Khóa luận Dược sĩ Trần Huỳnh Khánh Ly: Nghiên cứu bào chế nano tinh thể Telmisartan

Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano tinh thể Telmisartan trong khóa luận Dược sĩ. Phân tích phương pháp, quy trình và đánh giá chất lượng viên nén.

• Tác giả: Trần Huỳnh Khánh Ly
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Ngọc Chiến
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano tinh thể Telmisartan
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Telmisartan Khái niệm và đặc điểm dược học

Telmisartan (TEL) là một chất chẹn thụ thể angiotensin II thuộc nhóm thuốc huyết áp được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng. Đây là một dược chất lipophilic có độ tan kém trong nước, điều này hạn chế sinh khả dụng đường uống của nó. Khóa luận này tập trung vào việc cải thiện độ tan và hấp thụ của Telmisartan thông qua công nghệ nano tinh thể. Với công thức cấu tạo và tính chất vật lý-hóa học đặc thù, Telmisartan cần được bào chế một cách khoa học để tối ưu hóa dược động học và hiệu quả điều trị. Nghiên cứu này được thực hiện tại Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia và Khoa Bào chế và Công nghệ Dược phẩm của Trường Đại học Dược Hà Nội.

1.1. Đặc tính hóa học và dược lý của Telmisartan

Telmisartan có cấu trúc phân tử đặc biệt với các nhóm lipoxylic cao, làm cho nó khó hòa tan trong nước. Về mặt dược lý, thuốc này hoạt động bằng cách chặn thụ thể AT1 của angiotensin II, từ đó hạ huyết áp hiệu quả. Dược động học của Telmisartan cho thấy hấp thụ chậm nếu không được cải thiện bằng công nghệ hiện đại.

1.2. Vấn đề độ tan và giải pháp nano tinh thể

Độ tan kém của Telmisartan là thách thức chính trong phát triển dạng bào chế. Công nghệ nano tinh thể giúp giảm kích thước hạt và tăng diện tích bề mặt, từ đó tăng độ tan và tốc độ hòa tan. Phương pháp top-down được sử dụng để tạo hệ nano tinh thể có tính chất vật lý ổn định.

II. Phương pháp bào chế nano tinh thể Telmisartan

Khóa luận này trình bày quy trình bào chế tiểu phân nano tinh thể Telmisartan chi tiết, bao gồm xây dựng công thức và quy trình. Kỹ thuật nghiền ướt (wet milling) là phương pháp top-down được áp dụng để tạo ra những hạt nano có kích thước tiểu phân nhỏ. Các tá dược ổn định như surfactant được lựa chọn cẩn thận để ngăn chặn sự tập hợp của các tiểu phân nano. Nguyên liệu và thiết bị được sử dụng tuân theo tiêu chuẩn dược phẩm. Quá trình thẩm định phương pháp đảm bảo hiệu lực và độ tin cậy của kết quả nghiên cứu.

2.1. Kỹ thuật top down và nghiền ướt

Kỹ thuật top-down bao gồm phương pháp nghiền ướt để giảm kích thước tiểu phân. Yếu tố quy trình như thời gian nghiền và khối lượng bi được khảo sát để tối ưu hóa. Chất ổn định được thêm vào để bảo vệ tiểu phân nano và ngăn chặn sự tăng trưởng của hạt.

2.2. Công thức bào chế và tá dược

Công thức bào chế bao gồm dược chất Telmisartan, chất ổn định, tá dược kiềm, tá dược độn và tá dược rã. Nồng độ tối ưu của mỗi thành phần được xác định thông qua khảo sát. Viên nén chứa nano tinh thể được chế tạo để đạt chất lượng cao.

III. Đánh giá đặc tính lý hóa của hệ nano tinh thể

Đánh giá đặc tính lý hóa của hệ nano tinh thể Telmisartan là bước quan trọng để xác minh hiệu quả của quá trình bào chế. Kích thước tiểu phân được đo bằng kỹ thuật phân tích kích thước hạt, trong khi thế Zeta được xác định để đánh giá tính ổn định colloidal. Hình thái cấu trúc được quan sát qua microscopy điện tử. Trạng thái kết tinh được phân tích bằng phương pháp X-ray diffraction (XRD) để xác định xem Telmisartan có tồn tại ở trạng thái amorphous hay crystalline. Khả năng nạp thuốc và hiệu suất bẫy thuốc cũng được đánh giá để đảm bảo hàm lượng dược chất.

3.1. Kích thước tiểu phân và phân bố

Kích thước tiểu phân được xác định bằng phương pháp dynamic light scattering (DLS) hoặc laser diffraction. Phân bố kích thước (PDI - Polydispersity Index) được tính toán để đánh giá độ đồng nhất của hệ. Giá trị KTTP (kích thước trung bình) được ghi lại để so sánh giữa các công thức.

