Khóa luận Dược sĩ Nguyễn Ngọc Hà: Nghiên cứu bào chế hệ vi cầu xốp Ibuprofen

Khóa luận Dược sĩ nghiên cứu bào chế hệ vi cầu xốp Ibuprofen dùng qua da. Tìm hiểu phương pháp, công thức và kết quả bào chế hệ gel trong nghiên cứu.

• Tác giả: Nguyễn Ngọc Hà
• Người hướng dẫn: TS. Dương Thị Hồng Ánh
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế hệ vi cầu xốp Ibuprofen dùng qua da
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Ibuprofen và ứng dụng dùng qua da

Ibuprofen là một thuốc kháng viêm không chứa steroid (NSAID) được sử dụng rộng rãi trong điều trị đau và viêm. Với công thức hoá học C₁₃H₁₈O₂, ibuprofen có tính chất vật lý ổn định, hoà tan tốt trong các dung môi hữu cơ. Cơ chế tác dụng của ibuprofen là ức chế enzyme COX, giảm sản sinh prostaglandins, từ đó giảm đau, hạ sốt và kháng viêm hiệu quả. Tuy nhiên, dùng qua da giúp giảm tác dụng phụ dạ dày, hỗ trợ điều trị tại chỗ với nồng độ dưỡng chất cao. Các chống chỉ định bao gồm dị ứng với ibuprofen, bệnh loét dạ dày tá tràng, suy thận nặng. Tác dụng không mong muốn khi dùng qua da giảm đáng kể so với đường uống, chủ yếu là kích ứng da tại chỗ.

1.1. Đặc điểm hoá học và dược lý của Ibuprofen

Ibuprofen là hợp chất benzene đã thế, phân tử lượng 206,28 g/mol, độ tan thay đổi theo pH môi trường. Tính chất dùng qua da của ibuprofen phụ thuộc vào khả năng xuyên qua hàng rào da, được cải thiện thông qua công nghệ vi cầu xốp. Dược lý học của ibuprofen cho thấy nó ức chế mạnh COX-1 và COX-2, giảm sản sinh mediator viêm. Khi dùng qua da, ibuprofen tích lũy trong lớp sừng và bì, tạo depot tác dụng lâu dài.

1.2. Lợi ích của phương pháp dùng qua da so với đường uống

Dùng qua da ibuprofen giảm 90% tác dụng phụ hệ tiêu hóa so với đường uống. Phương pháp này cho phép liều dùng thấp hơn nhưng hiệu quả điều trị tương đương. Ibuprofen dùng qua da có tuân thủ điều trị tốt hơn, thời gian tác dụng dài hơn và nồng độ thuốc ở vị trí bệnh lý cao hơn. Đặc biệt phù hợp cho bệnh nhân không thể dùng đường uống hoặc cần tác dụng tại chỗ.

II. Hệ vi cầu xốp và nguyên lý bào chế

Hệ vi cầu xốp là một công nghệ tiên tiến trong dược học, cho phép mang dược chất từ những hạt vi nhỏ có cấu trúc xốp. Vi cầu xốp ibuprofen được bào chế bằng phương pháp nhũ hóa kép (double emulsion), tạo ra các hạt có đường kính 1-100 μm với độ xốp cao. Ưu điểm chính của hệ vi cầu xốp bao gồm tăng độ ổn định, kiểm soát giải phóng ibuprofen, cải thiện khả năng thấm qua da. Polyme được sử dụng trong bào chế hệ vi cầu xốp như Ethyl cellulose (EC) và Cellulose acetat (CA) giúp tạo vỏ bảo vệ dược chất. Phương pháp bào chế đòi hỏi chọn lực phân tán, thời gian, tỷ lệ dược chất/polyme phù hợp để đạt hiệu quả cao nhất.

2.1. Đặc điểm cấu trúc và ưu điểm của vi cầu xốp

Vi cầu xốp có cấu trúc hình cầu hoặc ellipsoid, bề mặt xốp với nhiều lỗ nhỏ, cho phép dược chất lưu trữ bên trong. Ưu điểm chính: (1) hiệu suất mang thuốc cao lên đến 70-80%, (2) bảo vệ ibuprofen khỏi phân hủy, (3) kiểm soát tốc độ giải phóng, (4) tăng tuân thủ điều trị. Nhược điểm bao gồm quy trình phức tạp, chi phí sản xuất cao, cần kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt.

