Nghiên cứu bào chế vi hạt Cefuroxim Axetil ứng dụng cho cốm pha hỗn dịch uống

Khóa luận dược sĩ nghiên cứu bào chế vi hạt Cefuroxim Axetil ứng dụng cho cốm pha hỗn dịch uống, giúp che đi vị đắng và nâng cao độ ổn định.

• Tác giả: Mai Phương Quỳnh
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên cứu bào chế vi hạt Cefuroxim Axetil ứng dụng cho cốm pha hỗn dịch uống
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Cefuroxim Axetil và những thách thức trong bào chế

Cefuroxim Axetil là một kháng sinh thế hệ thứ hai thuộc nhóm cephalosporin, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, một trong những thách thức lớn nhất trong bào chế dạng uống là vị đắng của dược chất này. Vị đắng không chỉ ảnh hưởng đến tính chấp nhận được của bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em, mà còn gây khó khăn trong quá trình hấp thu và tuân thủ điều trị. Để giải quyết vấn đề này, các nhà khoa học đã phát triển các phương pháp che vị hiệu quả, trong đó công nghệ vi hạt đóng vai trò quan trọng. Việc áp dụng công nghệ vi hạt Cefuroxim Axetil không chỉ giúp che giấu vị đắng mà còn cải thiện độ ổn định, độ hòa tan và tính dược động học của chế phẩm.

1.1. Đặc tính hóa học và dược học của Cefuroxim Axetil

Cefuroxim Axetil có công thức hóa học C₂₀H₂₂N₄O₅S với tính chất lý hóa đặc biệt: là chất bột trắng đến kem nhạt, không tan trong nước nhưng tan trong các dung môi hữu cơ. Độ ổn định của nó bị ảnh hưởng bởi độ ẩm, nhiệt độ và ánh sáng. Các đặc tính này yêu cầu phải có những chiến lược bào chế đặc biệt để bảo vệ dược chất và che vị hiệu quả.

1.2. Tầm quan trọng của che vị trong công nghiệp dược phẩm

Che vị là quá trình che giấu vị đắang, chua, mặn hoặc khác lạ của dược chất nhằm tăng tính chấp nhận được của bệnh nhân. Đối với Cefuroxim Axetil, việc che vị đặc biệt quan trọng vì nó cho phép tăng tính phục hồi và tính an toàn trong quá trình sử dụng, nhất là đối với trẻ em và bệnh nhân lớn tuổi.

II. Phương pháp bào chế vi hạt Cefuroxim Axetil

Công nghệ bào chế vi hạt là một trong những phương pháp che vị hiệu quả nhất cho Cefuroxim Axetil. Có hai phương pháp chính được sử dụng: phương pháp tạo hạt khô và phương pháp tạo hệ phân tán rắn. Cả hai phương pháp đều có mục đích tạo ra các hạt siêu nhỏ với kích thước 1-10 μm, giúp giảm thiểu tiếp xúc của Cefuroxim Axetil với vòm miệng và lưỡi, từ đó che vị hiệu quả. Phương pháp tạo hệ phân tán rắn sử dụng các chất mang như PVP (Polyvinyl pyrrolidone) để tạo mạng lưới chứa dược chất, trong khi phương pháp tạo hạt khô áp dụng các kỹ thuật như phun sấy hoặc xử lý nhiệt. Việc lựa chọn phương pháp phụ thuộc vào các yếu tố về công thức, quy trình sản xuất và chi phí.

2.1. Phương pháp tạo hệ phân tán rắn HPTR

Phương pháp tạo hệ phân tán rắn là quá trình hòa tan Cefuroxim Axetil và chất mang trong dung môi hữu cơ, sau đó loại bỏ dung môi để tạo thành hệ rắn. PVP, polyethylene glycol và lactose là những chất mang thường dùng. Phương pháp này tạo ra hạt có kích thước đều, độ hòa tan cao và che vị tốt, nhưng yêu cầu kiểm soát chặt chẽ các điều kiện bào chế.

