CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về chất lượng theo thiết kế (Quality by design) 1. Khái niệm QbD Khái niệm chất lượng theo thiết kế (QbD) ban đầu được đề xuất bởi Tiến sĩ Joseph M. Juran – chuyên gia chất lượng, ông tin rằng “cách mà bất kỳ sản phẩm nào được thiết kế sẽ quyết định chất lượng cuối cùng của nó”.
QbD là phương pháp cho phép xây dựng chất lượng một sản phẩm ngay từ đầu và trong suốt quy trình chứ không chỉ bằng cách kiểm tra sản phẩm ở cuối [16]. “Chất lượng” là thuật ngữ chính và có vai trò trung tâm liên kết toàn bộ khái niệm của chất lượng theo thiết kế. Nó có thể được định nghĩa một cách ngắn gọn như "tiêu chuẩn” hoặc “sự phù hợp” cho mục đích sử dụng. Bên cạnh đó, chất lượng theo thiết kế có thể định nghĩa như một phương pháp phát triển có hệ thống [49].
Theo định nghĩa QbD từ ICH Q8(R2) “QbD là một cách tiếp cận hệ thống trong phát triển dược phẩm, QbD bắt đầu với các mục tiêu xác định trước, nhấn mạnh vào hiểu biết về sản phẩm và quá trình, cũng như kiểm soát quá trình dựa trên khoa học vững chắc và quản lý rủi ro chất lượng” [20]. Các yếu tố cơ bản trong QbD - Hồ sơ mục tiêu chất lượng của sản phẩm (QTPP – Quality target product profile): Đây là mô tả tổng hợp về các đặc điểm chất lượng thành phẩm cần được đạt được để đưa sản phẩm đến các tiêu chuẩn mong muốn. Nó đóng vai trò quan trọng khi xác định các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của sản phẩm và tạo nền tảng cho việc phát triển thiết kế [13], [20]. Nó có thể bao gồm mục đích sử dụng tương ứng với lâm sàng, đường dùng, dạng bào chế, cách phân phối liều, các thuộc tính ảnh hưởng đến đặc tính dược động học (ví dụ: độ hoà tan,…), các tiêu chí chất lượng sản phẩm thuốc (ví dụ: độ tinh khiết, độ ổn định,…) [23].
- Các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của sản phẩm (CQAs - Critical Quality Attributes): Đây là các tham số có thể ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến chất lượng của thành phẩm như hàm lượng tạp, độ hoà tan, độ ổn định,. CQA được dự đoán từ hồ sơ chất lượng mong muốn của sản phẩm và thay đổi trong quá trình phát triển sản phẩm, quy trình [23]. - Đánh giá rủi ro (RA - Risk assessment): Đây là một quy trình dựa trên cơ sở khoa học được sử dụng trong quản lý rủi ro (ICH Q9) với mục đích liên kết các thuộc tính quan trọng của nguyên liệu và thông số quy trình đến CQAs sản phẩm thuốc. Các công cụ đánh giá rủi ro có thể được sử dụng để xác định và xếp hạng mức độ ảnh hưởng của các thông số (ví dụ: quy trình, thiết bị, nguyên liệu đầu vào,.) đến chất lượng sản phẩm, dựa trên kiến thức và dữ liệu thử nghiệm [23].
