Chương 1 Vai trò của di truyền trong y học I. Di truyền y học là gì ? Di truyền y học là ngành học nhằm ứng dụng di truyền học vào y học, bao gồm: - Nghiên cứu sự di truyền của bệnh trong các gia đình. - Xác định vị trí đặc hiệu của các gen trên nhiễm sắc thể (NST). - Phân tích cơ chế phân tử trong quá trình sinh bệnh của gen đột biến.
- Chẩn đoán và điều trị các bệnh di truyền. - Tư vấn di truyền. Vai trò của di truyền y học đối với công tác chăm sóc sức khoẻ Bệnh di truyền hiện nay chiếm một tỷ lệ không nhỏ trong các bệnh được gặp ở trẻ em và người lớn. Tỷ lệ này sẽ ngày mỗi tăng cùng với sự hiểu biết ngày càng nhiều của chúng ta về cơ sở di truyền của các bệnh.
Di truyền học cung cấp những kiến thức cơ bản về nền tảng sinh học dẫn đến sự hình thành cơ thể do đó giúp chúng ta có thể hiểu tốt hơn và sâu hơn về quá trình sinh bệnh. Trong nhiều trường hợp những hiểu biết này có thể giúp ngăn ngừa bệnh hoặc giúp cho việc điều trị chúng trở nên hiệu quả hơn. Các loại bệnh di truyền Những thay đổi của vật chất di truyền hoặc sự kết hợp giữa chúng và các yếu tố khác có thể gây ra các bệnh di truyền. Những bệnh này được chia thành 4 nhóm chính như sau (bảng 1): - Các bất thường NST (chromosome disorders): xảy ra khi toàn bộ NST hoặc một phần của chúng bị mất đi, nhân lên v.
- Các bất thường đơn gen (single - gene disorder): xảy ra khi một gen bị đột biến. Trường hợp này thường được gọi là các bất thường kiểu Mendel. - Các bất thường di truyền đa yếu tố (multifactorial disorders): đây là nhóm bệnh gây ra ra bởi sự kết hợp giữa yếu tố di truyền và yếu tố môi trường. Rất nhiều dị tật bẩm sinh và 4 http://www.vn nhiều tình trạng bệnh lý mãn tính ở người lớn thuộc về nhóm này.
- Các bất thường di truyền của ti thể (mitochondrial disorders): chỉ chiếm một lượng nhỏ gây ra do bất thường của DNA trong các ti thể có trong bào tương của tế bào. Trong 4 nhóm trên nhóm các bất thường đơn gen, là nhóm được quan tâm nhiều nhất. Các bệnh thuộc nhóm này được phân loại dựa trên cách thức di truyền của gen bệnh trong gia đình (kiểu gen trội trên NST thường, kiểu lặn NST thường, kiểu di truyền liên kết với giới tính). Cho tới nay con số các bệnh gây ra bởi kiểu rối loạn này đã lên đến 14.000 và vẫn tiếp tục tăng trong thời gian tới.
Bảng 1: Tỷ lệ tương đối của một số bệnh di truyền phổ biến Loại bệnh di truyền Tỷ lệ tương đối Bất thường NST Hội chứng Down 1/700 - 1/1000 Hội chứng Klinefelter 1/1000 nam Hội chứng Turner 1/2500 - 1/10000 nữ Di truyền đơn gen Bệnh teo cơ Duchene 1/3500 nam Hemophilia A 1/10000 nam Bệnh di truyền đa yếu tố Khe hở môi +/- hàm 1/500 - 1/1000 Tật chân khoèo 1/1000 Các khuyết tật tim bẩm sinh 1/200 - 1/500 Ung thư (mọi loại) 1/3 Đái đường (type I và II) 1/10 Bệnh tim / đột quỵ 1/3 - 1/5 Ngoài ra rất nhiều bệnh là kết quả của sự tương tác giữa các yếu tố di truyền và không di truyền (di truyền đa yếu tố) ở những mức độ rất khác nhau cho phép chúng ta nghĩ rằng bệnh di truyền có một phạm vi phân bố rất rộng, từ chỗ hoàn toàn do yếu tố di truyền quy định như bệnh xơ nang, bệnh teo cơ Duchenne (Duchenne muscular dystrophy) cho tới chỗ chủ yếu là do yếu tố môi trường như các bệnh nhiễm trùng. Rất nhiều 5 http://www.vn loại bệnh có tỷ lệ mắc cao như các dị tật bẩm sinh, các bệnh tim mạch, cao huyết áp, đái tháo đường, ung thư nằm trong khoảng giữa của hai cực này. Chúng là kết quả của sự kết hợp ở các mức độ khác nhau của 2 yếu tố di truyền và môi trường. Tình hình bệnh di truyền trên lâm sàng Trong thực tế chúng ta đang đối mặt với các bệnh có nguyên nhân môi trường như suy dinh dưỡng, điều kiện vệ sinh kém, nhiễm trùng và đây cũng chính là những nguyên nhân chính gây tử vong ở trẻ.
