Luận án TS. Đào Văn Đôn: Yếu tố ảnh hưởng hiệu quả Clopidogrel mạch vành cấp

Tổng hợp luận án về các yếu tố ảnh hưởng hiệu quả thuốc clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp, từ đa hình gen CYP2C19 đến các yếu tố khác.

• Tác giả: Đào Văn Đôn
• Người hướng dẫn: GS. Hoàng Thị Kim Huyền
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Lý - Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của Clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sỹ Dược Học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Clopidogrel và Hội chứng mạch vành cấp

Clopidogrel là một thuốc chống kết tập tiểu cầu quan trọng trong điều trị hội chứng mạch vành cấp. Thuốc này hoạt động bằng cách ức chế tính năng của tiểu cầu, giúp ngăn chặn sự hình thành huyết khối và các biến cố tim mạch nguy hiểm. Trong điều trị hội chứng mạch vành cấp, clopidogrel thường được kết hợp với aspirin để tạo thành phác đồ kép chống kết tập tiểu cầu. Tuy nhiên, hiệu quả của clopidogrel không phải lúc nào cũng đạt được tối ưu ở tất cả bệnh nhân, điều này phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau. Việc hiểu rõ các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả là cần thiết để cải thiện kết quả lâm sàng.

1.1. Cơ chế tác dụng của Clopidogrel

Clopidogrel là thuốc tiền dùng, cần được chuyển hóa gan để trở thành dạng hoạt động. Dự trữ adenosine diphosphate (ADP) của tiểu cầu được ức chế, từ đó ngăn chặn kết tập tiểu cầu. Cơ chế hoạt động này làm cho clopidogrel trở thành lựa chọn hữu hiệu trong phòng chống các sự kiện tim mạch.

1.2. Vai trò trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

Trong điều trị hội chứng mạch vành cấp, clopidogrel giúp giảm tỷ lệ tái nhất lưu mạch vành, nhồi máu cơ tim tái phát và tử vong tim mạch. Nó được khuyến cáo sử dụng liều tải ban đầu (thường là 300-600mg) theo sau là liều duy trì hàng ngày.

II. Ảnh hưởng của Đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả Clopidogrel

Đa hình gen CYP2C19 là một trong những yếu tố chính ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Enzyme CYP2C19 chịu trách nhiệm chuyển hóa clopidogrel thành dạng hoạt động. Những bệnh nhân mang các biến thể gen *2 hoặc *3 của CYP2C19 được phân loại là những người mang nhàn (intermediate metabolizers) hoặc người chuyển hóa kém (poor metabolizers), dẫn đến khả năng chuyển hóa clopidogrel bị suy giảm. Điều này làm giảm nồng độ dạng hoạt động của thuốc trong máu, từ đó giảm hiệu quả chống kết tập. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy bệnh nhân với kiểu gen CYP2C19 yếu có tỷ lệ kháng clopidogrel cao hơn và nguy cơ mắc các biến cố tim mạch lớn hơn.

2.1. Phân loại kiểu gen CYP2C19

Có ba nhóm chuyển hóa chính: chuyển hóa bình thường (normal metabolizers), người mang nhàn (intermediate metabolizers) và người chuyển hóa kém (poor metabolizers). Mỗi nhóm có khả năng chuyển hóa clopidogrel khác nhau, ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả điều trị.

2.2. Tác động lâm sàng của đa hình gen

Bệnh nhân là người chuyển hóa kém có nguy cơ cao bị kháng clopidogrel, dẫn đến tăng tỷ lệ stent trong mạch vành hẹp tái phát, nhồi máu cơ tim tái phát và tử vong tim mạch trong vòng 12 tháng điều trị.

III. Các yếu tố khác ảnh hưởng đến hiệu quả Clopidogrel

Ngoài đa hình gen CYP2C19, nhiều yếu tố khác cũng có ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Các yếu tố này bao gồm tương tác thuốc, tuổi tác, chỉ số khối cơ thể, bệnh lý kèm theo (như tiểu đường, bệnh mạch vành), và nồng độ lipid máu. Các thuốc ức chế enzyme CYP3A4 (như verapamil, diltiazem) hoặc CYP2C19 (như omeprazol, esomeprazol) có thể giảm hiệu quả clopidogrel thông qua tương tác thuốc. Bệnh nhân cao tuổi thường có đáp ứng thuốc kém hơn và tỷ lệ kháng clopidogrel cao hơn. Các bệnh lý như tiểu đường hoặc bệnh thận mạn cũng làm giảm hiệu quả của thuốc.

3.1. Tương tác thuốc và ảnh hưởng đến Clopidogrel

Các thuốc ức chế proton pump như omeprazol cạnh tranh chuyển hóa với clopidogrel thông qua CYP2C19, giảm nồng độ dạng hoạt động. Các tương tác thuốc này có thể làm giảm hiệu quả chống kết tập tiểu cầu lên đến 50%, tăng nguy cơ biến cố tim mạch nặng.