2 - Hệ thống quản lý rủi ro (QRM - Quality Risk Management): Đây là một công cụ hoặc hệ thống được sử dụng trong ngành dược phẩm để nhận diện, đánh giá, quản lý và giám sát các rủi ro liên quan đến chất lượng, an toàn và hiệu quả của các sản phẩm. Hệ thống này được xây dựng nhằm đảm bảo rằng các rủi ro tiềm tàng có thể ảnh hưởng đến sản phẩm hoặc quy trình sản xuất được kiểm soát một cách hiệu quả [15], [22]. - Các công cụ quản lý rùi ro [40]: Bảng 1. Các công cụ quản lý rủi ro Phân tích nguy cơ và điểm kiểm soát quan trọng (HACCP - Phân tích cây lỗi (FTA - Hazard Analysis and Critical Control Points) Fault Tree Analysis) Các phương pháp hỗ trợ quản lý rủi ro cơ bản (sơ đồ luồng, Ishikawa (Biểu đồ bảng kiểm tra,.) xương cá) Phân tích các kiểu lỗi và ảnh hưởng (FMEA - Failure Mode Xếp hạng và sàng lọc and Effects Analysis) rủi ro Phân tích các kiểu lỗi, ảnh hưởng và mức độ nghiêm trọng Phân tích nguy cơ sơ bộ (FMECA – Failure Modes, Effects, and Criticality (PHA - Preliminary Analysis) Hazard Analysis) - Các thuộc tính trọng yếu của nguyên liệu (CMAs - Critical Material Attributes): Đây là các thuộc tính quan trọng của nguyên liệu và công thức bào chế có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm cuối cùng khi chúng thay đổi [40][23].
- Các thông số trọng yếu của quy trình (CPPs - Critical Process Parameters): Đây là các yếu tố trong quy trình có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm cuối cùng khi chúng thay đổi [40][23]. Số lượng CQAs, CMAs và CPPs có thể rất lớn, từ đó các đánh giá rủi ro được thực hiện nhằm mục đích lựa chọn và ưu tiên những yếu tố quan trọng. Nó xác định và loại bỏ các yếu tố rủi ro và giúp đạt được hồ sơ mục tiêu sản phẩm [40]. - Thiết kế thí nghiệm (Design of experiment): Đây là phương pháp có hệ thống để xác định mối quan hệ giữa các yếu tố và các tương tác giữa chúng đến mục tiêu cần đánh giá [40].
- Không gian thiết kế (Design space): Theo ICH Q8(R2), không gian thiết kế là "không gian kết hợp đa chiều và tương tác giữa các biến đầu vào", nó tạo ra một không gian con (không gian thiết kế) được coi là không gian có tính ổn định lý thuyết. Làm việc trong không gian thiết kế không được coi là một sự thay đổi và đảm bảo rằng các đặc điểm sản phẩm vẫn nằm trong phạm vi định trước. Làm việc ngoài không gian thiết kế được coi là một sự thay đổi [20], [40]. - Chiến lược kiểm soát (Control Strategy): Chiến lược kiểm soát được thiết kế để đảm bảo rằng sản phẩm đạt chất lượng yêu cầu sẽ được sản xuất một cách nhất quán.
Các yếu tố của chiến lược kiểm soát có thể bao gồm kiểm soát trong quy trình, kiểm 3 soát nguyên liệu đầu vào, sản phẩm trung gian, hệ thống đóng bao bì, kiểm soát thủ tục,.QbD sẽ tạo ra sự hiểu biết về quy trình và sản phẩm cũng như xác định các yếu tố biến đổi. Các yếu tố biến đổi có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm phải được xác định, hiểu rõ và kiểm soát sau đó. Từ đó, có thể xác định được không gian kiểm soát (Control space) [23]. - Không gian kiểm soát (Control space): Không gian kiểm soát là không gian hoạt động trong đó đảm bảo rằng sản phẩm đầu ra luôn đạt yêu cầu, không gian kiểm soát nên nằm trong không gian thiết kế [31][23].
Phát triển dược phẩm theo QbD Trên thực tế có nhiều phương pháp tiếp cận phát triển dược phẩm khác nhau, người thực hiện có thể chọn cách tiếp cận thực nghiệm hoặc cách tiếp cận chất lượng theo thiết kế hoặc kết hợp cả hai [20]. Theo ICH Q8(R2) [20], Q9 [22], Q10 [21] quá trình phát triển dược phẩm theo QbD thường lần lượt theo các bước: Xác định mục tiêu chất lượng mong muốn của sản phẩm (QTPP), xác định các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của sản phẩm (CQAs), đánh giá rủi ro (RA), xây dựng không gian thiết kế (Design space), thực hiện chiến lược kiểm soát chất lượng (QRM), quản lý vòng đời sản phẩm (Life cycle) bao gồm cải tiến sản phẩm. So sánh cách tiếp cận truyền thống và QbD Bảng 1. So sánh cách tiếp cận truyền thống và QbD [20] QbM (Quality by Measurement): QbD (Quality by Design): chất lượng chất lượng theo đo lường theo thiết kế Chất lượng được đảm bảo qua kiểm soát, Chất lượng được tích hợp trong quá trình kiểm nghiệm thiết kế công thức và quy trình, dựa trên dữ liệu khoa học.
