ĐẶT VẤN ĐỀ ihydromyricetin(DHM)làmộtflavonoidtựnhiêncónhiềuhoạttínhsinhhọc,đặcbiệt D là tác dụng chống oxy hóa, bảo vệ gan, kháng viêm và chống ungthư.Nhờnhữngđặc tínhnày,DHMđãđượcnghiêncứuvàpháttriểncácsảnphẩmchămsócsứckhỏevàđiều trị bệnh lý. Tuy nhiên, DHM có độtankémtrongnước(0,2mg/mLở25°C),tínhthấm kémquamàngsinhhọcvàsinhkhảdụngđườnguốngthấp(~4%),dẫnđếnhạnchếlớn trongứngdụnglâmsàng.Dođó,việcpháttriểncáchệmangthuốcnhằmcảithiệnđộtan và sinh khả dụng của DHM là một hướng nghiên cứu cần thiết và có ý nghĩa thực tiễn. ó nhiều phương pháp cóthểtăngđộhòatancủadượcchấtíttannhưbàochếhệphân C tán rắn, hệ tự nhũ hóa, hệ đồng tinh thể, tạophứchợpvớicyclodextrin,.Trongnhững nămgầnđây,bàochếhệphântánrắnvàhệtựnhũhóalàhaiphươngphápthườngđược lựa chọn để ứng dụng trongviệctăngđộtan/độhòatancủacácdượcchấtíttanvìhiệu quảtăngđộtan/độhòatanvàkỹthuậtbàochếkhôngquáphứctạp.Khibàochếhệphân tánrắn,dượcchấtsẽđượcchuyểnthểtừdạngkếttinhsangdạngvôđịnhhìnhvàkếthợp vớichấtmangcótínhthânnướcsẽlàmtăngtínhthấmướtnhờđócảithiệnđộtan/độhòa tan biểukiếncủadượcchất.Bêncạnhđó,hệtựnhũhóaSEDDS(Selfemulsifyingdrug system) thành phần bao gồm pha dầu, dược chất, chất diện hoạt và đồng diện hoạt đã được chứng minh cóthểgiúptăngđộtan,độổnđịnhhóahọcvàsinhkhảdụngcủacác thuốcsơnước.Ngoàira,SEDDSlàhệphânphốithuốccókhảnăngbảovệdượcchấtsơ nước được sử dụng qua đường tiêu hóa do vậy giúp cải thiện sinh khảdụngcủaDHM mộtlượnglớnthuốckỵnướcđãhòatankhiđiquađườngtiêuhóagiúpcảithiệnsinhkhả dụng của DHM. goài việc nghiên cứu vàbàochếhaihệmangthuốcnày,đềtàicũngsẽđánhgiávàso N sánhkhảnănghấpthucủaDHMvàhệphânphốithuốcchứaDHMsửdụngmôhìnhcá ngựa vằn (Danio rerio). Mô hình cá ngựa vằn ngày càng được sử dụng rộng rãi trong nghiêncứupháttriểnthuốcnhờcấutrúcgentươngđồngvớiconngười,cángựavằnphát triểnnhanhtrungbìnhkhoảng3thángcángựavằnđãtrởthànhcáthểtrưởngthànhvàcó thểsinhsản.Việcthửnghiệmtrêncángựavằnkhôngchỉgiúpđánhgiákhảnănghấpthu củaDHMtrênmôhìnhcángựavằn,màcòngópphầnsosánhhiệuquảcủahệphânphối thuốc trong việc tăng sinh khả năng hấp thu của DHM. Từ những lí do trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ mang thuốc chứadihydromyricetin”đượcthựchiệnvớinhững mục tiêu sau: 1. Bào chế hệ phân tán rắn chứa dihydromyricetin. Bào chế hệ tự nhũ hóa chứa dihydromyricetin. Đánh giá hấp thucủadihydromyricetinvàhệphânphốithuốcchứadihydromyricetin trên mô hình cá ngựa vằn. Tổng quan về dihydromyricetin 1. Nguồn gốc HMlàmộthợpchấtflavonoidtựnhiên.Nguồngốcchínhlàtừmộtsốloàithực D vật,trongđónổibậtvàphổbiếnlàcâyChèdây(Ampelopsiscantoniensis)vàmộtsốloài thực vật họ Nho (Vitaceae).
