CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ học ung thư phổi 1. Dịch tễ học - Năm 2018, thống kê Globocan ước tính có khoảng 2.876 (11,6%) bệnh nhân mới mắc và 1.007(18,4%) bệnh nhân tử vong do ung thư phổi. Tại Mỹ, ung thư phổi đứng thứ hai cả hai giới sau ung thư tiền liệt tuyến ở nam và ung thư vú ở nữ 6.
Ung thư phổi cũng tăng nhanh về suất độ để trở thành một trong các nguyên nhân chính gây tử vong ở vùng Trung Đông, châu Phi cũng như châu Á. Trong năm 2010, số trường hợp ung thư phổi có khoảng 605.946 ca mới được chẩn đoán chỉ riêng tại Trung Quốc 7. - Tại Việt Nam, theo Globocan 2018, ung thư phổi đứng thứ 2 ở nam và thứ 3 ở nữ về tỷ lệ mắc mới và cũng là nguyên nhân tử vong do ung thư phổ biến hàng thứ 2. Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính liên quan đến khoảng 90% các trường hợp ung thư phổi.
Nguy cơ mắc ung thư phổi ở một người hút thuốc một gói/ngày trong 40 năm gấp 20 lần so với người chưa bao giờ hút thuốc. Hút thuốc lá kéo dài làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi 16 lần và nguy cơ này tăng lên gấp đôi nếu bắt đầu hút thuốc lá trước 15 tuổi. Vợ hoặc chồng của người nghiện thuốc lá tăng 25-35% nguy cơ mắc ung thư phổi. Hít khói thuốc lá thụ động nơi làm việc tăng 20% nguy cơ mắc ung thư phổi 8.
Ô nhiễm không khí có thể làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi, đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến: chất b enzopyrene, D i oxit lưu huỳnh và oxit sắt, Uranium, khí Radon 222 phân rã từ Radium, Polonium 218, 214 và 210 9. Tác nhân vi sinh vật: virus sinh u nhú ở người (Human papilloma virus (HPV) được xem cho là một nguyên nhân gây ung thư phổi. Gần 25% ung thư phổi trên người không hút thuốc có thể liên quan đến HPV 9. 4 Yếu tố di truyền: một vài đột biến di truyền là yếu tố liên quan.
Đột biến T790M xảy ra trên tế bào mầm kèm theo ung thư biểu mô tuyến của phổi 9. Tiến triển tự nhiên Ung thư phổi có ba kiểu tiến triển: tiến triển tại chỗ (trong lồng ngực), tại vùng (theo mạch bạch huyết) và di căn xa (theo đường máu). Điều đặc biệt cần lưu ý là ung thư phổi có thể lan tràn theo bất kỳ kiểu cách nào mà không hề theo một thứ tự đặc biệt nào 10. Tiến triển tại chỗ: Khối u phát triển to dần làm tắc nghẽn phế quản gây khó thở, xẹp phổi hoặc viêm phổi tái diễn, xâm lấn cấu trúc lân cận như màng phổi, thành ngực, trung thất, cột sống.
Lan tràn theo đường bạch huyết: Thường xảy ra sớm hơn di căn theo đường mạch máu 10. Thùy dưới phổi dẫn lưu lymphô đến hạch trung thất sau và dưới chạc ba khí quản. Thùy trên phổi phải dẫn lưu đến các hạch trung thất trên trong khi thùy trên bên trái lại dẫn lưu ngang đến nhóm hạch cạnh động mạch chủ và động mạch dưới đòn trong trung thất trước, cũng như dọc theo phế quản gốc trái đến nhóm hạch trung thất trên. Sau đó tất cả các chuỗi dẫn lưu lymphô này lại đổ vào ống lymphô phải và ống ngực bên trái và sau cùng đổ vào tĩnh mạch dưới đòn.
Có thể gặp di căn hạch theo kiểu nhảy cóc, thường gặp trong carcinôm tế bào vẩy, đa số trường hợp carcinôm tuyến có kiểu di căn hạch tuần tự thuận chiều từ hạch phế quản phổi đến hạch trung thất và hạch trên đòn 11. Di căn xa: Xương, gan, tuyến thượng thận và não là những cơ quan hay bị di căn nhất 11. Chẩn đoán ung thư phổi 1. Lâm sàng Ở giai đoạn sớm các triệu chứng của bệnh thường nghèo nàn, âm thầm, bệnh thường được phát hiện tình cờ.