2.2. Phương pháp tạo hạt khô

Phương pháp tạo hạt khô bao gồm các kỹ thuật như phun sấy, khuấy và làm lạnh. Quá trình này giúp tạo ra vi hạt Cefuroxim Axetil với cấu trúc bao bọc đặc biệt, che vị hiệu quả hơn. Điều kiện sấy, nhiệt độ và độ ẩm là những yếu tố quyết định chất lượng của vi hạt cuối cùng.

III. Ứng dụng của vi hạt Cefuroxim Axetil trong cốm pha hỗn dịch uống

Cốm pha hỗn dịch uống là một trong những dạng bào chế lý tưởng để sử dụng vi hạt Cefuroxim Axetil. Dạng này có nhiều ưu điểm vượt trội: trước tiên, hạn chế tiếp xúc giữa vi hạt và vòm miệng khi được pha với nước hoặc các chất lỏng khác, từ đó tăng tính chấp nhận được. Thứ hai, dạng hỗn dịch giúp tăng diện tích tiếp xúc của dược chất với niêm mạc tiêu hóa, cải thiện độ hấp thu. Thứ ba, hỗn dịch uống cho phép liều lượng linh hoạt, đặc biệt hữu ích trong điều trị trẻ em. Việc kết hợp vi hạt Cefuroxim Axetil với các chất t賦形như sucrose, sorbitol và xanthan gum tạo ra một chế phẩm hoàn chỉnh với độ ổn định cao và tính chấp nhận được tối ưu.

3.1. Ưu điểm của cốm pha hỗn dịch uống

Cốm pha hỗn dịch uống cung cấp liều lượng chính xác, dễ sử dụng và an toàn cho trẻ em. Vi hạt Cefuroxim Axetil trong dạng này không chỉ che vị hiệu quả mà còn duy trì hoạt lực theo thời gian. Độ ổn định được nâng cao thông qua việc sử dụng các chất ổn định thích hợp.

3.2. Quá trình pha chế và hướng dẫn sử dụng

Vi hạt Cefuroxim Axetil được pha với nước cất hoặc môi trường phù hợp để tạo hỗn dịch uống. Tỷ lệ pha chế phải được xác định chính xác để đảm bảo độ chính xác của liều lượng. Bệnh nhân cần lắc kỹ trước khi sử dụng và sử dụng trong thời hạn quy định.

IV. Đánh giá chất lượng và tiêu chuẩn kiểm định vi hạt Cefuroxim Axetil

Đánh giá chất lượng của vi hạt Cefuroxim Axetil là bước quan trọng để đảm bảo hiệu quả che vị và an toàn dược phẩm. Các chỉ tiêu chất lượng chính bao gồm: độ hòa tan, hàm lượng dược chất, kích thước hạt, độ trơn chảy và độ ẩm. Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại (UV) được sử dụng để định lượng Cefuroxim Axetil với độ đúng cao. Kiểm tra độ đắng được thực hiện thông qua các phương pháp nhân sắc và đánh giá trực quan. Điều kiện bảo quản cần được kiểm soát chặt chẽ: nhiệt độ 2-8°C hoặc 15-25°C tùy theo yêu cầu của chế phẩm. Các tiêu chuẩn từ Dược điển Việt Nam (DĐVN) và USP được áp dụng để đảm bảo chất lượng quốc tế.

4.1. Các phương pháp kiểm định hiệu quả che vị

Phương pháp đánh giá độ đắng bao gồm phân tích cảm quan bởi panel đánh giá và các phương pháp công nghệ như cảm biến điện tử. Kiểm tra độ hòa tan giúp xác định tốc độ phân tán của vi hạt trong môi trường mô phỏng. Chỉ tiêu này là tiêu chí quan trọng để đánh giá hiệu quả che vị.