Công thức hóa học và tên khoa học Hình 1. Công thức hóa học của dihydromyricetin Công thức phân tử:C1 5H12O8 ,khối lượng phân tử: 320,25g/mol [2]. ên khoa học: T (2R,3R)-3,5,7-Trihydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-2,3-dihydrochromen-4-one [2]. Tính chất lý hóa ảm quan: dạng tinh thể hình kimmàuvàngnhạt,thườngtụlạithànhhìnhchổi, C nhẹ xốp. Nhiệt độ nóng chảy: 255-257℃. hổhấpthụtửngoạicócựcđạiởbướcsóngλ=292nmdocóliênkếtđôiởvịtrí P C2=C3[3].SựhấpthụUVcũngbịảnhhưởngbởibảnchấtcủadungmôiđượcsửdụng vàđộpHcủadungdịch.ĐộpHcao(trên11đốivớiDHM)gâyrasựhìnhthànhmộtđỉnh bướcsóngdàiphátsinhtừsựkhửprotonképvà/hoặcba.Hơnnữa,cókhảnăngbịnhiễu bởi các chất hấp phụ tia cực tím như protein, axit nucleic và axit amin [3]. ộ tan: dihydromyricetin tan ít trong nước lạnh,tantốttrongnướcsôi,tantrong Đ cồn, tan hoàn toàn trong cồn nóng và ethylacetat, tan ít trong nước ở nhiệt độ phòng (0,2mg/mL ở 25℃ và 0,9 mg/mL ở 37℃). ộổnđịnhhóahọccủaDHMbịảnhhưởngbởipHđệm,nhiệtđộcũngnhưsựcó Đ mặt của cácionkimloạinhưFe3+,Al3+,Cu2+.DHMổnđịnhvềmặthóahọctrongdung dịch axit yếu pH từ 1,2 đến 4,6 và khôngổnđịnhvềmặthóahọctrongđiềukiệndung 2 dịch kiềm [1]. DHMcóthểđượcđịnhlượngbằngnhiềuphươngphápkhácnhaunhư:sắckýlớp mỏng (TLC), sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC), sắc ký dòng đối lưu tốc độ cao (HSCCC) và sắc ký dòng đối lưu hiệu năng cao (HPCCC) [1]. Tác dụng dược lý ihydromyricetin(DHM)đãvàđangđượcnghiêncứucáctácdụngsinhhọcnhư: D chất chống oxy hóa, kháng khuẩn, kháng virus và chống viêm và tăng cường hệ miễn dịch… [4].
