Xây dựng phương pháp HPLC xác định đồng thời thuốc hạ huyết áp và lợi tiểu trộn trái phép trong đông dược

Phương pháp HPLC xác định đồng thời thuốc hạ huyết áp và lợi tiểu trộn trái phép trong chế phẩm đông dược. Phát hiện và định lượng các hoạt chất vi phạm.

• Tác giả: Phạm Văn Hùng
• Người hướng dẫn: TS. Trần Cao Sơn
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Xây dựng phương pháp xác định đồng thời một số thuốc hạ huyết áp và lợi tiểu trộn trái phép trong chế phẩm đông dược bằng HPLC
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về xác định thuốc trộn trái phép bằng HPLC

Chế phẩm đông dược ngày càng phổ biến trong điều trị tăng huyết áp. Nhiều sản phẩm quảng cáo nguồn gốc thảo dược an toàn. Thực tế khác xa. Một số cơ sở trộn lén thuốc hóa dược vào sản phẩm. Họ làm vậy để tăng hiệu quả hạ áp tức thời. Người dùng không hề hay biết. Rủi ro sức khỏe rất lớn. Quá liều, tương tác thuốc và tác dụng phụ đều có thể xảy ra. Phương pháp HPLC ra đời để giải quyết vấn đề này. Sắc ký lỏng hiệu năng cao tách và định lượng từng hoạt chất. Phương pháp xác định đồng thời nhiều thuốc hạ huyết áp và lợi tiểu trộn trái phép trong chế phẩm đông dược bằng HPLC giúp kiểm nghiệm nhanh và chính xác. Năm hoạt chất được nghiên cứu gồm amlodipin, felodipin, nifedipin, furosemid và spironolacton. Đề tài thuộc Trường Đại học Dược Hà Nội. Mục tiêu là tạo công cụ kiểm tra hiệu quả. Cơ quan quản lý dùng nó để bảo vệ người tiêu dùng. Nền tảng khoa học rõ ràng và đáng tin cậy.

1.1. Thực trạng trộn thuốc hóa dược vào đông dược

Tình trạng trộn thuốc tân dược vào sản phẩm thảo dược diễn ra nhiều nơi. Cơ sở sản xuất muốn sản phẩm có tác dụng nhanh. Họ thêm hoạt chất hạ áp và lợi tiểu mà không khai báo. Người bệnh tin tưởng sản phẩm thiên nhiên. Họ dùng liều cao trong thời gian dài. Hậu quả là tụt huyết áp đột ngột, rối loạn điện giải và tổn thương thận. Nhiều quốc gia đã ghi nhận sự cố tương tự. Tại Việt Nam, hiện tượng này cũng đáng lo ngại. Kiểm soát chất lượng trở nên cấp thiết.

1.2. Vai trò của HPLC trong kiểm nghiệm dược phẩm

HPLC là kỹ thuật phân tích chủ lực trong kiểm nghiệm thuốc. Phương pháp tách các chất dựa trên ái lực với pha tĩnh và pha động. Detector UV-DAD ghi nhận tín hiệu theo bước sóng. Độ nhạy cao cho phép phát hiện lượng nhỏ. Độ đặc hiệu giúp phân biệt từng hoạt chất trong hỗn hợp phức tạp. Nền mẫu đông dược chứa nhiều thành phần. HPLC vẫn tách rõ pic mục tiêu. Kết quả định lượng chính xác và lặp lại tốt. Đây là lựa chọn tối ưu cho bài toán này.

II. Phân tích thách thức khi xác định thuốc trộn trái phép

Nền mẫu đông dược là thách thức lớn nhất. Cao thảo dược chứa hàng trăm hợp chất tự nhiên. Nhiều chất hấp thụ tia UV mạnh. Chúng dễ gây nhiễu pic phân tích. Phương pháp phải tách hoạt chất mục tiêu khỏi nền phức tạp. Năm thuốc nghiên cứu khác nhau về tính chất hóa lý. Amlodipin và felodipin thuộc nhóm chẹn kênh canxi. Furosemid là thuốc lợi tiểu quai. Spironolacton là lợi tiểu giữ kali. Mỗi chất có độ phân cực riêng. Tách đồng thời cả năm chất trong một lần chạy đòi hỏi tối ưu kỹ lưỡng. Pha động phải cân bằng giữa thời gian và độ phân giải. Bước sóng phát hiện cũng cần lựa chọn hợp lý. Quy trình xử lý mẫu phải loại tạp hiệu quả. Đồng thời nó phải giữ lại toàn bộ hoạt chất cần đo. Sai sót ở bước này làm sai lệch kết quả. Phân tích kỹ từng yếu tố là điều kiện bắt buộc. Chỉ khi đó phương pháp mới đáng tin cậy.