4.2. Tiêu chuẩn kiểm định và đảm bảo chất lượng

Vi hạt Cefuroxim Axetil phải tuân theo các tiêu chuẩn chặt chẽ về hàm lượng (95-105%), độ ẩm (<5%), kích thước hạt (1-10 μm) và độ trơn chảy. Kiểm tra vi sinh vật cũng bắt buộc để đảm bảo sạch khuẩn. Ổn định hạn chế được đánh giá qua thời gian dưới các điều kiện bảo quản khác nhau.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Cefuroxim là một kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 2 phổ rộng, có tác dụng trên cả vi khuẩn gram âm và gram dương thông qua cơ chế ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn [24]. Tuy nhiên, vì sự hấp thu qua đường uống thấp nên cefuroxim axetil (CFA) – một tiền thuốc của cefuroxim đã được phát triển bằng cách thay nguyên tử natri của cefuroxim thành nhóm 1-acetyloxyethyl. Sự thay thế này tăng cường khả năng hòa tan trong lipid và sự ổn định trong dạ dày của phân tử thuốc, do đó tạo điều kiện thuận lợi cho việc hấp thu thuốc qua đường uống [10]. Hiện nay, trên thị trường, CFA được lưu hành dưới dạng viên nén bao phim, bột/cốm pha hỗn dịch uống, bột pha tiêm.Theo thống kê, có khoảng 50% dân số trên thế giới gặp khó khăn trong vấn đề nuốt thuốc viên, đặc biệt đối với trẻ em và người già.

Do đó dạng bào chế đường uống dùng dưới dạng lỏng, như bột/cốm pha hỗn dịch uống, là một cách hiệu quả để khắc phục vấn đề này. Tuy nhiên, CFA có vị rất đắng và không thể dễ dàng che lấp bằng cách thêm các chất làm ngọt, chất tạo hương, cần kết hợp thêm một số phương pháp khác để đạt được hiệu quả che vị tốt hơn [10]. Từ những vấn đề trên, việc nghiên cứu bào chế một chế phẩm đường uống dùng dưới dạng lỏng có thể hạn chế vị đắng của CFA là rất cần thiết. Do đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế vi hạt cefuroxim axetil ứng dụng cho cốm pha hỗn dịch uống” được thực hiện với mục tiêu: Đánh giá được ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức đến một số chỉ tiêu chất lượng của vi hạt cefuroxim axetil và đề xuất được một số chỉ tiêu chất lượng cho vi hạt cefuroxim axetil.

TỔNG QUAN VỀ CHE VỊ CHO CHẾ PHẨM DÙNG ĐƯỜNG UỐNG Hiện nay, có rất nhiều chế phẩm dùng đường uống chứa dược chất có vị đắng được lưu hành trên thị trường (aspirin, ibuprofen, azithromycin, cefuroxim. Vị đắng của dược chất là một trong những nguyên nhân ảnh hưởng rất lớn đến hiệu quả điều trị và mức độ tuân thủ liệu trình dùng thuốc của bệnh nhân, đặc biệt với đối tượng là trẻ em và người già. Vì vậy, việc nghiên cứu che vị đắng cho dược chất trở nên rất cần thiết. Các phương pháp che vị cho dược chất Cùng với sự phát triển của ngành công nghệ dược phẩm, các phương pháp che vị cho dược chất đã có những tiến bộ đáng kể.

Nhiều kỹ thuật đã được nghiên cứu không chỉ giúp che đi vị đắng của dược chất mà còn nâng cao sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của thuốc. Dưới đây là các phương pháp che vị thường được sử dụng trên thế giới [8], [12], [13], [26]. Che vị bằng chất làm ngọt và chất tạo hương: phương pháp này là cách đơn giản nhất để che mùi vị, nhưng không đạt được hiệu quả với dược chất có vị đắng cao như quinin, celecoxib, azithromycin, cefuroxim axetil. Do đó, các chất làm ngọt và chất tạo hương thường được sử dụng kết hợp với các phương pháp khác để cải thiện khả năng che vị.

