CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổ ng quan về Famotidin 1. Công thức cấ u tạo Hình 1. Cấu trúc hóa học của Famotidin - Công thức phân tử: C8H15N7O2S3 [2] - Khối lượng phân tử: 337,43 g/mol [2] - Tên khoa học : 3-[[[2-[(diaminomethylene)amino]-4-thiazolyl]methyl]thio]-N- sulfamoylpropanimidamide [2] 1.
Tính chấ t lý hóa - Bột kết tinh hay tinh thể trắng hoặc trắng ngà. Rất khó tan trong nước và ethanol tuyệt đối, dễ tan trong acid acetic băng, thực tế không tan trong ethyl acetat, tan trong các dung dịch acid vô cơ loãng.[2], [3] - Độ tan: ở 20°C (% w/v): 50 trong acid acetic, 0,3 trong methanol, 0,1 trong nước, < 0,01 trong ethanol, chloroform và ethyl acetat. [3] - Hoá tính của famotidin là tính base với pKa = 6,45 [4]; hấp thụ bức xạ tử ngoại do có dây nối đôi liên hợp. Là thông số quan trọng trong lựa chọn điều kiện bào chế và sấy khô.
Famotidin là hợp chất ưa nước (hydrophilic), khả năng thẩm thấu qua màng sinh học thấp → giải thích cho sinh khả dụng đường uống tương đối thấp. Độ ổ n đinh ̣ Ở trạng thái rắn, trong điều kiện lão hoá cấp tốc, famotidin là chất kém ổn định, sau 7 ngày chỉ còn 96,92% dược chất trong mẫu, sau 3 tháng còn dưới 60% so với 100% dược chất ở thời điểm ban đầu. Khi độ ẩm môi trường tăng lên (>90%, 25°C), famotidin sẽ chuyển trạng thái từ dạng B sang dạng A. Dược lý học và cơ chế tác dụng Famotidin ức chế cạnh tranh tác dụng của histamin tại thụ thể H2 ở tế bào thành dạ dày, nên làm giảm thể tích bài tiết và giảm nồng độ acid dạ dày cả ở điều kiện cơ bản ban đêm và ban ngày, cũng như khi bị kích thích do thức ăn, do histamin hoặc pentagastrin.
[9], [10] Hoạt tính đối kháng histamin ở thụ thể H2 của famotidin phục hồi chậm, do thuốc tách chậm khỏi thụ thể. So sánh theo phân tử lượng, tác dụng ức chế bài tiết acid dạ dày do kích thích của famotidin mạnh gấp 20 - 150 lần so với cimetidin và 3 - 20 lần so với ranitidin. [9], [10] Mức độ ức chế bài tiết acid dạ dày (đặc biệt vào ban đêm hoặc khi bị kích thích bởi thức ăn) của famotidin liên quan trực tiếp với liều lượng và thời gian dùng thuốc. Tổ ng thể tích dịch acid dạ dày làm tiết giảm 55 - 65% nhất khi dùng đường tĩnh mạch 20 mg.
Uống một liều 40 mg vào buổ i tối ức chế được tới sau khi uống một liều 20 mg hoặc dùng đường tĩnh mạch 10 - 20 mg, nhưng giảm nhiều 95% bài tiết acid dạ dày vào ban đêm và 32% vào ban ngày. Bài tiết acid ở dạ dày trong 24 giờ bị ức chế khoảng 70%. Do làm giảm thể tích dịch bài tiết acid dạ dày, famotidin gián tiếp gây giảm bài tiết pepsin (phụ thuộc liều). [9], [10] Famotidin có thể bảo vệ niêm mạc dạ dày khi bị kích ứng bởi một số thuốc như aspirin hoặc các thuốc chống viêm không steroid khác.
Nồng độ famotidin từ 128 - 1024 microgam/ml là cần thiết để ức chế sự tăng trưởng của một số chủng Helicobacter pylori. Dược động học Sau khi uống, famotidin được hấp thu không hoàn toàn ở đường tiêu hóa, chuyển hóa bước đầu ít, sinh khả dụng khoảng 40 - 50%. [1], [9] Thức ăn có thể làm tăng nhẹ và các thuốc kháng acid có thể làm giảm nhẹ sinh khả dụng của famotidin, nhưng không quan trọng trong lâm sàng. [1], [9] Sau khi uống, nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong khoảng 1- 4 giờ.
