ĐẶT VẤN ĐỀ Từ những năm 1980 gel in situ đã được nghiên cứu với vai trò duy trì và kiểm soát giải phóng trong những hệ thuốc dùng qua da và niêm mạc. Hệ điều trị này có nhiều ưu điểm nổi trội như thể chất mềm, ít gây khó chịu cho người dùng, dễ sử dụng, duy trì tác dụng trong khoảng thời gian dài nên giảm tần suất dùng thuốc, dược chất giải phóng tại chỗ không đi vào hệ tuần hoàn tránh được chuyển hóa qua gan. Hơn nữa thuốc tập trung tại đích giúp giảm lượng hoạt chất sử dụng và hạn chế tác dung không mong muốn lên cơ quan khác. Do đó gel in situ film đã và đang được nghiên cứu cũng như ứng dụng rộng rãi trong điều trị nhiều loại bệnh trong đó có viêm loét miệng Sản phẩm điều trị viêm loét miệng trên thị trường Việt Nam khá phong phú về hoạt chất cũng như dạng bào chế.
Với những vết loét nhỏ có thể dùng các dạng thuốc dạng lỏng, tuy nhiên thời gian lưu trong miệng không lâu nên những sản phẩm này có tác dụng hỗ trợ là chủ yếu. Nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, các sản phẩm có chứa hoạt chất được sử dụng với nhiều dạng bào chế khác nhau: gel, kem, thuốc mỡ hay bột nhão. Các thuốc mềm này khó bám lên niêm mạc, dễ bị hòa tan hay phân tán vào nước bọt và bị nuốt trôi. Bên cạnh đó trên thị trường cũng xuất hiện Filmogel của Urgo có khả năng bám và che phủ vết thương nhưng không chứa hoạt chất nên giảm hiệu quả trong chống viêm, giảm đau.
Gel in situ film chứa triamcinolon acetonid dùng tại niêm mạc miệng có ưu điểm cải thiện khả năng bám dính và che phủ vết thương, đồng thời giải phóng dược chất kéo dài giúp thúc đẩy quá trình làm lành vết loét. Do đó đề tài “Nghiên cứu bào chế gel in situ film triamcinolone dùng tại niêm mạc miệng” được thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế gel in situ film chứa triamcinolon acetonid hàm lượng 0,1% (kl/kl) quy mô phòng thí nghiệm. Đánh giá được một số chỉ tiêu chất lượng của gel in situ film chứa triamcinolon acetonid hàm lượng 0,1% (kl/kl).
Tổng quan về Triamcinolon acetonid 1. Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa Hình 1. Cấu trúc của triamcinolon acetonid Triamcinolon acetonid là một glucocorticoid tổng hợp có công thức phân tử C24H31FO6 với tên khoa học là 9-fluoro-11β,21-dihydroxy-16α,17-(1-methylethyliden- dioxy) pregna-1,4-dien-3,20-dion. Đây là dạng muối acetonid của triamcinolon với hàm lượng C24H31FO6 từ 97,0% đến 103,0% tính theo chế phẩm khan.
Triamcinolon acetonid có khối lượng phân tử là 433,5 Da trong đó phần trăm về khối lượng của C, H, F, O lần lượt là 6,34%, 7,19%, 4,37%, 22,09% [2]. Ở điều kiện thông thường, triamcinolon acetonid là bột kết tinh màu trắng hay gần trắng, đa hình và không có mùi, có điểm nóng chảy tại 290°C, góc quay cực riêng từ +118° đến +130° (dung dịch TA 5 mg/ml trong dimethylformamid) [2]. Triamcinolon acetonid trên thực tế không tan trong nước, tan vừa phải trong ethanol 96%, tan được trong các dung môi hữu cơ khác như dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethyl formamid (DMF) và dicloromethan (DCM). Độ tan của triamcinolon acetonid trong ethanol xấp xỉ 5 mg/ml và khoảng 20 mg/ml với dung môi là DMSO hay DMF.