Tác dụng chống oxy hóa oạt tính chống oxy hóa của Dihydromyricetin (DHM) được đánh giá bằng thử H nghiệmbắtgốctựdoABTS.NguyêntắcATBS.+đượcsinhratừphảnứnggiữaABTS vàkalipersulfatlàmộtgốctựdobềnpháthuỳnhquangmàuxanhcóđộhấpthụcựcđại tạibướcsóng734nm.KhicómặtcủaDHMlàmộtchấtcótínhoxyhóa,ABTS•+ sẽbị khử về dạng không màu dẫn đến độ hấp thụ ở bước sóng đặc trưnggiảm.Kếtquảcho thấy DMY có giá trị IC50là 29,51 µg/mL [5]. rongmộtnghiêncứukhác,sosánhkhảnăngchốngoxyhóacủaDHM,vitaminC T (chấtchốngoxyhóatantrongnước)vàTBHQ(tert-butylhydroquinone–chấtchốngoxy hóa tan trong chất béo) theo phương pháptươngtựnhưtrên.KếtquảchothấyIC50 của các chất lần lượt là 46,51; 61,02 và 79,34µg. Hoạt tính kháng khuẩn và kháng virus ác nghiên cứu đã chỉ ra rằng, DHM có hoạt tính kháng khuẩn và kháng virus. C DHM có tác dụng ức chế sự phát triển của 14 chủng vi khuẩn, chủ yếu là các chủng Staphylococcus aureus và một số vi khuẩn Bacillus [7]. ột nghiên cứu khác đã chứng minh rằng DHM có khả năng ứcchếHIVmạnh M trong các giaiđoạnhấpthụ,ủbệnhvànhiễmtrùngcấptínhHIV-1.DHMứcchếHIV-1 quacơchếkép:vừakhángvirus,vừatăngcườngmiễndịch.Cơchếkhángviruscủanólà ngăn chặn sự xâm nhập của HIV-1 bằng cách làm giảm sốlượngđồngthụthểCXCR4 trên bề mặt tế bào thôngquaquátrìnhnộihóa(internalization).Đồngthời,Ampelopsin còntăngcườngcácchứcnăngmiễndịchtếbào,nhưhoạtđộngcủatếbàoNKvàlympho T, trên mô hình chuột bị suy giảm miễn dịch[8]. HM còn có khả năng ức chế virus cúm A với cơ chế tác độngkép,vừacótác D dụngkhángvirus,vừachốngviêm.Cụthể,nóngănchặnsựnhânlêncủavirusbằngcách liênkếtvớitiểuđơnvịpolymerasePB2,đồngthờilàmgiảmphảnứngviêmdovirusgây ra bằng cách ức chế con đường tín hiệu TLR3. Ngoài ra, DHM còn cho thấy hiệu quả kháng virus hiệp đồng khi kết hợp với zanamivir [9]. Tác dụng trên chuyển hóa glucose và lipid ácnghiêncứuđãchứngminhDHMcótiềmnăngtrongviệcđiềuhòachuyểnhóa C đườngvàmỡtrongcơthể,gópphầnngănngừacácbệnhchuyểnhóanhưgannhiễmmỡ khôngdorượuvàtiểuđường.Ởchuột,DHMgiúpgiảmcânvàkhốilượngmỡmàkhông ảnhhưởngđếncảmgiácthèmăn.ViệcsửdụngDHMcòngiúpgiảmtriglycerid,LDL-C trong huyết thanh [1], hạn chế tích tụ lipid ở gan và giảm cholesterol toàn phần [10]. Ngoài ra, DHM có thể giúp cải thiện các chỉ số đường huyếtnhưđườnghuyếtlúcđói, insulin, HbA1c và tăng khả năng dungnạpglucose,đồngthờilàmchậmkhởipháttăng đường huyết [11]. Tác dụng chống ung thư hiều nghiên cứu đã được thực hiện về hoạt tínhchốngungthưcủaDHMcảin N vitrovàinvivo.Kếtquảchothấy,DHMcókhảnăngứcchếcácdòngtếbàoungthưnhư ungthưbiểumô,ungthưvú,ungthưtụy,ungthưphổi;cơchếcủaquátrìnhnàylà DHM ức chế quá trình nhân lên của tế bào, ức chế sự tăng sinh tế bào di căn [1]. Cụ thể là, DHM có khả năng ức chếproteinBcl-wvàlàmsuygiảmtythể,kíchhoạtcácenzyme caspasegâychếttếbàoungthưphổikhôngcótếbàonhỏ,nhưvậy,DHMcóthểứcchếtế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào phổi bình thường[12].