Ức chế bài tiết acid thấy rõ trong vòng 1 giờ sau khi dùng thuốc đường uống hoặc đường tĩnh mạch. Sau khi uống một liều 20 mg hoặc 40 mg, thời gian ức chế bài tiết từ 10 đến 12 giờ. Khoảng 15 - 20% famotidin liên kết với protein huyết tương. [1], [9] Ở người lớn có chức năng thận bình thường, nửa đời thải trừ là 2,5 - 4,0 giờ.
Ở người suy thận có độ thanh thải creatinin ≤ 10 ml/ phút, nửa đời thải trừ có thể hơn 20 giờ. Một phần nhỏ famotidin bị chuyển hóa ở gan thành famotidin S-oxid không còn 3 tác dụng. Thải trừ chủ yếu qua thận theo đường lọc qua cầu thận và bài tiết tích cực ở ống thận. Khoảng 25 - 30% liều uống hoặc 65 - 80% liều đưa qua đường tĩnh mạch được bài tiết dưới dạng không chuyển hóa trong nước tiểu trong vòng 24 giờ.
Chỉ định - Loét tá tràng thể hoạt động. Điều trị duy trì trong loét tá tràng. [9] - Loét dạ dày lành tính thể hoạt động. [9] - Bệnh trào ngược dạ dày - thực quản.
[9], [11] - Bệnh lý tăng bài tiết ở đường tiêu hóa như hội chứng Zollinger - Ellison (thuốc ức chế bơm proton có hiệu quả hơn), đau tuyến nội tiết. [9] - Làm giảm các triệu chứng ợ nóng ợ chua khó tiêu do tăng acid dạ dày. Tác dụng không mong muốn Thường gặp, ADR>1/100: Toàn thân: Nhức đầu, chóng mặt. Tiêu hóa: Táo bón, ỉa chảy.
[9], [12] Ít gặp, 1/1000 < 1/100: Toàn thân: Sốt, mệt mỏi, suy nhược. Tim mạch: Loạn nhịp.Tiêu hóa: Vàng da ứ mật, enzym gan bất thường, buồn nôn, nôn, chán ăn, khó chịu ở bụng, khô miệng. Phản ứng quá mẫn: Choáng phản vệ, phù mạch, phù mắt, phù mặt, mày đay, phát ban, sung huyết kết mạc. Cơ xương: Ðau cơ xương, gồm chuột rút, đau khớp.
Thần kinh: Co giật toàn thân, rối loạn tâm thần : Ảo giác, lú lẫn, kích động, trầm cảm lo âu, suy giảm tình dục, dị cảm, mất ngủ, ngủ gà. Hô hấp: Co thắt phế quản. Giác quan: Mất vị giác, ù tai.[9], [12] Hiếm gặp, ADR < 1/1000: Tim mạch: Blook nhĩ thất, đánh trống ngực. Máu: Giảm bạch cầu hạt, giảm huyết cầu toàn thể, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.
Da và tóc: da nhiễm độc, rụng tóc, trứng cá, ngứa, khô da, đỏ ửng. Tác dụng khác: Liệt dương, vú to ở đàn ông. Liều lượng và cách dùng Famotidin thường dùng đường uống, có thể tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch chậm ở bệnh viện cho ngừời bệnh quá tăng tiết acid hoặc loét tá tràng dai dẳng hoặc người không uống được. Có thể phối hợp với thuốc chống acid để giảm đau nếu cần.
Loét dạ dày thường do vi khuẩn Helicobacter pylori. Quá trình loét dạ dày, tá tràng có thể liền sau khi trừ tiệt vi khuẩn này. Các thuốc chống acid phối hợp với kháng sinh đạt được hiệu quả điều trị cao. [9] * Đường uống: - Loét tá tràng thể hoạt động: Người lớn: Mỗi ngày uống một lần 40 mg vào giờ đi ngủ, hoặc có thể dùng mỗi lần 20 mg, ngày 2 lần.
Hầu hết bệnh khỏi trong vòng 4 tuần, một số cần điều trị dài hơn, trong 6 - 8 tuần. Điều trị duy trì sau khi vết loét tá 4 tràng cấp đã liền để giảm tái phát: Mỗi ngày uống một lần 20 mg vào giờ đi ngủ. Trẻ em 1 - 16 tuổ i: Mỗi ngày uống một lần 0,5 mg/kg vào giờ đi ngủ hoặc chia làm 2 lần, tổ ng liều tối đa hàng ngày là 40 mg. [9] - Loét dạ dày lành tính thể hoạt động: Người lớn: Mỗi ngày uống một lần 40 mg vào giờ đi ngủ.