3.2. Các yếu tố lâm sàng khác

Tuổi tác, chỉ số khối cơ thể, tiểu đường, và suy thận là những yếu tố lâm sàng quan trọng. Bệnh nhân tiểu đường có tỷ lệ kháng clopidogrel cao hơn 2-3 lần so với bệnh nhân không tiểu đường, do các cơ chế liên quan đến rối loạn glucose và viêm.

IV. Phương pháp đánh giá và tối ưu hóa hiệu quả Clopidogrel

Để tối ưu hóa hiệu quả của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp, cần thực hiện các phương pháp đánh giá khác nhau. Xét nghiệm đa hình gen CYP2C19 giúp xác định những bệnh nhân có nguy cơ cao bị kháng clopidogrel và có thể can thiệp sớm. Các phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu như Aggregometry, VerifyNow giúp đánh giá hiệu quả chống kết tập thực tế. Dựa trên kết quả đánh giá, bác sĩ có thể điều chỉnh liều lượng clopidogrel, chọn các thuốc kháng kết tập tiểu cầu khác (như prasugrel, ticagrelor), hoặc tránh các thuốc gây tương tác không mong muốn để cải thiện kết quả lâm sàng và giảm nguy cơ biến cố tim mạch.

4.1. Xét nghiệm chẩn đoán đa hình gen CYP2C19

Xét nghiệm giải trình tự DNA hoặc phương pháp PCR được sử dụng để xác định kiểu gen CYP2C19. Kết quả này giúp phân định những bệnh nhân là người chuyển hóa kém từ sớm, cho phép can thiệp lâm sàng kịp thời để tránh kháng clopidogrel.

4.2. Chiến lược điều chỉnh và can thiệp lâm sàng

Với bệnh nhân kháng clopidogrel, bác sĩ có thể tăng liều hoặc thay thế bằng prasugrel hoặc ticagrelor có hiệu quả cao hơn. Loại bỏ các thuốc gây tương tác không mong muốn (omeprazol) và quản lý tốt các bệnh lý kèm theo là những chiến lược quan trọng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) gồm nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp có đoạn ST chênh lên và HCMVC không có ST chênh lên. HCMVC là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tim mạch và các biến chứng nặng về sau [5]. Ở Châu Âu, theo công bố thống kê năm 2018: có 29,4 triệu người mắc bệnh mạch vành; mỗi năm có 5,5 triệu ca bệnh mạch vành mới; 1,7 triệu người tử vong do bệnh mạch vành, chiếm khoảng 20% tổng số ca tử vong [154]. Ở Mỹ, theo công bố thống kê năm 2019: số người bị bệnh mạch vành là 18,2 triệu; mỗi năm có hơn 1 triệu ca được chẩn đoán xác định HCMVC (hơn 70% số này là nhồi máu cơ tim); cứ 40 giây lại có 1 ca nhồi máu cơ tim, tỉ lệ người bị nhồi máu cơ tim chiếm 3,0% dân số từ 20 tuổi trở lên; hàng năm có khoảng 400.000 người chết vì bệnh mạch vành, trong đó có hơn 100.000 chết vì nhồi máu cơ tim [24].

Ở Việt Nam, tới nay chưa có con số thống kê đầy đủ về số người mắc HCMVC cũng như tỉ lệ tử vong của bệnh này, tuy nhiên, NMCT được xác định là 1 trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu tại các bệnh viện ở Việt Nam [4]. Sử dụng clopidogrel kết hợp với aspirin trong điều trị HCMVC góp phần giảm đáng kể tỉ lệ biến cố tim mạch nặng (tử vong, nhồi máu cơ tim tái phát, đột quỵ não) của bệnh này [34, 38, 131, 164]. Vì vậy, clopidogrel được Hội Tim mạch học Châu Âu, Mỹ, cũng như Việt Nam khuyến cáo sử dụng trong điều trị HCMVC [12, 95, 157]. Điều này góp phần làm giảm số ca nhồi máu cơ tim 3,3%/năm, giảm số ca tử vong do bệnh mạch vành khoảng 1%/năm ở Mỹ [24].

Clopidogrel là tiền thuốc, khi vào cơ thể được chuyển hóa qua Cytochrom P450 ở gan thành dẫn chất thiol có hoạt tính của clopidogrel, trong đó có vai trò quan trọng của CYP2C19. Chất chuyển hóa có hoạt tính này có tác dụng ức chế chọn lọc và không hồi phục các thụ thể P2Y12 trên bề mặt tiểu cầu, từ đó, ức chế sự hoạt hóa tiểu cầu gây bởi ADP, ngăn ngừa kết tập tiểu cầu [133]. Đa hình CYP2C19 có thể ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu 1 của clopidogrel. Ở người mang kiểu hình chuyển hóa trung bình hoặc kém (IM/PM), hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel bị giảm và nguy cơ kháng clopidogrel tăng, cũng như tăng nguy cơ biến cố tim mạch trên bệnh nhân sử dụng clopidogrel [36, 82].