Dược động học ểnghiêncứucácthôngsốdượcđộnghọccủaDHMdùngđườnguống,môhình Đ độngvậtchuộtđãđượcsửdụng.KếtquảchothấyrằngDHMhấpthukémvớisinhkhả dụngtuyệtđốichỉđạt4,02%.Vớiliềuuống20mg/kg,nồngđộtốiđa(Cmax)DHMđạt được là 21,63 ± 3,62 ng/mL sau khoảng 2,67 giờ uống, với thời gian bán thải (t1/2) là 3,70 ± 0,99 giờ [11]. ôhìnhtếbàoCaco-2cũngđượcsửdụngđểnghiêncứukhảnănghấpthuthuốc M in vivo ở người chothấyquátrìnhhấpthuvàvậnchuyểnDHMchủyếudiễnraquacơ chếkhuếchtánthụđộng,điềunàyphầnnàogiảithíchchosinhkhảdụngthấpcủaDHM saukhidùngđườnguống[13].Ngoàira,khisửdụngDHMđườnguống,mộtphầnDHM bịchuyểnhóatạiđườngtiêuhóavàgan,phầncònlạiđượchấpthuvàomáuvàphânbố rộngkhắpcơthể,baogồmtim,phổi,thận,…thậmchícóthểvượtquahàngràomáu–não và lan rộng trong mô não [14]. Tổng quan về hệ phân tán rắn: 1. Khái niệm ệphântánrắn(HPTR)đượcđịnhnghĩalàsựphântáncủamộthoặcnhiềuhoạt H chất(activeingredient)trongmộtchấtmangtrơ(inertcarrier)ởtrạngtháirắn[15].Chiou đãđịnhnghĩahệphântánrắnlà“sựphântáncủamộthoặcnhiềuhoạtchấttrongmộtchất mang trơ ở trạng thái rắn, được tạo thànhbằngphươngphápđunnóngchảy,hoặcphân tántrongdungmôihoặckếthợpgiữahaiphươngphápnày(nóngchảy–dungmôi)”[16]. 4 hântánrắnlàmộtphươngphápnhằmcảithiệnđộtanvàtốcđộhòatancủathuốcthông P qua nhiều kỹ thuật khác nhau. Việc phối hợp tá dược tan trong nước với dược chất sơ nước đãgiúpcảithiệnđộtanvàtốcđộhòatancủadượcchất,từđótăngsinhkhảdụng của thuốc. Cơ chế tăng độ tan của hệ phân tán rắn HPTR làm tăng độ tan của dược chất kém tan trong nước theo các cơ chế sau: - Kích thướctiểuphâncủadượcchấtđượcphântánởmứcđộcựckìmịn,cóthể đạt tới mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dungdịchrắn.KhiHPTRđượctiếpxúcvới môi trường nước, dược chất giải phóng dưới dạng các hạt mịn có kích thước rất nhỏ. - Thay đổi và tăng tính thấm của dược chất khi có mặt chất diện hoạt. - Tăng độ xốp và tăng khả năng thấm ướt. - Chuyểntrạngtháidượcchấttừdạngtinhthểsangdạngvôđịnhhìnhtừđógiảm năng lượngcầnthiếtcầncungcấpchohệtrongquátrìnhhòatandượcchất,dovậylàm tăng độ tan dược chất [17].
Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn 1. Ưu điểm PTRgiúpgiảmkíchthướctiểuphânthuốccóthểởdạngphântửhoặctiểuphân H cực nhỏ trong nền chất mang polymer. Khi tiếp xúc với môi trườngnước,polymethân nướchòatantừđótăngdiệntíchbềmặttiếpxúccủadượcchấtvớimôitrườngnước,làm tăngđộtan,tốcđộhòatan,vàcảithiệnsinhkhảdụngcủadượcchất[18].Bêncạnhđó, bàochếdướidạngHPTRcòncócácưuđiểmkhácnhưdượcchấtchuyểndạngtừkếttinh sangdạngvôđịnhhình,dovậycóthểtăngđộtanchocácdượcchấttankémtrongnước. Hơnthếnữa,kỹthuậtbàochếhệphântánrắnđượcnghiêncứupháttriểnbằngcáchphối hợpdượcchấtvớicáctádượckhácnhưpolymervớimụcđíchtạoliênkếtgiữadượcchất vàtádược,thayđổicấutrúc(độxốp)củahệphântánrắn,từđógiảmsựkếttinhlạicủa dược chất.NgoàiracáctádượccóthểkiểmsoátkhảnăngthấmướtcủaHPTRcũngcó thểđượcphốihợpvàohệvớimụcđíchthayđổikhảnăngthấmướtcủadượcchấtvớimôi trường, tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [17]. Nhược điểm ặcdùHPTRcónhiềuưuđiểmnhưnghiệnnayHPTR vẫnchưađượcứngdụng M rộngrãitrongcácsảnphẩmthươngmại,nguyênnhânchủyếulàdodượcchấtbịkếttinh lạidochịutácđộngcủacácyếutốtrongquátrìnhsảnxuấthoặcbảoquản(chịutácđộng củanhiệtđộvàđộẩm).Phầnlớncácpolymersửdụngtronghệphântánrắnđềucókhả nănghútẩmdẫnđếnsựtạomầmtinhthểtinhthểhoặcchuyểnđổitừdạngvôđịnhhình sang dạng tinh thể, hoặctừdạngtinhthểkémbềnsangdạngtinhthểổnđịnhhơntrong quátrìnhbảoquảndẫnđếngiảmđộtanvàđộhòatan.Bêncạnhđóchưacónhiềunghiên 5 c ứuvềmốitươngquaninvitro/invivocủaHPTR,MặcdùHPTRcókhảnănglàmtăng độtanvàtốcđộhòatan,tuynhiênmốitươngquangiữatăngđộtan,độhòatanvớităng hấp thu thuốc vào cơ thể vẫn cần phải được nghiên cứu và chứng minh. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn PTR có thể được bàochếbằngnhiềuphươngphápkhácnhaudựatrêncáctính H chất vật lý, tính chất hóa học của dược chất và chất mang. Trong đóphươngphápđun chảy và phương pháp bay hơi dung môi là hai phương pháp chính để bào chế HPTR.
Phương pháp nóng chảy ekiguchi và cộng sự [19] là những người đầu tiên sử dụng phương pháp nóng S chảyđểbàochếHPTR bằngcáchđunnóngdượcchấtvàchấtmangđểtạohệđồngnhất, sau đó làm nguội bằng đá lạnhvànghiềnnhỏsảnphẩmđếnkíchthướcphùhợp.Trong quá trình nóng chảy, độ linh động phân tửcủachấtmangđủcaođểthayđổicáchdược chất được phân tán. Tuy nhiên, phươngphápđunchảycũngtồntạimộtsốhạnchếnhư việcsửdụngnhiệtđộcaocóthểgâyphânhủynhiềuloạidượcchấtkhôngbềnvớinhiệt; dược chấtvàchấtmangkhôngtươnghợphoàntoàndochấtmangpolymernóngchảyở nhiệt độ cao, độ nhớt cao.và có độ nhớt cao. Phương pháp bay hơi dung môi hươngphápbayhơidungmôibaogồmhòatandượcchấtvàchấtmangvàomột P dungmôidễbayhơi,trộnđồngnhấtdungdịch,sauđódungmôiđượcloạibỏbằngcách bay hơi. Phương phápnàythườngđượcápdụngkhidượcchấtvàchấtmangkhôngbền nhiệtvìquátrìnhbayhơidungmôihữucơxảyraởnhiệtđộthấp.Cácdungmôithường sửdụnglàethanol,chloroformhoặchỗnhợpethanolvàdichloromethane.Quátrìnhbay hơidungmôicóthểtiếnhànhbằngnhiềucáchkhácnhaunhư:sấychânkhông,gianhiệt