Một nghiên cứu ở các bệnh viện Seatle (Mỹ) cho thấy 27% số trẻ em nhập viện vì bệnh di truyền, một nghiên cứu khác ở một bệnh viện nhi khoa của Mexico cho thấy 37,8% số trẻ nhập viện là do mắc bệnh di truyền hoặc có liên quan đến di truyền. Một câu hỏi được đặt ra là tỷ lệ người mắc bệnh di truyền trong quần thể là bao nhiêu ? Đây là một câu hỏi rất khó trả lời vì có rất nhiều yếu tố làm cho tỷ lệ này trở nên không chính xác như: (1) Một số bệnh phân bố theo chủng tộc như bệnh hồng cầu hình liềm được gặp rất phổ biến ở Châu Phi, bệnh xơ nang được gặp phổ biến ở Châu Âu. (2) Một số bệnh do đột biến gen trội được gặp phổ biến hơn ở người lớn tuổi như bệnh ung thư vú, ung thư đại tràng ., do đó tỷ lệ mắc các bệnh này cao hơn ở những quần thể có độ tuổi lớn hơn. (3) Khả năng chẩn đoán của bác sỹ cũng là một yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ của bệnh.
Bảng 2: Tỷ lệ tương đối của các bệnh di truyền trong quần thể chung Loại bệnh di truyền Tỷ lệ mắc tính trên 1000 người Di truyền trội 3 - 9,5 Di truyền lặn 2 - 2,5 Di truyền liên kết với NST X 0,5 - 2 Bất thường NST 6-9 Dị tật bẩm sinh 20 - 50 Tổng 31,5 - 73 Bảng 2 giới thiệu tỷ lệ tương đối của các bệnh di truyền trong quần thể chung, cho thấy tỷ lệ mắc bệnh di truyền từ 3 - 7%, tuy nhiên tỷ lệ này không bao gồm các bệnh có liên quan đến di truyền được gặp phổ biến hơn ở người trưởng thành như bệnh tim, bệnh đái đường và bệnh ung thư. Nếu tính cả nhóm bệnh này thì tỷ lệ bệnh di truyền trong quần thể sẽ cao lên một cách đáng kể.vn Chương 2 Cấu trúc và chức năng của gene Nhiễm sắc thể chứa DNA (deoxyribonucleic acid) mang gene. Gen được truyền từ bố mẹ sang con cái và được xem là đơn vị cơ bản của sự di truyền, ảnh hưởng lên mọi cấu trúc và chức năng của cơ thể. người có khoảng từ 30.000 gene cấu trúc (gene mã hóa cho RNA hoặc các protein).
Cấu trúc của DNA 1. Thành phần hóa học và cấu trúc không gian của DNA Phân tử DNA được cấu tạo từ các đơn phân là nucleotide. Mỗi nucleotide có 3 thành phần cơ bản: (1) một đường pentose deoxyribose; (2) một nhóm phosphate và (3) một trong bốn loại base. Hai loại base cytosine (C) và thymine (T) có cấu trúc vòng đơn carbon nitrogen được gọi là các pyrimidine.