Một số ví dụ về chất làm ngọt và chất tạo hương thường được sử dụng hiện nay được trình bày ở bảng 1. Ví dụ về chất làm ngọt và chất tạo hương thường được sử dụng [12] Tá dược Ví dụ Đường trắng (1), lactose (0,16), mannitol Chất làm ngọt tự nhiên (0,60), glycyrrhizin (50), mật ong, cam Chất làm ngọt thảo… Saccarin (450), aspartam (200), sucralose Chất làm ngọt nhân tạo (600), kali acesulfam (137-200)… Nước trái cây, nước thơm, dầu bạc hà, dầu Chất tạo hương tự nhiên Chất tạo hương chanh… Chất tạo hương nhân tạo Hương nho, hương vani… *Giá trị trong ngoặc là độ ngọt tương đối của các chất làm ngọt so với đường trắng Che vị bằng cách tạo vi nang: dược chất được bao bằng các polyme không tan trong nước bọt do đó không cho dược chất dạng tự do tiếp xúc với các thụ thể vị giác. Tạo vi nang có thể được thực hiện bởi các phương pháp: phun đông tụ, phun sấy, bao tầng sôi, bốc 2 hơi dung môi, tách pha.2 trình bày các ví dụ về việc che vị cho một số dược chất bằng phương pháp tạo vi nang. Ví dụ về phương pháp che vị bằng cách tạo vi nang [12] Phương pháp bào chế Polyme Dược chất Bao màng Methacrylic acid copolyme Ibuprofen Tách pha Eudragit E100, chitosan Clarithromycin, paracetamol Phun sấy Dầu hydro hóa và chất hoạt Indeloxazin động bề mặt Bốc hơi dung môi Eudragit E, PEG, ethyl Pseudoephedrin, ranitidin cenllulose Che vị bằng cách tạo phức với dược chất: dược chất tạo phức với tá dược tạo thành phức hợp có một khoang chứa thuốc.

Vị đắng được che đi bằng cách hạn chế các nhóm gây đắng tiếp xúc với các thụ thể vị giác đồng thời giảm khả năng hòa tan dược chất trong miệng khi uống. Cyclodextrin được sử dụng rộng rãi do có khả năng hình thành phức hợp với nhiều loại dược chất. Khả năng làm giảm vị đắng tăng dần khi dược chất tạo phức với alpha, gamma và beta cyclodextrin. Che vị bằng cách tạo hệ phân tán rắn: các hạt chứa dược chất tạo thành bằng cách đông đặc hỗn hợp nóng chảy của chất mang và dược chất sau đó được nghiền thành bột, hoặc bằng cách bốc hơi dung môi.

Hệ phân tán rắn làm giảm diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan. Một số chất mang thường được sử dụng: povidon, polyethylen glycol, HPMC, mannitol… Che vị bằng cách sử dụng chất mang lipid: chất mang này tạo độ nhớt cao trong miệng ngăn không cho thuốc dạng tự do gắn vào các thụ thể vị giác. Talampicillin hydroclorid đã được che mùi vị khó chịu bằng cách sử dụng chất mang là magnesi nhôm silicat và lecithin đậu nành. Che vị bằng cách nạp dược chất vào nhựa trao đổi ion: lợi dụng tính chất hấp phụ và giải phóng phụ thuộc pH của nhựa trao đổi ion để thuốc không giải phóng tại miệng (pH 6,8) mà vẫn giải phóng tại pH acid ở dạ dày (pH 1,2).

Che vị bằng cách sử dụng tiền thuốc: tiền thuốc là những chất khi vào cơ thể sẽ được biến đổi tạo thành dạng dược dụng. Sử dụng tiền thuốc không có hoặc có ít vị đắng là một phương pháp hiệu quả để cải thiện mùi vị của dược chất mà vẫn không ảnh hưởng đến sinh 3 khả dụng của thuốc. Một số dược chất được sử dụng dưới dạng tiền thuốc để che vị được trình bày ở bảng 1. Ví dụ về phương pháp che vị bằng cách sử dụng tiền thuốc [12] Dược chất Dạng tiền thuốc sử dụng để che vị Clindamycin Alkyl ester Erythromycin Alkyl ester Lincomycin Phosphat hoặc alkyl ester Tetracyclin Muối với 3,4,5‐trimethoxy benzoat Che vị bằng cách thay đổi độ nhớt và pH môi trường: độ nhớt và pH môi trường ảnh hưởng lớn đến mức độ và tốc độ hòa tan của dược chất.