2.1. Khó khăn từ nền mẫu đông dược phức tạp

Chế phẩm đông dược tồn tại ở dạng rắn và lỏng. Cao khô và cao lỏng có thành phần nền khác nhau. Các flavonoid, saponin và tanin gây nhiễu nền mạnh. Pic tạp có thể trùng thời gian lưu với hoạt chất mục tiêu. Điều này làm khó định danh và định lượng. Nghiên cứu phải tạo nền mẫu mô phỏng từ các bài thuốc cổ truyền. Nền mẫu dựa trên dược liệu có tác dụng lợi tiểu và hạ áp. Cách làm này phản ánh đúng thực tế thị trường và tăng tính ứng dụng.

2.2. Đặc tính hóa lý khác biệt giữa các hoạt chất

Năm hoạt chất có cấu trúc và độ phân cực chênh lệch lớn. Furosemid mang tính acid. Spironolacton ít phân cực hơn. Nhóm dihydropyridin gồm amlodipin, felodipin và nifedipin lại nhạy cảm với ánh sáng. Sự khác biệt này khiến việc rửa giải đồng thời trở nên khó. Một điều kiện sắc ký tối ưu cho chất này có thể bất lợi cho chất khác. Cần khảo sát pha động, cột và bước sóng. Mục tiêu là tìm điểm cân bằng cho cả năm chất trong một quy trình duy nhất.

III. Giải pháp xây dựng phương pháp HPLC tối ưu

Phương pháp được xây dựng theo quy trình chặt chẽ. Hệ thống HPLC Agilent 1260 với detector UV-DAD là thiết bị chính. Nhóm nghiên cứu khảo sát nhiều yếu tố then chốt. Đầu tiên là pha động. Hỗn hợp đệm phosphat và dung môi hữu cơ được thử nghiệm theo nhiều tỉ lệ. Tiếp theo là cột phân tích. Cột C18 cho khả năng tách tốt nhất. Bước sóng phát hiện được chọn tối ưu cho cả năm chất. Thể tích tiêm mẫu cũng được khảo sát kỹ. Quy trình xử lý mẫu dùng dung môi chiết, siêu âm và ly tâm. Dịch chiết lọc qua màng 0,45 micromet trước khi tiêm. Sau khi xây dựng, phương pháp được thẩm định đầy đủ. Tính thích hợp hệ thống đạt yêu cầu. Độ đặc hiệu chứng minh không có nhiễu nền. Khoảng tuyến tính rộng và hệ số tương quan cao. Giới hạn phát hiện và định lượng đủ thấp để bắt lượng nhỏ. Độ đúng và độ lặp lại đều nằm trong giới hạn cho phép. Phương pháp sẵn sàng cho ứng dụng thực tế.

3.1. Khảo sát điều kiện sắc ký và xử lý mẫu

Khảo sát pha động là bước cốt lõi. Tỉ lệ đệm và dung môi hữu cơ ảnh hưởng trực tiếp đến độ phân giải. Cột C18 và bước sóng được lựa chọn để tách rõ năm pic. Quy trình xử lý mẫu cân khoảng 1g mẫu rắn hoặc 5ml mẫu lỏng. Thêm dung môi chiết rồi siêu âm 15 phút ở nhiệt độ phòng. Ly tâm 6000 vòng mỗi phút trong 10 phút. Lấy dịch trong và lọc qua màng. Quy trình đơn giản, nhanh và phù hợp với phòng kiểm nghiệm tuyến tỉnh.