hỗnhợptrêntấmgianhiệt,bayhơichậmởnhiệtđộthấp,sửdụngmáycôquaybayhơi, đông khô, phun sấy, sử dụng chất lỏng siêu tới hạn,. ản phẩm thu được sau quá trình bay hơi sẽ được nghiền nhỏ và rây đến kích S thước phù hợp. Tuy nhiên, việc sử dụng dung môi hữu cơ,chiphíđiềuchếcaovàkhó khăntrongviệcloạibỏhoàntoàndungmôilàmộtsốnhượcđiểmcủaphươngphápbay hơi dung môi. Ngoài rachỉmộtthayđổinhỏtrongđiềukiệnbayhơidungmôicũngcó thể dẫn đến những thay đổi lớn trong hiệu quả của sản phẩm [20]. Phương pháp đồng kết tủa hươngphápnàyđượcápdụngđểbàochếHPTRchocácdượcchấtkhótantrong P nước,đặcbiệtlànhữngdượcchấtcóđộtankémvànhiệtđộnóngchảycaomàkhôngthể bào chế bằng phương pháp nóng chảy hoặc các phương pháp dung môi khác. Đối với phương pháp này, dược chất và chất mang được hòatanhoàntoàntrongdungmôihữu cơ,sauđómộtchấtgâykếttủasẽđượcthêmvàodẫnđếnsựkếttủacủadượcchấtvàchất mang.Hỗndịchnàysauđóđượclọcvàrửađểloạibỏphầndungmôicònlại.Sảnphẩm 6 thu được sau khi lọc và sấy khô được gọi là bột thô vi kết tủa (microprecipitated bulk powder–MPD).Ưuđiểmcủaphươngphápnàylàdượcchấtkhôngtiếpxúcvới nhiệtđộ cao nên tránh được sự phân hủy của dược chất và chất mang [18]. Phương pháp nghiền hươngphápnghiềnđượcápdụngkhikhôngthểđunchảyhoặckhôngchọnđược P dung môiđểhòatandượcchấtvàchấtmang.Hỗnhợpdượcchấtvàchấtmangsẽđược nghiềnbằngcốichàyhoặcmáynghiềnvớimộtlượngtốithiểuchấtlỏngthíchhợptrong mộtkhoảngthờigiandàiđểthuđượcmộtkhốibộtnhão.Sauđókhốibộtđượclàmkhô, nghiền và rây thành tiểu phân có kích thước phù hợp [21].
Các chất mang thường dùng trong hệ phân tán rắn 1. Yêu cầu đối với chất mang Để tăng tốc độ hòa tan và tăng sinh khả dụng, chất mang nên có các đặc tính sau: - Tá dược phải tan tốt trong môi trường nước với tốc độ hòa tan cao. - Bản chất của tá dược phải không độc. - Tá dược phải trơ về dược lý (không có hoạt tính sinh học). - Tá dược nên ổn định với nhiệt, có nhiệt độ nóng chảy thấp. - Tá dược phải có khả năng tăng độ tan trong nước của dược chất. - Tá dược phải dễ kiếm. - Tá dược phải tương thích tốt với dược chất. - Tá dược phải kinh tế, chi phí hợp lý. Một số chất mang hay được sử dụng: olyethylen glycols (PEGcókhốilượngphântửkhácnhau),đặcbiệtlàcácPEG P cókhốilượngphântử4000-6000)thườngđượcsửdụngphổbiếnlàmchấtmangtronghệ phân tán rắn. Do PEG có nhiệt độ nóngchảythấp(<65℃)vàtantốttrongnhiềudung môihữucơnênPEGthíchhợpđểbàochếHPTRbằngphươngphápđunchảyvàphương pháp bay hơi dung môi [22]. Ngoài ra, PEG còn cókhảnănghòatanmộtsốhoạtchất, tăng khả năng thấm ướt củahoạtchấtvàhạnchếsựkếttinhlạicủadượcchấtdocóđộ nhớt cao. olyvinylpyrrolidon (PVP): là một trong những polymer được sử dụng phổ biến P nhất làm chất mang để bào chế hệ phântánrắn.