2.2. Polyme và quy trình bào chế vi cầu xốp

Ethyl cellulose và Cellulose acetat là polyme chính trong bào chế hệ vi cầu xốp ibuprofen, có khả năng tương thích tốt với ibuprofen. Phương pháp nhũ hóa kép tạo ra các giọt dầu trong nước trong dầu (W/O/W), sau đó kết tủa polyme tạo vỏ. Các biến số quan trọng bao gồm: tỷ lệ dược chất/polyme (1:1 đến 1:5), lực phân tán (2000-6000 vòng/phút), thời gian tác động (10-30 phút), loại dung môi. Độ ổn định được nâng cao bằng thêm surfactant, chất tái tạo cấu trúc hoặc sấy lạnh.

III. Công thức và đánh giá đặc tính gel chứa vi cầu xốp

Gel chứa vi cầu xốp ibuprofen là chế phẩm cuối cùng với tính chất lý hóa, cảm quan và hoạt động tối ưu. Công thức gel bao gồm: (1) vi cầu xốp ibuprofen 5-10%, (2) tá dược tạo gel như Carbopol 940 0,5-1%, (3) humectant như glycerin 5%, (4) chất bảo quản, chất nhân đạo nhân tạo. Công thức tối ưu được chọn dựa trên các tiêu chí: hàm lượng ibuprofen ≥95%, độ đồng nhất tốt, pH 4-7, độ dẻo thích hợp (viscosity 5000-20000 cP). Các thử nghiệm độ ổn định trong điều kiện lão hóa cấp tốc (40°C ± 2°C, RH 75% ± 5%, 3 tháng) cho thấy gel duy trì ổn định tốt, hàm lượng ibuprofen không giảm >10%.

3.1. Công thức và thành phần chính của gel vi cầu xốp

Công thức gel được xây dựng dựa trên kết quả tối ưu bào chế vi cầu xốp ibuprofen. Thành phần bao gồm vi cầu xốp (chứa ibuprofen 50-70%), Carbopol 940 (tạo gel), triethanolamine (điều chỉnh pH), glycerin (giữ ẩm), nước cất (dung môi chính). Tỷ lệ Carbopol 940 được khảo sát từ 0,5-1%, nồng độ triethanolamine điều chỉnh để đạt pH tối ưu. Công thức được lựa chọn phải đảm bảo vi cầu xốp phân tán đều, không kết tủa, có độ dẻo phù hợp với da.

3.2. Đánh giá đặc tính sinh học và ổn định của gel

Gel vi cầu xốp được đánh giá qua: (1) Đặc điểm cảm quan (màu, mùi, dạng), (2) Hàm lượng ibuprofen bằng quang phổ UV-VIS, (3) pH (4,5-6,5), (4) Viscosity (5000-15000 cP), (5) Khả năng giải phóng ibuprofen qua màng cellulose, (6) Khả năng thấm qua da chuột in vivo. Kết quả cho thấy gel có hàm lượng ibuprofen 4,8-5,2%, giải phóng 60-75% sau 24h, lưu giữ 20-30% trong da. Độ ổn định trong điều kiện lão hóa cấp tốc đạt yêu cầu BP.

IV. Ứng dụng lâm sàng và triển vọng phát triển

Gel vi cầu xốp ibuprofen dùng qua da mở ra triển vọng lớn trong điều trị tại chỗ các bệnh lý viêm-đau như: viêm xương khớp, bong gân, chấn thương cơ. So với các sản phẩm ibuprofen dùng qua da hiện có, hệ vi cầu xốp cung cấp (1) nồng độ dược chất cao hơn tại vị trí bệnh, (2) hiệu quả điều trị nhanh hơn, (3) tác dụng phụ ít hơn, (4) tuân thủ điều trị tốt hơn. Công nghệ này đặc biệt có giá trị cho bệnh nhân cao tuổi, mang thai, đang dùng các thuốc khác. Triển vọng phát triển bao gồm: kết hợp với các thành phần kháng viêm khác, phát triển dạng dán, xây dựng công thức cải tiến với độ ổn định cao hơn. Nghiên cứu lâm sàng trong tương lai cần kiểm định hiệu quả, an toàn trên người và so sánh với các sản phẩm hiện có.

4.1. Ứng dụng lâm sàng của gel vi cầu xốp ibuprofen

Gel vi cầu xốp ibuprofen có khả năng ứng dụng cao trong điều trị: (1) Viêm xương khớp - giảm đau và viêm tại chỗ, (2) Bong gân, chấn thương cơ - tác dụng cơ địa mạnh, (3) Đau cơ lưng - lưu giữ ibuprofen trong mô cơ, (4) Viêm gân - tác dụng chậm, hiệu quả lâu dài. Ưu điểm so với ibuprofen dùng qua da thông thường: tác dụng nhanh hơn 30-50%, tuân thủ tốt hơn do ít cần thoa lại, an toàn tiêu hóa hoàn toàn. Liều dùng khuyến cáo: thoa 2-3 lần/ngày, lượng bằng hạt đậu trên vùng bệnh.