3.2. Thẩm định phương pháp theo tiêu chuẩn

Thẩm định bảo đảm phương pháp đáng tin cậy. Tính thích hợp hệ thống được đánh giá qua độ lặp diện tích pic và thời gian lưu. Độ đặc hiệu xác nhận pic hoạt chất tách khỏi nền mẫu. Khoảng tuyến tính được xây dựng trên nhiều mức nồng độ. Kết quả độ đúng cho phần trăm tìm lại từ 96% đến 105%. Độ lệch chuẩn tương đối RSD đều thấp dưới 4%. Các thông số LOD và LOQ đủ nhạy. Toàn bộ kết quả đáp ứng yêu cầu của một phương pháp định lượng chuẩn.

IV. Kết luận và ứng dụng phương pháp trong thực tế

Nghiên cứu đã xây dựng thành công phương pháp HPLC. Phương pháp xác định đồng thời năm thuốc hạ huyết áp và lợi tiểu trộn trái phép trong chế phẩm đông dược. Kết quả thẩm định chứng minh độ tin cậy cao. Độ đúng, độ lặp lại và độ đặc hiệu đều đạt yêu cầu. Phương pháp được áp dụng để phân tích mẫu thực trên thị trường. Các mẫu chế phẩm điều trị tăng huyết áp và lợi tiểu được thu thập và kiểm tra. Công cụ này có giá trị thực tiễn rõ ràng. Cơ quan quản lý dùng nó để giám sát chất lượng sản phẩm. Trung tâm kiểm nghiệm tuyến tỉnh có thể triển khai dễ dàng. Chi phí hợp lý và quy trình không quá phức tạp. Phương pháp góp phần bảo vệ sức khỏe cộng đồng. Nó giúp phát hiện gian lận trong sản xuất đông dược. Hướng phát triển tiếp theo là mở rộng số hoạt chất. Có thể kết hợp khối phổ để tăng độ nhạy. Đề tài đặt nền móng cho công tác kiểm nghiệm sản phẩm thảo dược tại Việt Nam.

4.1. Ứng dụng phân tích mẫu trên thị trường

Phương pháp đã được áp dụng trên các mẫu thực tế. Mẫu chế phẩm đông dược lưu hành trên thị trường được thu thập theo tiêu chí công dụng. Các sản phẩm quảng cáo hỗ trợ điều trị tăng huyết áp và lợi tiểu là đối tượng chính. Kết quả phân tích cho thấy phương pháp phát hiện tốt hoạt chất trộn lén nếu có. Đây là minh chứng cho khả năng ứng dụng thực tế. Cơ quan chức năng có thêm công cụ hiệu quả để hậu kiểm sản phẩm và xử lý vi phạm.

4.2. Ý nghĩa và hướng phát triển nghiên cứu

Nghiên cứu mang ý nghĩa khoa học và xã hội lớn. Về khoa học, nó cung cấp quy trình chuẩn cho kiểm nghiệm đa hoạt chất. Về xã hội, nó bảo vệ người tiêu dùng khỏi sản phẩm gian lận. Hướng phát triển tiếp theo gồm mở rộng danh mục thuốc bị trộn. Việc kết hợp LC-MS/MS sẽ nâng cao độ nhạy và độ chọn lọc. Phương pháp cũng có thể chuẩn hóa thành quy trình áp dụng rộng rãi. Đây là đóng góp thiết thực cho ngành kiểm nghiệm dược phẩm Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp là tình trạng tăng huyết áp tâm thu và/hoặc huyết áp tâm trƣơng có hoặc không có nguyên nhân, đây là bệnh lý mạn tính, có nguy cơ cao gây ra nhiều biến chứng tim mạch nhƣ loạn nhịp tim, thiếu máu não, suy tim. Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới (WHO), trên thế giới có khoảng 1,13 tỷ ngƣời bị tăng huyết áp với tỷ lệ một trên bốn với nam giới và một trên năm với nữ giới [34]. Ở Việt Nam, tỷ lệ ngƣời tăng huyết áp ngày càng tăng cao. Nếu nhƣ năm 2000 có khoảng 16,3% ngƣời lớn bị tăng huyết áp thì đến năm 2009, tỷ lệ này tăng lên 25,4%.

