua 3 giai đoạn: Chuẩn bị dịch phun, phun, đông tụ [2], [3]. Giai đoạn 1: Chuẩn bị dịch phun Hỗn hợp dịch phun đông tụ có thể ở một số dạng hệ phân tán khác nhau, thường là hỗn dịch hoặc nhũ tương. Hỗn dịch: chất mang được đun chảy và giữ ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy của nó từ 10-20℃. Sau đó hòa tan hoặc phân tán lần lượt tá dược và dược chất vào trong chất mang nóng chảy.
Trong quá trình phun, hỗn hợp phải được khuấy liên tục để giữ trạng thái đồng nhất [2]. Nhũ tương nước/dầu: chất mang được đun nóng ở nhiệt độ cao hơn 5°C so với nhiệt độ nóng chảy của lipid, thu được pha dầu. Pha nước được đun nóng ở cùng nhiệt độ nếu là chất lỏng, hoặc nóng chảy nếu là chất rắn, thêm vào pha dầu và khuấy đều, đồng thời duy trì nhiệt độ [4]. Giai đoạn 2: Phun Hỗn hợp dịch phun được phun thành các giọt nhỏ bằng cách sử dụng các đầu phun khác nhau như đầu phun áp suất [5], đầu phun 2 chất lỏng điều khiển bằng khí nén [6], đầu phun siêu âm [7].
Giai đoạn 3: Đông đặc và thu sản phẩm: Các giọt chất lỏng nóng chảy được đông đặc khi đi vào trong tới buồng làm mát, tạo thành các vi hạt rắn [2]. Sau khi quá trình phun và đông đặc hoàn tất, tiến hành thu sản phẩm. 2 Giai đoạn phun và giai đoạn đông đặc – thu sản phẩm là hai bước then chốt, có ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất và chất lượng vi hạt tạo thành. Trong quá trình phun, nếu không duy trì được nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy của chất mang thì chất này có thể bị đông lại, gây tắc nghẽn ống dẫn hoặc súng phun, từ đó làm giảm hiệu quả phun và gây gián đoạn quy trình.
Ở bước đông đặc, nếu nhiệt độ trong buồng thu không đủ thấp để làm nguội nhanh các giọt nóng chảy, chúng dễ kết tụ hoặc dính vào nhau, ảnh hưởng đến hiệu suất thu hồi và hình thái cuối cùng của vi hạt. Do đó, việc nghiên cứu và tối ưu hóa các yếu tố liên quan đến công thức và quy trình trong hai giai đoạn này là điều cần thiết nhằm hạn chế các sự cố có thể xảy ra [8]. Ưu điểm, nhược điểm 1. Ưu điểm - Hiệu suất quy trình cao, tiết kiệm thời gian và nhân lực [9].
- Các vi hạt được phun đông tụ có dạng hình cầu với cấu trúc đặc, ít lỗ xốp, phù hợp để tạo viên nén hoặc đóng viên nang mà không cần các quy trình khác (ví dụ: sấy thứ cấp, nghiền, tạo hạt) [1]. - Sản phẩm có bản chất là lớp chất mang bao bọc quanh dược chất, nên kỹ thuật này có nhiều ứng dụng khác nhau trong bào chế dược phẩm như che giấu mùi vị khó chịu, bảo vệ dược chất, kiểm soát giải phóng [2]. Nhược điểm - Kỹ thuật tương đối phức tạp, cần kiểm soát nhiều yếu tố. - Kỹ thuật phun đông tụ cần đun chảy và duy trì chất mang ở trạng thái lỏng ở nhiệt độ cao, vì vậy kỹ thuật này không phù hợp với các dược chất kém bền với nhiệt [1].