Người bệnh thường đến khám với triệu chứng ho kéo dài, ho ra máu, viêm phổi tái diễn sau nhiều đợt điều trị kháng sinh. 5 Khi có triệu chứng rõ rệt thì bệnh thường đã ở giai đoạn tiến triển. Biểu hiện lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào vị trí, kích thước và mức xâm lấn của u, hạch: Nuốt nghẹn do chèn ép thực quản, hội chứng tĩnh mạch chủ trên do u hay hạch chèn ép, khàn tiếng do chèn ép thần kinh quặt ngược thanh quản. Khi có di căn xa, người bệnh có thể biểu hiện thêm các triệu chứng gây ra tại các vị trí di căn: Tăng áp lực nội sọ, các dấu hiệu thần kinh khu trú do di căn não, đau, gãy xương bệnh lý do di căn xương.
Một nét đặc biệt trong bức tranh lâm sàng UTPNP là các hội chứng cận u có tần suất gặp khá phổ biến, đặc biệt với thể mô bệnh tế bào nhỏ. Trong đó, có thể kể đến hội chứng Pierre Marie, hội chứng tăng tiết không phù hợp ADH, đái tháo nhạt. Cận lâm sàng 1. Chẩn đoán hình ảnh - X quang ngực thẳng, nghiêng: là phương pháp cổ điển để phát hiện tổn thương phổi, tuy nhiên do chỉ có giá trị cho các tổn thương kích thước lớn, vai trò Xquang trong chẩn đoán ung thư phổi ngày càng hạn chế, đặc biệt tại các cơ sở có trang bị cắt lớp vi tính.
- Chụp cắt lớp vi tính ngực, bụng, chậu: Là phương pháp chẩn đoán hình ảnh được chỉ định thường quy trong chẩn đoán UTP. Ngoài ra vai trò xác định đặc điểm của khối u, đánh giá giai đoạn, tình trạng hạch trung thất, CT còn có vai trò rất lớn hướng dẫn sinh thiết xuyên thành chẩn đoán mô học. - Siêu âm ổ bụng: đánh giá di căn gan, tuyến thượng thận. Siêu âm ổ bụng dễ làm, ít tốn kém, có thể siêu âm thường quy, đánh giá ban đầu di căn ổ bụng.
- Chụp cộng hưởng từ (MRI): Có ưu thế hơn CT trong việc đánh giá xâm lấn vào màng tim, tim và các mạch máu lớn, xâm lân đốt sống, xâm lấn đám rối cánh tay ở bệnh nhân có hội chứng Pancoast. Đánh giá mức độ chèn ép tuỷ sống của khối u và khi nghi ngờ có di căn não (đau đầu, buồn nôn, liệt khu trú). 6 - Xạ hình xương: khi nghi ngờ có di căn xương. - Chụp PET toàn thân với chất chỉ thị 18FDG là thăm dò rất có giá trị trong đánh giá giai đoạn ung thư phổi trước điều trị, đặc biệt với tình trạng di căn hạch vùng và di căn xa.
Nội soi - Soi phế quản: xác định chẩn đoán và đánh giá giai đoạn bệnh, đặc biệt với các khối u phổi trung tâm. - Nội soi màng phổi: khi nghi ngờ có di căn màng phổi, nội soi màng phổi giúp khẳng định chẩn đoán giai đoạn trước khi điều trị. - Nội soi trung thất: trong những trường hợp có hạch trung thất bất thường đối bên, thủ thuật soi trung thất giúp sinh thiết hạch trung thất làm mô bệnh học, xác định chính xác giai đoạn trước điều trị, tránh chỉ định phẫu thuật quá mức 12. Giải phẫu bệnh Chẩn đoán tế bào học: * Bệnh phẩm tế bào học: - Bệnh phẩm qua soi phế quản: rửa phế quản, rửa phế quản-phế nang, chải phế quản, chọc hút xuyên phế quản dưới hướng dẫn siêu âm (EBUS).