3.2. Hàm lượng dược chất và ổn định

Hàm lượng Telmisartan được định lượng bằng phương pháp HPLC. Hỗn dịch bào chế được ly tâm để tách dược chất nạp và dược chất tự do. Ổn định của hệ nano được đánh giá qua thời gian bảo quản và điều kiện nhiệt độ khác nhau.

IV. Kết quả bào chế viên nén và khả năng giải phóng dược chất

Viên nén chứa tiểu phân nano tinh thể Telmisartan được bào chế theo công thức đã xây dựng và quy trình được tối ưu hóa. Chất lượng viên nén được đánh giá thông qua các chỉ tiêu tiêu chuẩn như độ cứng, độ vỡ, thời gian phân tán. Khả năng giải phóng dược chất được xác định bằng phương pháp hòa tan tiêu chuẩn trong các môi trường khác nhau (nước, chất axit, chất kiềm). Hàm lượng Telmisartan trong viên nén được định lượng sau khi phân tán lại để đảm bảo không mất dược chất trong quá trình bào chế. Kết quả khóa luận này cung cấp dữ liệu khoa học hữu ích cho phát triển dạng bào chế Telmisartan hiệu quả cao.

4.1. Tiêu chuẩn chất lượng viên nén

Chỉ tiêu chất lượng viên nén bao gồm độ cứng (hardness), độ vỡ (friability) và thời gian phân tán (disintegration time). Các thử nghiệm được thực hiện theo tiêu chuẩn Dược điển để đảm bảo sản phẩm đạt yêu cầu chất lượng.

4.2. Khả năng giải phóng dược chất

Khả năng giải phóng được đánh giá bằng phương pháp dissolution test trong nước, pH 1.2, pH 6.8, pH 7.4. Tốc độ giải phóng được so sánh giữa viên nén chứa nano tinh thể và viên nén chứa dược chất nguyên bản để chứng minh hiệu quả của công nghệ nano.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Telmisartan là một thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (ARB), được sử dụng rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp và phòng ngừa các biến cố tim mạch ở bệnh nhân có nguy cơ cao. Telmisartan thuộc nhóm dược chất khó tan trong nước, với độ tan xấp xỉ 0,09 µg/mL trong môi trường nước trung tính (pH 7,5), xếp vào nhóm BCS lớp II – tan kém nhưng thấm tốt [1],[2]. Do đó, khả dụng đường uống của telmisartan thấp và không ổn định, chỉ khoảng 42-58%, phụ thuộc vào pH dạ dày và sự hiện diện của thức ăn [3]. Nhiều phương pháp đã được áp dụng nhằm cải thiện độ tan của telmisartan.

Trong đó, phương pháp tạo muối in situ của telmisartan với các tá dược kiềm cũng được quan tâm. Với bản chất là một acid yếu (pKa ≈ 4,45), telmisartan có khả năng tạo muối với các chất kiềm ngay trong quá trình bào chế [4]. Telmisartan từ dạng không ion hóa kém tan sang dạng muối tan tốt hơn, từ đó cải thiện đáng kể tốc độ và mức độ hòa tan trong dịch sinh lý. Một số chế phẩm trên thị trường áp dụng phương pháp tạo muối với NaOH nhằm cải thiện độ tan của telmisartan như Micardis® 40 mg, Twysta® 40mg.

Trong những năm gần đây, công nghệ nano tinh thể nổi lên như một hướng tiếp cận hiệu quả cho các dược chất tan kém trong nước. Nano tinh thể là hệ tiểu phân dược chất ở kích thước nano (thường <1000 nm), không có pha mang, giúp tăng mạnh diện tích bề mặt tiếp xúc, qua đó tăng tốc độ hòa tan và hấp thu [5],[6]. Phương pháp bào chế nano tinh thể bằng nghiền ướt sử dụng chất ổn định được đánh giá cao về khả năng kiểm soát kích thước, khả năng mở rộng quy mô và an toàn tá dược [7]. Tuy nhiên, hệ nano tinh thể tồn tại ở dạng dịch thường khó bảo quản lâu dài, dễ kết tụ, khó vận chuyển và phân liều chính xác.

Để giải quyết vấn đề này, việc chuyển dạng hỗn dịch nano sang dạng viên nén rắn là cần thiết. Thách thức đặt ra là làm sao duy trì được kích thước hạt nano, độ ổn định hệ phân tán, cũng như khả năng phân tán lại sau khi nén viên – những yếu tố quyết định đến hiệu quả điều trị cuối cùng của thuốc. Từ những vấn đề trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano tinh thể telmisartan” với mục tiêu sau: 1. Xây dựng được công thức bào chế hệ tiểu phân nano tinh thể telmisartan.