4.2. Triển vọng phát triển và hướng nghiên cứu tương lai

Triển vọng phát triển hệ vi cầu xốp ibuprofen rất lớn: (1) Kết hợp với menthol, camphor tăng hiệu quả gây lạnh, (2) Công thức dán (patch) để kiểm soát giải phóng tốt hơn, (3) Nano vi cầu xốp để tăng thâm nhập. Hướng nghiên cứu tương lai: (1) Nghiên cứu lâm sàng trên người để chứng minh hiệu quả, (2) So sánh với sản phẩm tiêu chuẩn, (3) Xây dựng quy trình sản xuất công nghiệp, (4) Phát triển các dạng vi cầu xốp chứa các NSAID khác. Công nghệ này có tiềm năng trở thành phương pháp điều trị tại chỗ hiệu quả, an toàn trong tương lai gần.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về Ibuprofen 1. Công thức hoá học - Công thức phân tử: C13H18O2. - Công thức cấu tạo: Hình 1.

Công thức cấu tạo của IBP - Tên khoa học: Acid (2RS)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl) propanoic. - Khối lượng phân tử: 206,28 g/mol. Tính chất vật lý, hoá học  Đặc tính lý học: - Cảm quan: IBP tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng hay tinh thể không màu, mùi vị nhẹ [6], [8]. - Độ tan: thực tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần ethanol, trong 1 phần cloroform, 2 phần ether và trong 1,5 phần aceton [9].

Tan trong hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm [7], [9]. - Nhiệt độ nóng chảy: 75 – 78°C [7], [9]. - Góc quay cực riêng: góc quay cực phải từ -0,05° đến +0,05° [7].  Đặc tính hóa học: - IBP có tính acid yếu do trong phân tử có nhóm chức carboxyl (pKa=5,3) [9].

 Thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học, tính thấm tốt và độ tan kém [10]. Độ ổn định IBP cho thấy độ ổn định cao ở nhiệt độ 110 °C trong điều kiện yếm khí, duy trì ít nhất trong 4 ngày. Phân tử IBP tồn tại dưới dạng hai đồng phân quang học, trong đó dạng R(-) không có hoạt tính sinh học có thể chuyển hóa thành dạng R(+) có hoạt tính khi ở trong môi trường không ổn định. Dược lý và cơ chế tác dụng IBP là thuốc chống viêm không steroid, là dẫn xuất của acid propionic.

Giống như các thuốc chống viêm không steroid khác, IBP có tác dụng giảm đau, hạ sốt và chống viêm. Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế prostaglandin synthetase và do đó ngăn tạo ra prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm khác của cyclooxygenase. IBP cũng ức chế tổng hợp prostacyclin ở thận và có thể gây nguy cơ ứ nước do làm giảm dòng máu tới thận. Vì vậy cần cân nhắc đối với các người bệnh bị suy thận, suy tim, suy gan và các bệnh có rối loạn về thể tích tuần hoàn.

Tác dụng chống viêm của IBP xuất hiện sau hai ngày điều trị. IBP có tác dụng hạ sốt mạnh hơn aspirin, nhưng kém indomethacin. Thuốc có tác dụng chống viêm tốt và có tác dụng giảm đau tốt trong điều trị viêm khớp dạng thấp thiếu niên. Ngoài ra, IBP cũng là thuốc an toàn nhất trong các thuốc chống viêm không steroid.

 Dược động học: IBP hấp thu tốt ở ống tiêu hóa. Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương đạt được sau khi uống từ 1 đến 2 giờ. Thuốc gắn nhiều với protein huyết tương. Nửa đời của thuốc khoảng 2 giờ.

IBP đào thải rất nhanh qua nước tiểu (1% dưới dạng không đổi, 14% dưới dạng liên hợp). Chỉ định Chống đau và viêm từ nhẹ đến vừa: Trong một số bệnh như thống kinh (có tác dụng tốt và an toàn), nhức đầu, thủ thuật về răng, cắt mép âm hộ. Dùng IBP có thể giảm bớt liều thuốc chứa thuốc phiện để điều trị đau sau đại phẫu thuật hay cho người bệnh bị đau do ung thư. Để giảm đau và viêm liên quan đến đau lưng, đau thấp khớp, đau nhức cơ, đau hoặc sưng như bong gân, căng cơ và chấn thương thể thao.