Dữ liệu không có sự liên kết chặt chẽ, Dữ liệu chứa nhiều kiến thức và hiểu biết về không cho thấy bức tranh chung sản công thức và quy trình sản xuất sản phẩm. Thiết kế thí nghiệm đa biến. Nghiên cứu phát triển thường tiến hành Thiết lập không gian thiết kế. một biến tại một thời điểm.
Sử dụng công cụ PAT. Tiêu chuẩn chất lượng dựa trên đánh giá Tiêu chuẩn chất lượng dựa trên hiệu quả của các lô đã sản xuất sản phẩm Quy trình sản xuất ít thay đổi, không Quy trình sản xuất có thể thay đổi trong khuyến khích thay đổi. không gian thiết kế, cho phép sản xuất liên Quy trình được kiểm soát trong quá trình tục. và phân tích ngoại tuyến Chú ý vào độ tái lặp Chú ý vào tính bền vững 4 1.
Ưu điểm và thách thức của QbD 1. Ưu điểm của QbD QbD có ý nghĩa hơn so với phương pháp truyền thống và đã được chứng minh là hiệu quả cho đến thời điểm hiện tại [24], giúp nâng cao việc đạt được chất lượng mong muốn của sản phẩm [20]. Phương pháp QbD sử dụng đánh giá hệ thống về các biến riêng lẻ và tương tác giữa chúng tốt hơn so với hiểu biết hạn chế về các biến riêng lẻ như trong phương pháp truyền thống. QbD mang lại cho chúng ta chất lượng sản phẩm nhất quán với ít quá trình xử lý lại, làm lại và lượng lãng phí giảm đi [24].
Thách thức của QbD Mặc dù chất lượng theo thiết kế đã được chứng minh là rất hiệu quả trong việc tăng giá trị cho sản phẩm, tiết kiệm thời gian và nguyên liệu, tuy nhiên phương pháp này cũng gặp phải một số thách thức và rào cản trong việc áp dụng [18]. Cách tiếp cận này yêu cầu sự hiểu biết sâu sắc về sản phẩm cũng như quy trình sản xuất và cần có được dữ liệu phân tích phù hợp, chứng minh kiến thức và sự hiểu biết dựa trên các nguyên tắc khoa học hợp lý [20]. Ngoài ra nó không hoàn toàn được chấp nhận trong sản xuất dược phẩm hàng ngày [18]. Một trong những lý do giới hạn sự khai phóng của khái niệm này là sự dành ít thời gian và kinh phí để tăng kiến thức về các chiến lược, phương pháp và công cụ của QbD.
Sự không có sẵn của các giải pháp công nghệ hiện đại và phù hợp làm khó khăn trong việc thực hiện QbD thường xuyên, khiến việc thực hiện trở nên khó khăn đối với các ngành công nghiệp. Vẫn còn tồn tại một khoảng cách giữa các ngành công nghiệp và các cơ quan quy định [46]. QbD cũng gặp nhiều hiểu lầm phổ biến như việc QbD tăng cường sự kiểm tra, do đó làm trễ quyết định phê duyệt, làm trở ngại trong việc chấp nhận nó [43]. Trong tương lai, tính linh hoạt về quy định sẽ được tăng cường và sự phát triển của QbD mang lại nhiều cơ hội lớn [43].
Hiện nay, có sự cạnh tranh toàn cầu cao, đến lúc thay đổi các kỹ thuật truyền thống, áp dụng cấu trúc mới và tiên tiến hơn về phát triển dược phẩm. Hơn nữa, sự tiến bộ công nghệ trong tương lai sẽ mở đường cho việc chấp nhận QbD và khám phá tiềm năng chưa được khám phá của nó [35].