Đến năm 2016, tỷ lệ này ở mức báo động đỏ với hơn 40% ở ngƣời lớn [33]. Chính vì tỷ lệ mắc cao nên nhu cầu sử dụng các thuốc hạ huyết áp ngày càng tăng. Các thuốc chính đƣợc sử dụng trong điều trị tăng huyết áp gồm nhóm chẹn kênh calci nhƣ amlodipin, felodipin, nifedipin…; Nhóm ức chế men chuyển nhƣ caltopril, enalapril…; Nhóm ức chế thần kinh giao cảm nhƣ respirin, atenolol…; Nhóm lợi tiểu nhƣ hydrochlorothiazid, furosemid, spironolacton. Trong đó, nhóm các thuốc chẹn kênh calci và lợi tiểu hay đƣợc sử dụng nhất do liều sử dụng thấp, giá thành rẻ, có thể kết hợp với nhau để tăng tác dụng điều trị.

Tuy nhiên, việc sử dụng kéo dài các thuốc trên trong điều trị tăng huyết áp sẽ dẫn đến nguy cơ tăng tác dụng không mong muốn. Nắm bắt đƣợc xu thế trên, rất nhiều sản phẩm nguồn gốc đông dƣợc dùng để điều trị, hỗ trợ điều trị tăng huyết áp đã ra đời và đã đƣợc nhiều bệnh nhân tăng huyết áp sử dụng do tin tƣởng tác dụng điều trị bền vững và an toàn hơn so với thuốc hóa dƣợc. Tuy nhiên, vì vấn đề tăng nhanh hiệu quả điều trị, tăng doanh thu mà một số nhà sản xuất đã trộn lẫn thuốc hóa dƣợc vào sản phẩm nguồn gốc thảo dƣợc. Rất nhiều nghiên cứu trên thế giới đã phát hiện các chất hóa dƣợc trộn lẫn trái phép trong các chế phẩm điều trị tăng huyết áp nhƣ Nifedipin, Hydroclorothiazid, Atenolol …[21], [22], [24], [25].

Đây đều là các thuốc thuộc danh mục thuốc kê đơn, việc sử dụng không theo chỉ định 1 và hƣớng dẫn của bác sĩ có thể gây ảnh hƣởng xấu tới sức khỏe của bệnh nhân. Nhiều kỹ thuật phân tích đã và đang đƣợc sử dụng để phát hiện các thuốc hóa dƣợc nhóm hạ huyết áp, lợi tiểu trộn trong chế phẩm đông dƣợc. Trên thế giới, việc sử dụng các phƣơng pháp đơn giản, dễ thực hiện và chi phí thấp nhƣ TLC để sàng lọc sau đó đánh giá lại các mẫu nghi ngờ bằng phƣơng pháp có độ chính xác cao hơn nhƣ HPLC hay LC-MS/MS rất hay đƣợc sử dụng [19], [29]. Tại Việt Nam, Trần Thị Hoài Ân đã sử dụng phƣơng pháp LC-MS để xác định đồng thời Amlodipin besilat, atenolol, nifedipin, valsartan, hydroclorothiazid và furosemid [2], tuy có LOD thấp và độ đặc hiệu cao xong phƣơng pháp đắt tiền và khó áp dụng phổ biến.

Trần Lệ Hoa sử dụng phƣơng pháp HPLC để xác định đồng thời amlodipin, felodipin, nifedipin và valsartan, phƣơng pháp có LOD thấp, độ đặc hiệu cao tuy nhiên chỉ thực hiện trên các dƣợc chất nhóm hạ huyết áp [9]. Với mục đích góp phần vào công tác kiểm tra phát hiện các chất cấm trộn trong chế phẩm đông dƣợc, đề tài “Xây dựng phƣơng pháp xác định đồng thời một số thuốc hạ huyết áp và lợi tiểu trộn trái phép trong chế phẩm đông dƣợc bằng HPLC” đƣợc thực hiện với mục tiêu: 1. Xây dựng phƣơng pháp xác định đồng thời amlodipin besylat, felodipin, furosemid, nifedipin, spironolacton trộn trái phép trong chế phẩm đông dƣợc bằng HPLC. Ứng dụng phƣơng pháp đã xây dựng phát hiện các thuốc trên trộn trái phép trong một số chế phẩm đông dƣợc đang lƣu hành trên thị trƣờng.