Ngoài ra triamcinolon acetonid có thể tan ít trong dung dịch đệm. Để đạt được độ tan tối đa trong một dung dịch đệm cần phải hòa tan hoạt chất vào DMSO sau đó pha loãng dung dịch trên bằng dung dịch cần pha. Phương pháp này có thể nâng độ tan của 2 triamcinolon acetonid lên đến 0,5 mg/ml trong hỗn hợp đệm PBS (pH 7,2) và DMSO tỷ lệ 1:1 [13], [34]. Triamcinolon acetonid khá ổn định khi ở dạng rắn, trong dung dịch cồn, chuỗi α- ketol (vị trí C20) dễ bị oxy hóa.
Phản ứng phân hủy cũng thường xảy ra ở nhóm chức tại vị trí carbon 21 tạo ra các sản phẩm aldehyd hoặc sản phẩm acid carboxylic ở vị trí carbon 17. Dưới tác động của tia cực tím hoặc huỳnh quang trong dung dịch cồn vòng A của khung steroid có thể bị phân hủy. Các phản ứng oxy hóa dưới tác nhân O2 được xúc tác bởi các ion kim loại hoặc trong môi trường kiềm [3], [13]. Tác dụng dược lý, liều dùng và một số chế phẩm trên thị trường Triamcinolon acetonid là glucocorticoid (GC) tổng hợp có fluor được dùng dưới dạng alcol hoặc ester để uống, tiêm bắp tại chỗ, hít hoặc bôi ngoài da nhằm điều trị các rối loạn cần dùng corticoid: chống viêm, ức chế miễn dịch, chống dị ứng [1].
GC ức chế hiện tượng viêm thông qua loạt tác động đến các tế bào miễn dịch và các mô. Trong đó, GC tác động lên lympho-T làm giảm số lượng bạch cầu ưa acid, tế bào mast, đồng thời làm giảm tiết cytokin của đại thực bào và giảm số lượng tế bào trình diện kháng nguyên. Tác dụng của GC đặc biệt rõ rệt lên các đại thực bào, làm hạn chế khả năng thực bào của chúng, hạn chế khả năng diệt vi sinh vật và hạn chế việc sản sinh interferon – gama, interleukin – 1. Ngoài ra, GC còn ảnh hưởng đến đáp ứng viêm thông qua tăng nồng độ lipocortin làm ức chế phospholipase A2 đồng thời ức chế enzyme COX-2 (cyclooxygenase) dẫn đến giảm tổng hợp prostaglandin [14], [15].
Corticoid tại chỗ thường được dùng để điều trị các bệnh viêm miệng như lichen phẳng, viêm miệng có mủ tái phát, herpes miệng. Triamcinolon acetonid được bào chế dưới các dạng thuốc mềm như mỡ, gel, bột nhão, kem bôi tại chỗ 2 đến 3 lần 1 ngày. Trong các thuốc bôi, hàm lượng triamcinolon acetonid từ 0,025 đến 0,5%, thông thường là 0,1% [1]. Dưới đây trình bày một số thuốc mềm chứa triamcinolon acetonid với hàm lượng 0,1%.
Một số thuốc mềm điều trị loét miệng Một chế phẩm khác dùng để che phủ vết loét miệng xuất hiện trên thị trường là Filmogel của Urgo. Chế phẩm này có chứa dẫn xuất cellulose trong dung môi cồn mà không chứa dược chất nên chỉ có tác dụng che phủ vết loét mà không có khả năng giảm đau hay điều trị vết thương. Filomogel của Urgo 1. Hệ kết dính sinh học 1.
Cấu tạo khoang miệng và các yếu tố ảnh hưởng đến kết dính sinh học Khoang miệng thường xuyên tiếp xúc với thức ăn, đồ uống và những chất khác, vì vậy chức năng bảo vệ và chống lại sự xâm nhập của thành phần độc hại là chức năng quan trọng nhất của niêm mạc miệng. Để thực hiện chức năng này, niêm mạc miệng phải có cấu tạo đặc biệt [11]. Về mặt giải phẫu học, niêm mạc miệng được chia làm 3 lớp lần lượt từ ngoài vào trong là lớp biểu mô, lớp đáy và lớp mô liên kết. Trong đó lớp mô liên kết bao gồm lớp đệm và lớp dưới niêm mạc.