Hầu hết người bệnh có thể liền hoàn toàn vết loét trong vòng 8 tuần. Trẻ em 1 - 16 tuổ i: Mỗi ngày uống một lần 0,5 mg/kg vào giờ đi ngủ hoặc chia làm 2 lần, tổ ng liều tối đa hàng ngày là 40 mg. [9] - Trào ngược dạ dày - thực quản: Người lớn: Mỗi lần uống 20 mg, ngày 2 lần, cho tới 6 tuần. Trường hợp viêm thực quản có trợt loét do trào ngược dạ dày - thực quản: Mỗi lần 20 mg hoặc 40 mg, ngày 2 lần, cho tới 12 tuần.
Điều trị duy trì để giảm tái phát: Mỗi lần uống 20 mg, ngày 2 lần. Trẻ em 1 - 16 tuổ i: Liều khởi đầu mỗi ngày 1 mg/kg, chia làm 2 lần, có thể tăng tới 40 mg, ngày 2 lần. Trẻ dưới 1 tuổ i: Có tài liệu ghi có thể dùng đường uống dạng hỗn dịch để điều trị trào ngược dạ dày - thực quản ở trẻ dưới 1 tuổ i: Trẻ < 3 tháng: Mỗi ngày uống một lần 0,5 mg/kg, cho tới 4 tuần. Trẻ từ 3 tháng tới 1 tuổ i: Mỗi lần uống 0,5 mg/kg, ngày 2 lần, cho tới 4 tuần.
Tổ ng quan về hệ vi cầu xốp 1. Khái niệm Microsponge ( vi cầu xốp ) là một hệ phân phối thuốc tiên tiến, có cấu trúc vi cầu xốp với kích thước dao động từ 5–300 µm, cấu trúc có liên kết chéo bền vững, không co lại. Trong những năm gần đây, microsponge đã thu hút sự quan tâm trong lĩnh vực bào chế do tiềm năng ứng dụng như một hệ thống mang thuốc mới. Việc kết hợp dược chất vào cấu trúc xốp của vi cầu xốp được cho là có thể góp phần cải thiện một số đặc tính sinh dược học, như tăng tính ổn định, kéo dài thời gian lưu giữ dược chất tại vị trí tác dụng hoặc làm thay đổi đặc điểm giải phóng.
Đặc điểm của hệ vi cầu xốp: Khác với vi cầu thông thường (microsphere) – vốn có cấu trúc rắn và đồng nhất, microsponge có cấu trúc xốp, cho phép mang thuốc theo cơ chế hấp phụ và giữ trong khoang rỗng. Ngoài ra, microsponge không có ‘hệ - nhân bao’ lớp vỏ bao quanh dược chất như vi nang (microcapsule ) mà dược chất phân bố ngay trong mạng lưới xốp. [15] Hệ vi cầu xốp có đặc tính chảy tốt nên thuận lợi cho quá trình phân liều đưa vào các dạng bào chế sau này. Khoảng 50–60% công thức thử nghiệm cho thấy khả năng mang dược chất hiệu quả.
Ngoài ra, hệ vi cầu xốp còn cho phép thiết kế công thức linh hoạt và hỗ trợ giải phóng kéo dài dược chất đến 12 giờ, từ đó góp phần duy trì nồng độ điều trị ổn định trong thời gian dài.[15), (16] Các thành phần của hệ ổn định trong môi trường nước và có khả năng phối hợp với nhiều loại dược chất thân nước và kỵ nước. Ưu nhược điểm của hệ a) Ưu điểm của hệ thống cung cấp dược chất bằng vi cầu xốp Hệ vi cầu xốp có nhiều ưu điểm nổi bật, thể hiện tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực bào chế và phân phối dược chất. Cấu trúc xốp ba chiều giúp tăng diện tích bề mặt tiếp xúc, từ đó cải thiện khả năng mang dược chất. Nhờ vậy, hệ này có thể nâng cao hiệu quả điều trị, đặc biệt đối với các dược chất kém bền hoặc có sinh khả dụng thấp.