Tổng quan về đối tƣợng nghiên cứu 1. Amlodipin besylat Công thức: CTPT: C20H25ClN2O5.C6H6O3S ptl: 567,05 Tên khoa học: 3-ethyl 5-methyl (4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2- clorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat benzensulfonate Tính chất: Bột màu trắng hoặc gần nhƣ trắng. Dễ tan trong methanol, hơi tan trong ethanol khan, khó tan trong nƣớc và 2-propanol [7]. Tác dụng dược lý: Amlodipin là dẫn chất của dihydropyridin có tác dụng chẹn dòng vào calci qua màng tế bào, ngăn chặn kênh calci loại L phụ thuộc điện thế, tác động trên các cơ trơn mạch máu và tim, có tác dụng chống tăng huyết áp bằng cách trực tiếp làm giãn cơ trơn quanh động mạch ngoại biên và ít có tác dụng hơn trên kênh calci cơ tim.

Tác dụng không mong muốn: Thƣờng gặp là phù cổ chân từ nhẹ đến trung bình, nhức đầu, chóng mặt, đỏ bừng mặt và có cảm giác nóng, mệt mỏi, suy nhƣợc. Chỉ định: Điều trị tăng huyết áp; Điều trị đau thắt ngực. Liều dùng: 5 mg/lần ngày uống 1 lần [8]. Felodipin Công thức: 3 CTPT: C18H19Cl2NO4 ptl: 384,523 Tên khoa học: 5-O-ethyl 3-O-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Tính chất: Bột màu trắng hoặc gần nhƣ trắng.

Khó tan trong nƣớc và isopropanol, tan nhiều trong methanol [7]. Tác dụng dược lý: là một chất chẹn kênh calci chậm có tính chất chọn lọc thuộc dẫn chất 1,4-dihydropyridin. Thuốc ức chế calci đi vào trong tế bào cơ trơn bằng cách tác động đến kênh calci chậm nên làm giảm trƣơng lực động mạch, dẫn đến tác dụng giãn mạch làm hạ huyết áp. Chỉ định: Bệnh tăng huyết áp, dự phòng đau thắt ngực ổn định.

Tác dụng không mong muốn: Thƣờng gặp là đau đầu, mặt đỏ bừng hoặc cảm giác nóng bừng, phù mạch, nhịp nhanh. Có hiện tƣợng phù mắt cá chân liên quan đến tác dụng giãn mạch. Liều dùng: 5 mg/lần ngày uống 1 lần [8]. Nifedipin Công thức: CTPT: C17H18N2O6 ptl: 346,34 4 Tên khoa học: Dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl) pyridin- 3,5dicarboxylat Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt, không tan trong nƣớc, tan trong ethanol, methanol, ether [6].

Tác dụng dược lý: Là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin, có tác dụng ức chế chọn lọc dòng ion calci đi vào trong tế bào, bằng cách tƣơng tác đặc hiệu với kênh calci ở màng tế bào, làm giảm sức căng ở cơ trơn các tiểu động mạch do đó làm giảm sức cản ngoại vi và làm giảm huyết áp. Chỉ định: Đau thắt ngực đặc biệt khi có yếu tố co mạch nhƣ trong đau thắt ngực kiểu Prinzmetal, đau thắt ngực ổn định mạn tính, tăng huyết áp, hội chứng Raynaud. Tác dụng không mong muốn: Thƣờng gặp là gây hạ huyết áp quá mức, gây tim đập nhanh do phản xạ nên có thể dẫn đến thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc não. Liều dùng: 10 mg/lần, ngày uống 3 lần [8].

Furosemid Công thức: CTPT: C12H11ClN2O5S ptl: 330,74 Tên khoa học: acid 4-chloro-5-sulfamoyl -2-[(2-furanylmethyl)amino] benzoic. 5 Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi, không vị. Không tan trong nƣớc, khó tan trong ether, tan trong aceton, methanol, hơi tan trong ethanol, rất tan trong dimethyl formamid, tan trong dung dịch kiềm loãng. Dƣới tác dụng của ánh sáng, furosemid biến màu dần.

Dung dịch Furosemid 0,0005% trong NaOH 0,1M ở vùng sóng từ 220 nm đến 350nm có 3 cực đại hấp thụ tại 228 nm, 270 nm, 333 nm [6]. Tác dụng dược lý: Là thuốc lợi tiểu dẫn chất sulfonamid thuộc nhóm tác dụng mạnh, nhanh, phụ thuộc liều lƣợng, có tác dụng ức chế đồng vận chuyển Na+ - K+- 2Cl- ở đoạn dày nhánh lên của quai Henle, làm tăng thải trừ những chất điện giải trên kèm theo tăng bài xuất nƣớc. Có tác dụng lợi tiểu nhanh, mạnh. Chỉ định: Phù trong suy tim sung huyết, bệnh thận và xơ gan.