Bước đầu xây dựng được công thức bào chế viên nén chứa hệ nano tinh thể telmisartan 40mg. Đại cương về Telmisartan (TEL) 1. Công thức cấu tạo Hình 1. Công thức cấu tạo của TEL - Tên khoa học: 4’-{[4-methyl-6-(1-methyl-2-benzimidazolyl)-2-propyl-1- benzimidazolyl]methyl}-2-biphenylcarboxylic acid.

- Công thức phân tử: C33H30N4O2. - Khối lượng phân tử: 514,616 g/mol [8]. Tính chất vật lý, hóa học - Hình thức: Bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng, không mùi. - Nhiệt độ nóng chảy: 261 – 263oC [8].

- Tinh thể TEL tồn tại ở ba trạng thái A và B và C. Cấu trúc tinh thể TEL ở trạng thái C hiện chưa được xác định rõ ràng. Tinh thể ở trạng thái A và B có hai điểm chảy khác nhau 269 ± 2oC và 183 ± 2oC. Dưới tác động của nhiệt và ẩm, trạng thái B có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn chuyển sang trạng thái A và không có sự chuyển trạng thái ngược lại [9],[10].

- Độ tan: Độ tan phụ thuộc vào pH, thực tế không tan trong khoảng pH từ 3 đến 9; không tan trong ethanol, aceton; không tan trong acid mạnh (trừ acid chlohydric); tan trong base mạnh, chloroform, dichloromethan [11],[12]. Độ tan của TEL trong một số dung môi ở 25oC (mg/mL) [12] STT Môi trường Độ tan (mg/mL) 1 Nước cất 0,0067 ± 0,021 2 Dịch giả dạ dày (pH 1,2) 1,533 ± 0,11 3 Đệm acetate pH 4,5 0,00149 ± 0,3 4 Đệm phosphat pH 7,5 0,0148 ± 0,43 2 5 Methanol 1,4867 ± 0,32 6 Chloroform 541,67 ± 0,54 7 Ethanol 0,8367 ± 0,21 1. Dược lý – Dược động học 1. Dược lý và cơ chế tác dụng Telmisartan là chất đối kháng đặc hiệu của thụ thể angiotensin II (AT1) ở cơ trơn thành mạch và tuyến thượng thận.

Trong hệ thống renin-angiotensin, angiotensin II được hình thành từ angiotensin I thông qua phản ứng được xúc tác bởi enzym chuyển angiotensin (ACE, kininase II). Angiotensin II là tác nhân chính của hệ thống renin-angiotensin, bao gồm các tác dụng co mạch, kích thích tổng hợp và giải phóng aldosteron, kích thích tim và tái hấp thu natri tại thận. Telmisartan chẹn tác dụng co mạch và tiết aldosteron của angiotensin II bằng cách ngăn cản có chọn lọc angiotensin II, không cho gắn vào thụ thể AT có trong nhiều mô như cơ trơn mạch máu, tuyến thượng thận. Do đó, tác dụng của telmisartan không phụ thuộc vào con đường tổng hợp angiotensin II.

Ở người tăng huyết áp, telmisartan làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương mà không thay đổi tần số tim. Tác dụng chống tăng huyết áp của telmisartan cũng tương đương với các thuốc chống tăng huyết áp loại khác [13]. Dược động học a. Hấp thu Telmisartan được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa.

Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống phụ thuộc liều dùng. Sự có mặt của thức ăn làm giảm nhẹ sinh khả dụng của telmisartan (giảm khoảng 6% khi dùng liều 40 mg). Sau 3 giờ, nồng độ huyết trương của telmisartan uống lúc đói hay cùng thức ăn là tương đương nhau [13]. Phân bố Hơn 99% telmisartan gắn vào protein huyết tương, chủ yếu vào albumin và acid glycoprotein.

Sự gắn vào protein là hằng định, không bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi liều. Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định khoảng 500 lít [13]. Chuyển hóa Sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc uống telmisartan được chuyển hóa thành dạng liên hợp acylglucuronid không hoạt tính [13]. Thải trừ Hầu hết telmisartan (hơn 97%) được thải trừ dưới dạng không đổi theo đường mật vào phân, chỉ lượng rất ít (dưới 1%) thải qua nước tiểu.

Thời gian bán thải của telmisartan khoảng 24 giờ [13]. Chỉ định điều trị Điều trị tăng huyết áp vô căn ở người lớn. Giảm nguy cơ tim mạch bao gồm nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc tử vong do bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân từ 55 tuổi trở lên có nguy cơ cao bị biến cố tim mạch nghiêm trọng [13]. Liều dùng và cách dùng a.