Những lớp cấu trúc này được gọi là hàng rào ngăn cản khả năng thấm của dược chất qua niêm mạc vào sâu bên trong. Bề mặt của biểu mô là rào cản chủ yếu đối với sự khuếch tán của thuốc, điều này đúng cho cho cả 2 loại tế bào sừng hóa và không sừng hóa. Hàng rào chống thấm của biểu mô có được nhờ vào sự có mặt của các hạt phủ màng (membrane-coating granules). Các hạt 4 này có chứa lipid sơ cấp, chúng tích tụ khi tế bào biểu mô biệt hóa và di chuyển từ lớp phải có cấu tạo đặc biệt [11].
Về mặt giải phẫu học, niêm mạc miệng được chia làm 3 lớp lần lượt từ ngoài vào trong là lớp biểu mô, lớp đáy và lớp mô liên kết. Trong đó lớp mô liên kết bao gồm lớp đệm và lớp dưới niêm mạc. Những lớp cấu trúc này được gọi là hàng rào ngăn cản khả năng thấm của dược chất qua niêm mạc vào sâu bên trong. Bề mặt của biểu mô là rào cản chủ yếu đối với sự khuếch tán của thuốc, điều này đúng cho cho cả 2 loại tế bào sừng hóa và không sừng hóa.
Hàng rào chống thấm của biểu mô có được nhờ vào sự có mặt của các hạt phủ màng (membrane-coating granules). Các hạt này có chứa lipid sơ cấp, chúng tích tụ khi tế bào biểu mô biệt hóa và di chuyển từ lớp sâu lên trên bề mặt. Bản thân các hạt này hoặc những chất chứa bên trong hạt ảnh hưởng Lớp biểu mô Lớp đáy Lớp đệm Mô liên kết Lớp dưới niêm mạc Hình 1. Các lớp cấu tạo niêm mạc miệng đến tính thấm của lớp biểu mô đối với dược chất [11], [20], [22].
Ngoài lớp biểu mô, lớp đáy cũng là một trong những yếu tố góp phần vào khả năng chống thấm của niêm mạc. Lớp đáy có cấu trúc là các nếp gấp, do đó diện tích bề mặt lớn hơn so với lớp biểu mô và ảnh hưởng đến khả năng thấm hay vận chuyển thuốc qua màng [20]. Các tế bào biểu mô được bao quanh bởi các chất nền gian bào, chất nhày và các glycoprotein. Những phức hợp này có thể tự do hoặc liên kết trên bề mặt niêm mạc.
Lớp 5 vật chất này có ý nghĩa trong kết dính giữa tế bào với tế bào, đặc biệt đóng vai trò quan trọng trong kết dính sinh học liên quan đến hệ vận chuyển thuốc. Hơn 70% trong tổng số các chất nhày được tìm thấy trong nước bọt. Nước bọt là một hỗn hợp lỏng gồm khoảng 1% các chất vô cơ như các ion natri, kali, canxi, hydrocarbonat, phosphate, chất hữu cơ cùng một số enzyme chủ yếu là amylase. pH nước bọt dao động trong khoảng 5,5 đến 7 tùy thuộc vào lưu lượng dòng chảy.
Ở pH sinh lý, mạng lưới các chất nhày tích điện âm (nhờ acid sialic và các hợp chất sulfat), điều này ảnh hưởng lớn đến khả năng bám dính sinh của các polyme. Tại pH này chất nhày có thể hình thành cấu trúc gắn kết lớp biểu mô cùng vật liệu kết dính như một lớp gel [8], [19], [37]. Bệnh loét miệng và phương pháp điều trị Viêm loét miệng là bệnh về niêm mạc phổ biến nhất với tần suất gặp là 5 – 25% và tỷ lệ tái phát lên đến 50% đặc biệt ở những nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như người dương tính với HIV hay suy giảm miễn dịch [5] [6]. Bệnh không nguy hiểm đến tính mạng nhưng gây ra đau đớn và khó chịu cho bệnh nhân khi ăn, uống hay nói chuyện.
Loét miệng đặc trưng bởi sự xuất hiện của các vết loét trong khoang miệng ở các vị trí tiền đình miệng, má, môi, lưỡi, vòm họng và hầu. Nguyên nhân của viêm loét miệng đa dạng, có thể là vi khuẩn, do bị thương, liên quan đến dinh dưỡng hay miễn dịch [6], [16], [23], [35]. Không có phương pháp điều trị cụ thể cho viêm loét miệng, việc điều trị như thế nào phụ thuộc vào triệu chứng, thời gian, mức độ và và các tình trạng liên quan.