Ngoài ra, phân bố kiểu hình CYP2C19 mang yếu tố chủng tộc, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra người có kiểu hình IM/PM ở người Đông Á (khoảng 55%) cao hơn 2 lần so với người Châu Âu, Bắc Mỹ và Châu Phi (25 - 30%) [143]. Bên cạnh đó, một số nghiên cứu cũng chỉ ra các yếu tố khác (ngoài đa hình gen CYP2C19) có thể ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel như: thuốc lá, nhóm thuốc chẹn bơm proton, béo phì, tuổi. Trong khi đó, các nghiên cứu về đa hình gen CYP2C19 và các yếu tố khác ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC người Việt Nam vẫn còn hạn chế. Vì vậy, đề tài: “Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp” được thực hiện với 2 mục tiêu sau: 1.

Phân tích được thực trạng sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103. Phân tích được ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và một số yếu tố đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 1. Khái niệm Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là khái niệm chung thể hiện tình trạng thiếu máu cơ tim cấp và/hoặc nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp tính do giảm đột ngột lưu lượng máu mạch vành.

HCMVC gồm NMCT cấp có đoạn ST chênh lên và HCMVC không có ST chênh lên. HCMVC không có ST chênh lên gồm: NMCT cấp không ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ). HCMVC là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong tim mạch và các biến chứng nặng về sau [5, 12]. Cơ chế bệnh sinh Cơ chế của HCMVC là sự không ổn định của mảng xơ vữa và mảng này bị nứt vỡ ra.

Nếu sự nứt vỡ là lớn và hình thành máu đông ồ ạt lấp toàn bộ lòng mạch sẽ dẫn đến NMCT xuyên thành, hay NMCT cấp có đoạn ST chênh lên. Nếu sự nứt vỡ nhỏ hơn và cục máu đông này chưa dẫn đến tắc hoàn toàn mạch vành thì đó là HCMVC không có ST chênh lên. Bên cạnh đó, các cơ chế về sự di chuyển của huyết khối nhỏ đến tắc vi mạch phía sau và sự co thắt càng làm cho tình trạng thiếu máu cơ tim thêm trầm trọng. Sự hình thành cục máu đông: khi mảng xơ vữa bị vỡ, lớp dưới nội mạc được lộ ra và tiếp xúc với tiểu cầu, dẫn đến hoạt hoá các thụ thể glycoprotein IIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu và hoạt hoá quá trình kết tập tiểu cầu.

Thêm vào đó, đám tiểu cầu ngưng kết này sẽ giải phóng ra một loạt các chất trung gian làm co mạch và hình thành nhanh hơn cục máu đông. Hậu quả của quá trình này là HCMVC [5]. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng Cơn đau thắt ngực: Đau thắt (bóp) nghẹt sau xương ức, có thể lan lên vai trái, lên cằm, lên cả 3 hai vai, cơn đau thường xuất hiện sau một gắng sức nhưng đau có thể xảy ra cả trong khi nghỉ, cơn đau thường kéo dài trên 20 phút [5]. Điện tâm đồ 12 chuyển đạo trong NMCT cấp: - NMCT cấp có đoạn ST chênh lên: đoạn ST chênh lên và/hoặc có sóng Q.

- HCMVC không có ST chênh lên: đoạn ST chênh xuống hoặc sóng T đảo ngược hoặc không thay đổi trên điện tâm đồ [5]. Chất chỉ điểm sinh học: - Tăng troponin I, troponin T [5]. Điều trị Theo khuyến cáo mới nhất của Bộ Y tế (2019) về hướng dẫn chẩn đoán và xử trí HCMVC [5], các thuốc được sử dụng trong điều trị HCMVC gồm:  Thuốc chống kết tập tiểu cầu: aspirin, thuốc ức chế thụ thể P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor). Thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa của tiểu cầu.

 Thuốc chống đông: heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc ức chế chọn lọc yếu tố Xa, thuốc ức chế trực tiếp thrombin, heparin không phân đoạn.  Thuốc tiêu sợi huyết (không dùng cho HCMVC không có ST chênh lên).  Thuốc trị rối loạn lipid máu: statin.  Thuốc khác: thở oxy, morphin sulfate, nitroglycerin, chẹn beta, chẹn kênh calci, ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin, kháng aldosteron.