Với những chất có độ tan thay đổi theo pH, điều chỉnh môi trường ở miệng về pH có độ tan thấp nhất sẽ làm giảm vị đắng. Các chất làm tăng độ nhớt như gôm hoặc carbohydrat có thể che đi vị đắng bằng cách làm giảm sự khuếch tán dược chất vào nước bọt, tạo ra rào cản giữa dược chất và các thụ thể vị giác. Che vị bằng cách sử dụng chất ức chế vị giác: các chất ức chế cạnh tranh gắn vào thụ thể gây tê lưỡi làm mất khả năng cảm nhận vị giác. Một số chất ức chế thường được sử dụng: natri clorua, natri acetat, natri gluconat.

Các yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn phương pháp che vị cho dược chất Việc lựa chọn được công nghệ che vị phù hợp cho từng loại dược chất cụ thể phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố [8], [12]: Độ đắng: Các chất có độ đắng nhỏ chỉ cần sử dụng các phương pháp đơn giản như sử dụng chất làm ngọt. Các chất rất đắng chỉ che vị bằng cách sử dụng chất làm ngọt đạt hiệu quả không tốt, cần phải sử dụng các phương pháp che vị khác như tạo màng bao hoặc phải kết hợp nhiều phương pháp để đạt hiệu quả che vị. Ibuprofen là một chất có vị đắng, không thể che đi bằng cách sử dụng chất làm ngọt, bao dược chất là một phương pháp hiệu quả hơn để che đi vị đắng của ibuprofen ngay cả khi lớp bao phủ đó chưa được hoàn hảo. Liều dùng: Các chất có liều nhỏ có thể sử dụng thêm nhiều chất làm ngọt và nhiều tá dược để che vị (ví dụ: aspirin).

Các chất có liều lớn phải sử dụng ít tá dược mà vẫn đạt hiệu quả che vị để lượng chế phẩm đưa vào không quá lớn (ví dụ: acetaminophen liều lớn được ưu tiên bào chế theo phương pháp tạo màng bao). Kích thước và hình dạng tiểu phân: Các thuốc có tiểu phân nhỏ và hình dạng bất 4 thường thường phải chọn công nghệ bao nhiều lớp. Các thuốc có tiểu phân lớn và cầu có thể sử dụng các phương pháp che vị đơn giản hơn vì khả năng giải phóng dược chất từ những tiểu phân như vậy khó hơn. Gatifloxacin và dextromethorphan đã được bào chế bằng cách phủ nhiều lớp bao, lớp bên trong là một lớp trơ và lớp bên ngoài là một lớp che vị.

Khả năng hòa tan: Các thuốc có độ tan kém hay tốt sẽ quyết định độ phức tạp của phương pháp che vị. Tính tan của dược chất cũng đóng vai trò quan trọng để lựa chọn phương pháp. Dược chất tan trong nước hay tan trong dầu, tan phụ thuộc vào pH sẽ quyết định phương pháp sử dụng để che vị sao cho lượng dược chất hòa tan thấp nhất trong khoang miệng. Ví dụ, ondansetron có độ tan kém trong môi trường pH cao, do đó, một phương pháp che vị đã được xây dựng bằng cách thêm một chất có tính kiềm (natri bicarbonat) để làm tăng pH dẫn đến giảm khả năng hòa tan trong nước, tức là giảm vị đắng của dược chất.

Khả năng ion hóa: Khả năng ion hóa của dược chất giúp lựa chọn các loại polyme ion hóa phù hợp, hoặc sử dụng nhựa trao đổi ion để che vị cho dược chất. Acid alginic hay được sử dụng để che vị cho các dược chất cation như donepezil hydroclorid. Các phương pháp đánh giá khả năng che vị Dược điển châu Âu quy định “Độ đắng của một chất có giá trị bằng số mL nước cất lớn nhất dùng để hòa tan 1 g chất đó thành dung dịch còn có vị đắng”. Để đánh giá được độ đắng của dược chất, cần sử dụng một nhóm tình nguyện viên để nếm thử các dung dịch dược chất có nồng độ từ thấp đến cao.

Dựa vào cảm nhận của từng người để tìm ra dung dịch dược chất có nồng độ thấp nhất còn có vị đắng và từ đó tính được độ đắng của dược chất [11].