- Quá trình phun đông tụ không thuận lợi cho các hỗn hợp nóng chảy có độ nhớt cao vì có thể làm tắc dây dẫn hoặc thiết bị phun, gây ảnh hưởng tới hiệu suất [1]. Một số ảnh hưởng của yếu tố thuộc công thức và quy trình tới chất lượng vi hạt 1. Ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức a) Chất mang Khi lựa chọn chất mang lipid cho kỹ thuật phun đông tụ, phải xem xét hai yếu tố quan trọng. Thứ nhất, vì chất mang cần được đun chảy lỏng và duy trì ở thể lỏng trong suốt quá trình phun nên chất mang phải ổn định ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy để tránh phân hủy.
Thứ hai, nhiệt độ nóng chảy của chất mang phải nằm trong khoảng cố định, thường là từ 50 – 80℃. Nguyên nhân là do các chất mang có nhiệt độ nóng chảy thấp thì thường không thể ở dạng rắn ở nhiệt độ môi trường, vì vậy khó có thể đông đặc trong buồng làm mát, còn nếu các chất mang có nhiệt độ nóng chảy cao thì đòi hỏi nhiệt độ duy trì dây dẫn và thiết bị phun cũng phải cao, gây ra hao tốn năng lượng [1]. 3 b) Dung môi thân nước Khi bào chế vi hạt từ nhũ tương nước/dầu, loại và tỷ lệ dung môi thân nước trong công thức đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành và ổn định vi hạt. Pha nước thường chiếm tỷ lệ nhỏ trong công thức, do vậy để đưa được một lượng dược chất đủ lớn vào trong vi hạt thì dung môi thân nước phải hòa tan tốt dược chất.
c) Chất diện hoạt Đối với vi hạt hình thành từ nhũ tương nước/dầu, chất diện hoạt có vai trò quan trọng trong việc hình thành và ổn định nhũ tương. Chất diện hoạt có khả năng làm giảm sức căng bề mặt giữa 2 pha dầu và nước, đồng thời tạo ra một màng mỏng liên tục đứng trung gian giữa 2 pha, giúp pha nước có thể phân tán vào pha dầu và tạo thành nhũ tương. Loại và tỷ lệ chất diện hoạt ảnh hưởng rất lớn đến loại nhũ tương tạo thành (nhũ tương thô hay vi nhũ tương), từ đó ảnh hưởng đến đặc tính vi hạt [10]. Ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc quy trình Quá trình phun đông tụ chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố quy trình khác nhau.
Việc thay đổi các yếu tố này dẫn đến vi hạt có các đặc tính khác nhau. Vì vậy, việc đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố này là vô cùng cần thiết. a) Áp suất khí nén Trong kỹ thuật phun đông tụ, khí nén có vai trò đẩy hỗn hợp nóng chảy ra khỏi đầu súng phun, xé nhỏ dòng chất lỏng nóng chảy thành các giọt nhỏ. Áp suất càng lớn thì các giọt chất lỏng bị cắt xé càng mạnh, tạo thành các giọt nhỏ, cuối cùng đông tụ thành các vi hạt có kích thước nhỏ.
Ngược lại, áp suất quá thấp thì sẽ khó đẩy được các giọt chất lỏng ra khỏi đầu súng phun, có thể dẫn đến tắc súng [11]. b) Tốc độ dẫn dịch Khi đạt đến nhiệt độ cần thiết, hỗn hợp dịch phun được bơm qua dây dẫn đi vào súng phun, và tốc độ dẫn dịch đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát kích thước và hình thái của vi hạt. Nếu tốc độ quá chậm, lượng nguyên liệu được đưa vào sẽ ít, dẫn đến việc tạo ra các vi hạt có kích thước nhỏ hơn. Đồng thời, tốc độ thấp cũng có thể làm thay đổi động học hình thành hạt, khiến các vi hạt thu được không còn giữ được hình dạng cầu đặc trưng [11].
c) Nhiệt độ Nhiệt độ của hỗn hợp dịch phun và nhiệt độ súng phun đều ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả tạo vi hạt và chất lượng sản phẩm cuối cùng. Nếu dịch phun được đun ở nhiệt độ quá thấp, độ nhớt sẽ tăng cao, dễ gây tắc nghẽn súng phun và làm gián đoạn quá trình tạo vi hạt.