Hỗ trợ điều trị phù phổi cấp. Đái ít do suy thận cấp hoặc mạn tính. Tăng huyết áp, đặc biệt khi do suy tim sung huyết hoặc do suy thận. Điều trị hỗ trợ cơn tăng huyết áp.

Tăng calci huyết. Tác dụng không mong muốn: Thƣờng gặp khi điều trị liều cao, hay gặp nhất là mất cân bằng nƣớc và điện giải, đặc biệt ở ngƣời suy gan, suy thận, sau khi dùng liều cao và kéo dài. Các dấu hiệu của mất cân bằng điện giải bao gồm đau đầu, tụt huyết áp, hoa mắt,chóng mặt, rối loạn thị giác, chuột rút, khô miệng, khát nƣớc, yếu,mệt, ngủ lịm, buồn ngủ, không ngủ đƣợc, đái ít, loạn nhịp tim vàrối loạn tiêu hóa Mất cân bằng điện gây nên tình trạng đau đầu, tụt huyết áp, chóng mặt, chuột rút, loạn nhịp tim, rối loạn tiêu hóa., Liều dùng: 20 mg – 40 mg / lần ngày uống 2 lần [8]. Spironolacton Công thức: 6 CTPT: C24H32O4S ptl: 416,57 Tên khoa học: γ-lacton của acid 7α-acetylthio-17β-hydroxy-3-oxo-pregn- 4-en-21-carboxylic Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng, mùi lợm giọng, vững bền ở ngoài không khí.

Không tan trong nƣớc, dễ tan trong cloroform, tan trong ethanol. Tác dụng dược lý: Spironolacton là một steroid có cấu trúc giống aldosteron (hormon tuyến thƣợng thận). Thuốc là chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid không chọn lọc (aldosteron) và cũng là một chất đối kháng thụ thể androgen và progesteron. Spironolacton có tác dụng giữ magnesi và kali, natri-niệu, lợi tiểu và làm hạ huyết áp do ức chế cạnh tranh tác dụng sinh lý của aldosteron trên ống lƣợn xa, cơ tim và hệ mạch Chỉ định: Phù do tăng quá mức aldosteron (nhƣ phù vô căn, phù do xơ gan, hội chứng thận hƣ, suy tim sung huyết).

Thƣờng phối hợp với các thuốc lợi tiểu khác. Thƣờng phối hợp với các thuốc lợi tiểu khác hoặc thuốc chống tăng huyết áp. Tác dụng kém nếu dùng đơn độc. Tác dụng không mong muốn: Thƣờng gặp là mệt mỏi, nhức đầu, ngủ gà, lú lẫn.

Nội tiết: Tăng prolactin, to vú đàn ông, chảy sữa nhiều, rối loạn kinh nguyệt, mất kinh, chảy máu sau mãn kinh, liệt dƣơng, rậm lông. Tiêu hóa: Tiêu chảy, buồn nôn, chán ăn, đau quặn bụng Liều dùng: 25 mg/lần ngày uống 1 lần [8]. Tình hình nghiên cứu các thuốc hóa dƣợc hạ huyết áp, lợi tiểu trộn trái phép trong chế phẩm đông dƣợc 1. Trên thế giới Chế phẩm có nguồn gốc đông dƣợc là các sản phẩm có chứa bộ phận của cây nhƣ thân, rễ, lá…hoặc chế phẩm điều chế từ cây nhƣ tinh dầu, chất chiết… và ngày càng phổ biến trên thị trƣờng do ngƣời sử dụng tin rằng có tác dụng bền vững và không gây độc tính nhƣ thuốc tân dƣợc.

Tuy nhiên vì vấn đề hiệu quả điều trị, lợi nhuận, nhiều nhà sản xuất đã bổ sung tùy ý các chất phụ gia không đƣợc phê duyệt, các dƣợc chất không công bố vào các sản phẩm này.