Đối với người lớn Điều trị tăng huyết áp vô căn: liều phụ thuộc vào từng bệnh nhân. Liều dùng khuyến cáo là 40 mg/lần/ngày. Có thể có hiệu quả với liều 20 mg/ngày ở một số bệnh nhân. Có thể tăng liều telmisartan đến liều tối đa 80 mg/lần/ngày để đạt được huyết áp mục tiêu.

Phòng ngừa bệnh lý và tử vong do tim mạch: Liều khuyến cáo là 80 mg/lần/ngày [13]. Đối với trẻ em Độ an toàn và hiệu quả của thuốc chưa được xác định [13]. Các phương pháp định lượng TEL 1. Phương pháp đo quang Phương pháp đo quang thường được áp dụng để xác định hàm lượng dược chất trong dịch thử hòa tan in vitro của viên TEL.

Bước sóng hấp thụ cực đại của TEL dao động từ 290 – 296 nm (tùy thuộc vào thiết bị đo quang và môi trường đo) và được áp dùng trong nhiều nghiên cứu. Trong các nghiên cứu tác giả đã tiến hành đo quang tại bước sóng 291,08 nm trong dung dịch đệm hydrochlorid pH 1,2 và bước sóng 296,18 nm trong dung dịch đệm phosphat pH 7,5 và bước sóng 296,15 nm trong nước. Nồng độ định lượng 11,1 µg/mL [12]. Phương pháp HPLC Với ưu điểm về tính chính xác, độ đặc hiệu, HPLC là phương pháp chủ yếu được các dược điển và tác giả sử dụng để định lượng TEL trong các dạng bào chế nhằm xác định hàm lượng dược chất trong chế phẩm, độ ổn định của chế phẩm hoặc các thử nghiệm in vivo đánh giá hàm lượng dược chất trong dịch sinh học.

Phần lớn các nghiên cứu sử dụng pha đảo với hệ dung mội pha động là acetonitril hoặc methanol và các dung dịch đệm ở các tỉ lệ khác nhau. Một số phương pháp cải thiện độ tan 1. Biến đổi về vật lý 1. Giảm kích thước tiểu phân Có thể giảm kích thước hạt bằng nhiều cách khác nhau chẳng hạn như máy nghiền phản lực, máy nghiền keo, máy nghiền bi… Việc giảm kích thước tiểu phân sẽ làm tăng 4 diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân chất tan với môi trường hòa tan từ đó làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất.

Tuy nhiên, hạn chế của phương pháp này là áp lực vật lý và nhiệt độ làm cho dược chất bị phân hủy. Ngoài ra, phương pháp này cũng rất khó kiểm soát về hình dạng, kích thước, hình thái học, điện tích và có thể tái kết tinh ở trong điều kiện nóng và ẩm [14]. Công nghệ nano là một trong những phương pháp hiệu quả trong việc làm giảm kích thước tiểu phân. Việc tạo ra kích thước nano của dược chất có ảnh hưởng rõ ràng trong việc cải thiện độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất.

Hỗn dịch nano là sự phân tán dạng keo dưới micro của các hạt dược chất, được ổn định bằng các chất hoạt động bề mặt. Kích thước hạt nano thường nhỏ hơn một micro dao động từ 200 đến 600 nm [14]. Sử dụng chất diện hoạt Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học trong phân tử chứa các thành phần thân dầu và thân nước có khả năng hấp thụ lên bề mặt dược chất hay bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này. Cơ chế làm tăng độ hòa tan dược chất của các chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời làm giảm sự kết tập của tiểu phân dược chất, do đó làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan [14],[15].

Hệ phân tán rắn (HPTR) Trong hệ phân tán rắn, độ tan của dược chất khó tan được cải thiện rõ rệt so với dược chất ban đầu theo nhiều cơ chế như tạo hỗn hợp eutectic, hệ phân tán rắn, dung dịch rắn [16],[17]. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của HPTR là dược chất ở dạng kết tinh chuyển sang vô định hình, giảm kích thước tiểu phân đến mức độ rất mịn, tăng tính thấm ướt nhờ sự có mặt của các chất mang thân nước. Do đó HPTR cải thiện được độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước [14],[18]. Năm 2018, Phạm Thị Thu Hương và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn chứa TEL và PVP K30.

Kết quả khảo sát cho thấy tốc độ và mức độ hòa tan của TEL từ HPTR ở môi trường đệm phosphat pH 6,8 tăng 2 – 4 lần so với nguyên liệu.