Đâylàmộtpolymerưanướcvớitrạng thái vật lý vô định hình, tan trong nước, ethanol,isopropylalcoholvàchloroform.PVP tan tốt trongcácdungmôidễbayhơinhưethanol,dovậyphùhợpđểsửdụnglàmchất mang đểbàochềHPTRbằngphươngphápbayhơidungmôi.Ngoàiranhiệtđộchuyển 7 thủytinh(Tg),PVPtỷlệthuậnvớikhốilượngphântửcủanó,cụthểlà,PVPkhốilượng phântửcaothườngcónhiệtđộTgcao,dovậy,PVPkhôngphùhợplàchấtmangđểbào chếHPTRbằngphươngphápđunchảyvìnhiệtđộnóngchảycaodễgâyphânhủydược chấtnhạycảmvớinhiệt[23].Hơnnữa,PVPcókhốilượngphântửcao,khihòatanvào nướcsẽdấnđếnđộnhớtcủahệvàkhảnăngtrươngnởcủaPVPtrongdungdịchtăng,khi đó có thể kiểm soát khả năng hòa tan của dược chất từ HPTR. opovidone:thườngđượcbiếtđếnvớitênthươngmạinhưKollidonVA64(BASF, C Đức) là một đồng polymer của vinyl-pyrolidone và vinyl-acetate theo tỷ lệ6:4.Làmột polymer vô định hình, tan trong nước, với nhiều ưu điểm hơn so với PVPnhưnhiệtđộ phânhủycaohơnnhiềusovớinhiệtđộchuyểnthủytinhTg.Điềunàyđượcứngdụngđể bàochếcácHPTRcủacácdượcchấtcóđiểmnóngchảythấplẫncaobằngcôngnghệép nóng chảy (HME) [23]. ẫnxuấtcellulose:thườngđượcsửdụngtrongviệcổnđịnhcáchệphântánrắnvô D định hìnhdocókhốilượngphântửlớn,khảnăngkhôngbịhấpthuquađườngtiêuhóa, tươngtácmạnhvớiphântửthuốcvànhiệtđộchuyểnthủytinh(Tg)cao.Celluloselàmột polysaccharide, khó tan trong nước và có liên kết hydro mạnh giữa cácchuỗi.Cácdẫn xuất ether và ester của cellulose tan được trong nước có thể dùng bào chế HPTRbằng phươngphápdungmôi.Hydroxypropylmethylcellulose(HPMC)tồntạiởtrạngtháivô địnhhình, nhiệtđộchuyểnthủytinh(Tg)khácao,khoảng180℃vàcókhảnăngứcchế kết tinh hiệu quả hơn so với PVP. Hydroxy propryl methyl cellulose acetate succinate (HPMCAS) là một ester hỗn hợp của cellulose succinate, là dẫn xuất vô định hình và lưỡng tính của cellulose. Ổn định ở nhiệt độ caovàtantrongdungmôihữucơ.Dođó, phunsấytrởthànhphươngphápưutiênđểsảnxuấthệphântánrắndựatrênHPMCAS. Bên cạnh đó nhiệt độ phân hủy 270℃ lớn hơn nhiều so với nhiệt độ chuyển thủy tinh (120℃)nênHPMCAScũngđượcsửdụngđểbàochếbằngcôngnghệépnóngchảy(Hot Melt Extrusion – HME) [24] . rea:làsảnphẩmcuốicùngcủaquátrìnhchuyểnhóaproteinởngười,đượccoilà U khôngđộc.Tantốttrongnướcvàtrongnhiềudungmôihữucơthôngdụng.Đãcónghiên cứuchỉrarằng,uregiúplàmtăngtốcđộhòatancủahợpchấtíttanofloxacinhơngấp3 lầnkhinóđượctạothànhHPTRbằngphươngphápbốchơidungmôivớiurealàmchất mang [25]. Tổng quan về hệ tự nhũ hóa 1. Khái niệm ệ tự nhũ hóa (self-emulsifying drug delivery system - SEDDS)làmộthỗnhợp H đồng nhất vàổnđịnhcủadầu,chấtdiệnhoạt,chấtđồngdiệnhoạtvàhoạtchất.Khipha loãng với nước dưới sự khuấy trộn nhẹnhànghệsẽtựnhũhóatạoranhũtươngcócác giọt phân tán với kích thước khoảng20nmđến300nm.Tùytheokíchthướcgiọtphân tán của nhũ tương tạo thành, hệ được chia thành 2 nhóm gồm hệ tự vi nhũ hóa 8 ( self-microemulsifying drug delivery system - SMEDDS) có kíchthướcgiọtphântán< 100nmvàhệtựnanonhũhóa(selfnanoemulsifyingdrugdeliverysystem–SNEDDS)có kích thước giọt phân tán trong khoảng 100-300 nm. Nhờ đó, khi sử dụng đường uống, SNEDDSkhôngchỉcảithiệnkhảnănghòatanmàcòntăngcườngkhảnănghấpthucủa thuốc vào hệ tuần hoàn, do kích thước giọt nhỏ dẫn đến diện tích bề mặt tiếp xúc lớn [26].