- Bệnh phẩm từ các dịch khoang cơ thể: dịch màng phổi, dịch màng tim, dịch màng bụng, dịch não tủy. - Dịch chọc hút bằng kim nhỏ (FNA): chọc hút hạch bằng kim nhỏ, chọc hút mô mềm, chọc hút các tổn thương di căn bằng kim nhỏ. - Bệnh phẩm đờm. * Chẩn đoán tế bào học: giúp chẩn đoán xác định ung thư hay không.
Chẩn đoán mô bệnh học * Bệnh phẩm mô bệnh học: - Bệnh phẩm qua soi phế quản: sinh thiết phế quản, sinh thiết xuyên phế quản, sinh thiết dưới hướng dẫn siêu âm nội phế quản (EBUS). 7 - Bệnh phẩm sinh thiết u phổi hay sinh thiết phổi-màng phổi dưới chụp CLVT - Bệnh phẩm qua phẫu thuật lồng ngực - Bệnh phẩm qua sinh thiết màng phổi - Bệnh phẩm sinh thiết các tổn thương di căn - Đúc khối tế bào (Cell Block) * Chẩn đoán mô bệnh học: giúp chẩn đoán xác định và chẩn đoán loại mô học UTPKTBN. Phân loại mô học UTPKTBN chủ yếu dựa vào phân loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 2015 (WHO 2015) bao gồm: - Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma) với các phân nhóm mô học cần chú ý: ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (AIS: Adenocarcinoma in situ); ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu (Minimally invasive adenocarcinoma); ung thư biểu mô tuyến xâm lấn (Invasive adenocarcinoma). - Ung thư biểu mô tế bào vẩy (Squanous Cell Carcinoma).
- Ung thư biểu mô tuyến-vẩy (Adenosquamous carcinoma) - Ung thư biểu mô tế bào lớn (Large Cell Carcinoma) - Các bướu nội tiết thần kinh của phổi (Neuroendocrine Tumours). - Ung thư biểu mô dạng sarcôm (Sarcomatoid Carcinoma). * Đánh giá độ mô học: - Gx: không thể đánh giá được độ mô học. - G2: biệt hóa trung bình.
Chẩn đoán sinh học phân tử: * Bệnh phẩm sinh học phân tử: - Các kỹ thuật chẩn đoán sinh học phân tử: đều thực hiện được trên các mẫu bệnh phẩm mô bệnh học và tế bào học. 8 - Ngoài ra, xét nghiệm sinh học phân tử còn thực hiện được trên mẫu bệnh phẩm huyết tương chủ yếu để phát hiện các đột biến EGFR mắc phải hay thứ phát sau khi được điều trị các thuốc kháng tyrosine kinase (TKIs), trong đó quan trọng nhất là đột biến T790M tại exon 20 của gen EGFR. Trong một số trường hợp mẫu bệnh phẩm mô bệnh học hay tế bào học không đủ số lượng tế bào để chẩn đoán sinh học phân tử, có thể dùng mẫu bệnh phẩm huyết tương để chẩn đoán đột biến EGFR. * Các xét nghiệm sinh học phân tử (Molacular Pathology) tìm kiếm các đích tác dụng cho các liệu pháp nhắm trúng đích: - Xét nghiệm đột biến gen EGFR - Xét nghiệm các biểu hiện tái sắp xếp gen ALK và ROS1 - Xét nghiệm các điểm kiểm soát miễn dịch PD-1/PD-L1 trong điều trị miễn dịch - Xét nghiệm chẩn đoán các loại đột biến gen khác: BRAF V600E, HER-2, MET, PIK3CA, KRAS.
Các xét nghiệm khác: - Các chất chỉ điểm u (dấu hiệu sinh học u): giúp chẩn đoán xác định u nguyên phát tại phổi hay chẩn đoán phân biệt u di căn từ vị trí khác. Một số chất chỉ điểm thường được sử dụng trên lâm sàng ung thư phổi như SCC với ung thư biểu mô vảy, CEA với ung thư biểu mô tuyến, Cyfra 21-1, ProGRP hay NSE. Chẩn đoán xác định - Chẩn đoán xác định ung thư phổi phải dựa vào giải phẫu bệnh trong tình huống có thể thực hiện được. Chẩn đoán giải phẫu bệnh giúp xác định chính xác loại mô học và các dấu hiệu sinh học phân tử để định hướng điều trị chuẩn xác hơn 66.