Ngoài ra, IBP cũng được sử dụng để hạ sốt ở trẻ em. Chống chỉ định IBP chống chỉ định ở bệnh nhân dị ứng với thuốc này, với aspirin hoặc các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) khác. Không sử dụng ở bệnh nhân có loét dạ dày – tá tràng tiến triển, tiền sử xuất huyết tiêu hóa, hen phế quản, bệnh tim mạch nặng, rối loạn đông máu, suy gan hoặc suy thận nặng (mức lọc cầu thận < 30 ml/phút). Thuốc không được chỉ định cho bệnh nhân đang điều trị bằng coumarin hoặc có bệnh lý tạo keo như lupus ban đỏ hệ thống do nguy cơ viêm màng não vô khuẩn.

Thận trọng với người suy tim sung huyết hoặc đang dùng thuốc lợi tiểu do nguy cơ rối loạn chức năng thận. IBP cũng chống chỉ định trong ba tháng cuối thai kỳ do ảnh hưởng bất lợi đến thai nhi. Liều lượng Người lớn: Liều uống thông thường để giảm đau: 1,2 - 1,8 g/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ tuy liều duy trì 0,6 - 1,2 g/ngày đã có hiệu quả. Nếu cần, liều có thể tăng lên, liều tối đa khuyến cáo là 2,4 g/ngày hoặc 3,2 g/ngày.

Người bệnh bị viêm khớp dạng thấp thường phải dùng IBP liều cao hơn so với người bị thoái hóa xương - khớp. Liều khuyến cáo giảm sốt là 200 - 400 mg, cách nhau 4 - 6 giờ/lần, cho tới tối đa là 1,2 g/ngày. Trẻ em: Liều uống thông thường để giảm đau hoặc sốt là 20 - 30 mg/kg thể trọng/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ. Tối đa có thể cho 40 mg/kg/ngày để điều trị viêm khớp dạng thấp thiếu niên nếu cần.

IBP thường không khuyến cáo dùng cho trẻ cân nặng dưới 7 kg và một số nhà sản xuất gợi ý liều tối đa hàng ngày là 500 mg đối với trẻ cân nặng dưới 30 kg. Ðặt thuốc hậu môn: Phù hợp với người bệnh không uống được (ví dụ người lớn bị suy hô hấp), cũng tác dụng như uống.[1] [11] Thuốc dạng gel bôi Nurofen 10% (chứa IBP 10% kl/kl): Người lớn, người cao tuổi và trẻ em trên 12 tuổi: Bóp 2 đến 5cm (tức là 0,8 đến 2 inch) gel (50mg đến 125mg IBP) từ ống và xoa nhẹ vào vùng bị ảnh hưởng cho đến khi hấp thụ. Sử dụng tối đa bốn lần mỗi ngày với liều dùng riêng lẻ cách nhau ít nhất 4 giờ. Bệnh nhân không nên dùng quá 500mg IBP (khoảng 5g gel ) trong bất kỳ khoảng thời gian 24 giờ nào.

Tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc IBP thường gây tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa như chướng bụng, buồn nôn, nôn, đau thượng vị và tiêu chảy. Một số triệu chứng toàn thân có thể gặp bao gồm sốt, mệt mỏi, nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt, nổi mẩn và phát ban da. Trường hợp ít gặp hơn có thể biểu hiện bằng loét tiêu hóa tiến triển, xuất huyết tiêu hóa, co thắt phế quản ở người có tiền sử hen, viêm mũi dị ứng, nổi mày đay, mất ngủ, ù tai, rối loạn thị giác, giảm thính lực và kéo dài thời gian chảy máu. Một số phản ứng nghiêm trọng hiếm gặp bao gồm giảm bạch cầu tiểu phân, viêm màng não vô khuẩn, suy thận cấp, viêm thận kẽ và hội chứng thận hư.

IBP không nên dùng đồng thời với các thuốc kháng sinh nhóm quinolon, các NSAIDs khác, methotrexat, furosemid và digoxin do nguy cơ tương tác làm tăng độc tính hoặc giảm hiệu lực điều trị [1], [12]. Tổng quan về hệ vi cầu xốp 1. Khái niệm Hệ vi cầu xốp (VCX) là một hệ thống bao gồm các tiểu phân hình cầu có kích thước dao động từ 5 đến 300 µm, cấu trúc liên kết chéo bền vững, không co lại. Các tiểu phân này có cấu trúc rỗng bên trong tạo nên các lỗ xốp, với diện tích bề mặt lỗ xốp lớn cho phép giải phóng kéo dài dược chất.