Ngoài ra, có thể kết hợp điều trị thuốc với điều trị tái thông mạch vành bằng can thiệp ĐMV qua da, phẫu thuật bắc cầu nối mạch vành [5]. TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU 1. Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối được thể hiện ở sơ đồ Hình 1. Quá trình kết tập tiểu cầu và hình thành huyết khối Chú thích: GP: glycoprotein; vWF: yếu tố von Willebrand.

& Angiolillo (2015) [51] Mảng vữa xơ bong ra làm bộc lộ các thành phần nội mạc mạch máu. Tiểu cầu lưu thông trong máu tới bám dính vào chỗ nội mạc mạch máu tổn thương thông qua: - Gắn kết giữa tổ hợp thụ thể GP Ib/V/IX trên bề mặt tiểu cầu với yếu tố von Willebrand của nội mạc mạch máu tổn thương; - Gắn kết giữa các thụ thể GP VI và GP Ia trên bề mặt tiểu cầu với collagen của nội mạc mạch máu tổn thương. Gắn kết giữa thụ thể GP VI với collagen kích thích giải phóng các chất hoạt hóa (ADP, thromboxan A2, serotonin, epinephrin và thrombin). Điều này thúc đẩy kết dính các tiểu cầu với nhau và sự hoạt hóa tiểu cầu càng mạnh hơn.

Sự hoạt hóa làm thay đổi hình dạng tiểu cầu và hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu. Thụ thể GP IIb/IIIa hoạt hóa gắn vào fibrinogen và yếu tố von Willebrand 5 bên ngoài tiểu cầu, làm cho các tiểu cầu kết tập lại với nhau và hình thành huyết khối. Ngoài ra, nội mạc mạch máu bị tổn thương còn bộc lộ yếu tố dưới nội mạc, tạo ra phức hợp với yếu tố VIIa và xảy ra chuỗi phản ứng dẫn tới hoạt hóa enzym prothrombinase, chuyển prothrombin thành thrombin, chất này hoạt hóa fibrinogen thành fibrin và hình thành huyết khối [51]. Cơ chế kích thích kết tập tiểu cầu của ADP và tác dụng của clopidogrel Chú thích: AC: enzym adenyl cyclase; cAMP: AMP vòng; DAG: diacylglycerol; IP3: inositol triphosphat; MLCK - P: phosphoryl hóa enzym myosin chuỗi nhẹ; PGE1: Prostaglandin E1; PI3K: enzym phosphatidylinositol 3 – kinase; PIP2: phosphatidylinositol bisphosphat; PKC: enzym protein kinase C; PKB/Akt: enzym serin - threonin protein kinase B; PLC: enzym phospholipase C; VASP: phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch; VASP-P: phosphoryl hóa phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch; → hoạt hóa; ---> ức chế.

[19] 6 Sự hoạt hóa thụ thể P2X1 và P2Y1 dẫn tới sự thay đổi hình dạng tiểu cầu và khởi động quá trình kết tập tiểu cầu. ATP gắn vào thụ thể P2X1, dẫn đến tăng vận chuyển ion calci từ ngoại bào vào trong tế bào, làm thay đổi hình dạng tiểu cầu. ADP với cặp thụ thể P2Y1 ghép cặp với protein Gq dẫn tới hoạt hóa phospholipase C, từ đó, xúc tác chuyển phosphatidylinositol bisphosphat thành diacylglycerol và inositol triphosphat. Diacylglycerol hoạt hóa protein kinase C dẫn đến phosphoryl hóa enzym myosin chuỗi nhẹ, tăng bài tiết các hạt.

Hoạt hóa inositol triphosphat dẫn đến huy động calci nội bào, hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa nội bào. Từ đó, khởi động quá trình kết tập tiểu cầu. Thụ thể P2Y1 được ghép cặp với protein G12, đây là chất hoạt hóa protein “Rho”, dẫn tới sự thay đổi hình dạng tiểu cầu. Việc gắn ADP với thụ thể P2Y12 được ghép cặp với protein Gi làm giải phóng protein Gi (tiểu đơn vị α i và βγ) và kết quả là sự ổn định hóa kết tập tiểu cầu.

Tiểu đơn vị αi định hướng ức chế enzym adenyl cyclase, enzym làm giảm nồng độ AMP vòng. Điều này làm giảm sự phosphoryl hóa phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch qua trung gian AMP vòng để tạo chất phosphoryl hóa. Tình trạng phosphoryl hóa phosphoprotein được kích thích bởi chất giãn mạch điều hòa hoạt động của thụ thể GP IIb/IIIa. Tiểu đơn vị βγ hoạt hóa enzym phosphatidylinositol 3 - kinase, dẫn tới hoạt hóa enzym serin - threonin protein kinase B và Rap1b GTP gắn protein, từ đó, hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa nội bào, ổn định kết tập tiểu cầu.