Hai loại base adenine (A) và guanine (G) có cấu trúc vòng kép Hình 1. Cấu trúc của 4 loại base carbon - nitrogen được gọi là các purine (hình 1). Tên của các loại base được dùng để đặt tên cho các nucleotide. DNA có cấu trúc không gian như một thang xoắn với 2 tay thang là các phân tử đường và phosphat nối với nhau bằng các liên kết phosphodiester bền vững, bậc thang do các base ở hai bên nối với nhau qua các liên kết hydro yếu theo nguyên tắc bổ sung giữa base adenine với thymine và giữa base guanine và cytosine.
Mỗi tay thang bắt đầu từ vị trí 5’, kết thúc ở vị trí 3’ của phân tử đường deoxyribose và hai tay thang đi ngược chiều nhau. Như vậy nếu một chuỗi đơn của DNA có trình tự các nucleotide 5’ - ATGCAG - 3’ thì chuỗi bổ sung sẽ có chiều Hình 2. Cấu trúc xoắn và trình tự của các nucleotide như sau: kép của DNA 1 http://www. Các trình tự khác nhau của các nucleotide sẽ quy định các loại protein khác nhau.
Tính đặc hiệu của nhiều loại protein trong cơ thể đòi hỏi phải có một lượng lớn thông tin di truyền. Thực tế trong bộ NST đơn bội của các giao tử ở người chứa tới khoảng 3 tỷ cặp nucleotide, số lượng này nhiều hơn nhiều so với số nucleotide cần thiết cho việc mã hóa các protein của cơ thể. Hiện tượng cuộn xoắn của DNA Tổng chiều dài của DNA trong một tế bào khoảng 2 mét do đó để có thể nằm gọn trong nhân tế bào DNA phải cuộn lại ở nhiều mức độ khác nhau (hình 3). Đầu tiên các đoan DNA với chiều dài tương ứng với khoảng từ 140 đến 150 cặp base (base pair: bp) cuộn quanh một lõi protein histon để tạo thành nucleosome.
Các nucleosome nối với nhau bằng một đoạn DNA khoảng 20 - 60 bp. Khoảng 6 nucleosome cuộn lại thành một solenoid, các solenoid cuộn lại thành các quai chromatin (chromatin Hình 3. Mô hình cuộn xoắn của DNA loop), mỗi quai chromatin có khoảng 100. Các quai này được gắn với một khung protein.
Bằng cách này DNA có thể giảm chiều dài xuống khoảng 1/10.000 lần so với chiều dài của nó trước khi cuộn xoắn. Cấu trúc của gene 1. Các intron và exon Cấu trúc intron và exon của gene là một đặc điểm để phân biệt giữa DNA của sinh vật eukaryote và prokaryote. Các intron chiếm phần lớn trong cấu trúc hầu hết các gene của cơ thể eukaryote.
Các đoạn intron này 2 http://www.vn sẽ được các enzyme cắt một cách chính xác ra khỏi các phân tử mRNA trước khi chúng đi ra khỏi nhân tế bào. Vị trí cắt của các enzyme được xác định bởi các đoạn DNA được gọi là các đoạn đồng nhất (consensus sequences) (đoạn này có tên như vậy vì được thấy phổ biến ở tất cả các cơ thể eukaryote) nằm cạnh mỗi đoạn exon (hình 4). Hình 4: Cấu trúc chi tiết của một gene Vì hầu hết các gene của cơ thể eukaryote gồm chủ yếu là các đoạn intron nên cho phép người ta nghĩ đến việc các đoạn này có thể có một chức năng nào đó. Hiện nay chức năng của các intron vẫn còn đang được nghiên cứu, người ta cho rằng có thể những đoạn intron do làm tăng thêm chiều dài của gene sẽ tạo thuận lợi cho sự tái sắp xếp của các gene trên cặp NST tương đồng qua quá trình trao đổi chéo giữa các NST này trong giảm phân hoặc ảnh hưởng đến thời gian nhân đôi và phiên mã của DNA.
Một số intron lại mang trong nó các gene được phiên mã mà không liên quan gì tới chức năng gene mang chính các intron đó. Ví dụ như các intron trên gene gây bệnh u xơ thần kinh type 1 (NF1) chứa 3 gene được phiên mã theo hướng ngược với gene NF1 và không có mối liên hệ chức năng nào với gene NF1.