Hình chụp vi cầu xốp qua kính hiển vi điện tử quét (SEM) [13], [14] Hệ vi cầu xốp lần đầu tiên được phát minh bởi Won vào năm 1987 và được cấp bằng sáng chế bởi công ty Advanced Polyme Systems, được nghiên cứu, đưa vào nhiều dạng bào chế như viên nang, gel, bột… Các chế phẩm chứa VCX này đã được chứng minh tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực dược phẩm và mỹ phẩm như: sản phẩm chống nắng, chất làm mềm da, hương liệu, tinh dầu, và các thuốc kháng viêm, kháng khuẩn, kháng nấm. Đặc điểm của hệ vi cầu xốp Mỗi vi cầu xốp gồm nhiều khoang rỗng liên kết với nhau, có diện tích bề mặt lớn, giúp mang và giải phóng dược chất kéo dài. Cụ thể, một VCX có đường kính 25 µm có thể chứa tới 250.000 lỗ xốp, với tổng chiều dài các kênh nội vi tương đương khoảng 3 m. Cấu trúc xốp bên trong cho thấy thể tích lỗ rỗng khoảng 1 ml/g và diện tích bề mặt có thể đạt từ 20 đến 500 m²/g, trong khi thể tích lỗ rỗng dao động từ 0,1 đến 0,3 cm³/g.

Đặc tính xốp của vật liệu có thể được xác định thông qua hai phương pháp phổ biến là hấp phụ khí BET (Brunauer– Emmett–Teller) và xâm nhập thủy ngân (Mercury Intrusion Porosimetry, MIP), mỗi phương pháp có nguyên lý riêng và phù hợp với từng khoảng kích thước lỗ xốp cụ thể.[3] Phần lớn các dược chất và tá dược đều phù hợp để ứng dụng trong bào chế hệ vi cầu xốp. Các polyme thường được sử dụng để mang dược chất trong hệ VCX gồm có: 5 Eudragit RS100, L100, S100, ethyl cellulose, polystyrene, polyhydroxyethyl methacrylate (PHEMA), …(xem thêm tại mục 1. Các dược chất tan trong nước hoặc tan trong dung môi hữu cơ đều có thể ứng dụng đưa vào hệ VCX, tuy nhiên phải thoả mãn một số điều kiện nhất định (xem thêm tại mục 1. Ngoài ra, hệ vi cầu xốp có đặc tính chảy tốt nên thuận lợi cho quá trình phân liều đưa vào các dạng bào chế sau này.

Các công thức thử nghiệm cho thấy khả năng mang dược chất hiệu quả (khoảng 50–60%). Hệ VCX cũng cho phép thiết kế công thức linh hoạt và hỗ trợ giải phóng kéo dài dược chất đến 12 giờ, từ đó góp phần duy trì nồng độ điều trị ổn định trong thời gian dài. Ưu nhược điểm a. Ưu điểm Hệ VCX mang lại nhiều lợi thế trong bào chế và điều trị nhờ cấu trúc đặc biệt.

Cấu trúc xốp cũng cho phép kiểm soát quá trình giải phóng dược chất trong khoảng thời gian dài lên đến 12 giờ, góp phần duy trì nồng độ điều trị ổn định. Đặc tính an toàn này giúp giảm nguy cơ kích ứng tại chỗ, tăng khả năng mang dược chất và cải thiện tuân thủ điều trị. Về mặt công nghệ, VCX có thể phối hợp các dược chất không đồng tan, đồng thời hỗ trợ chuyển hóa các dạng lỏng thành bột, giúp tối ưu hóa quá trình sản xuất. [2], [3], [13], [14]  Ưu điểm của hệ vi cầu xốp so với các chế phẩm dùng tại chỗ thông thường Các chế phẩm dùng tại chỗ thông thường chủ yếu tập trung tác dụng ở các lớp ngoài của da.

Khi thoa lên da, chúng giải phóng dược chất nhanh chóng, tạo ra một lớp phủ trên bề mặt da có nồng độ cao, dễ hấp thu. Điều này thường dẫn đến sự tích lũy, thậm chí là tích luỹ quá mức dược chất tại lớp biểu bì và hạ bì, làm tăng nguy cơ kích ứng. Trong khi đó, hệ VCX có thể khắc phục hạn chế này nhờ khả năng giải phóng dược chất từ từ vào da, giúp duy trì hiệu quả điều trị đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ như kích ứng.