Thành phần của hệ tự nhũ hóa hành phầnchínhcủahệtựnhũhóagồmhoạtchất,phadầu(Oil),chấtdiệnhoạt T (Surfactant) và chất đồng diện hoạt (Co-surfactant). Hoạt chất oạt chất được đưa vào SEDDS chủ yếu gồm những chất thuộc nhóm II và IV H trongbảngphânloạisinhdượchọcbàochế(BCS),thândầu,tankém,cógiátrịlogP>4, điểm nóng chảy thấp và liều điều trị thấp. Nhóm này có đặc điểm là khả nănghòatan trong nước kém. ặc tính của hệSEDDSchịutácđộngbởicáctínhchấtlýhóacủahoạtchấtnhư Đ LogP,pKavàkhốilượngphântử.SựkếthợphoạtchấtvàoSEDDScóthểlàmgiatăng kích thước giọt phân tán củanhũtươnghìnhthành.Cácđặcđiểmlýhóakhácnhaucủa hoạtchấtnhưlogP,pKa,cấutrúcphântử,khốilượngphântử,nhómchứcionhóa,…đều ảnhhưởngđángkểđếnđặctínhcủaSEDDS,baogồmtrạngtháipha,kíchthướcgiọtvà phân bố kích thước giọt phân tán trong quá trình tự nhũ hóa [27]. Pha dầu ha dầu là thành phần thiết yếu trong SEDDS,vớicáctínhchấtlýhóanhưkhối P lượng phân tử, độ phân cực và độ nhớt có tác động lớn đến quá trìnhtựnhũhóa,kích thướcgiọtphântán,khảnănghòatanhoạtchất,quátrìnhvậnchuyểnthuốcquahệthống bạch mạch và khả năng bảo vệ hoạt chất khỏi sự phân hủy bởi enzym protease trong đườngtiêuhóa[28].Việclựachọnphadầucầncânđốigiữakhảnănghòatanhoạtchất và khả năng tạo nhũ tương với những đặc tính mong muốn. ác loại dầu chứa triglycerid chuỗi trung bình và dài (TG) với mức độ bão hòa C khác nhau thường được sử dụng để bàochếSNEDDS[29].Độtancủadượcchấttrong phadầulàyếutốquantrọngđểlựachọnloạidầu,từđótăngkhảnănghấpthuthuốcTuy nhiên,cũngcónghiêncứuđãchứngminhrằngSNEDDSbàochếtừ dầucókhảnănghòa tandượcchấtthấpnhấtnhưnglạimanglại khảnănghấpthuthuốccaonhất.Nhưvậy,độ tancủadượcchất trongdầukhôngphảilúcnàocũngchohiệusuấtinvivolớnnhất [30]. Cácloạidầuthựcvậttựnhiêncóthểănđượcnhưdầuthầudầu,dầuđậunành,dầudừa,. cũng được ưu tiên sử dụng. Tuy nhiên, chúng cónhượcđiểmlàkhảnăngtảinạpthuốc thấp và khả năng nhũ hóa kém [31].
