Nghiên cứu kỹ thuật phun đông tụ bào chế vi hạt chứa Paracetamol - Vũ Khắc Huy

Tài liệu nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ trong bào chế vi hạt paracetamol. Phân tích công thức, quy trình và đánh giá chất lượng vi hạt.

• Tác giả: Vũ Khắc Huy
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Tiếp Tục Nghiên Cứu Ứng Dụng Kỹ Thuật Phun Đông Tụ Để Bào Chế Vi Hạt Chứa Paracetamol
• Loại tài liệu: Khoá luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Giới thiệu về Paracetamol và ứng dụng phun đông tụ

Paracetamol là một loại thuốc hạ sốt, giảm đau phổ biến được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng. Tuy nhiên, vị đắng của paracetamol gây khó khăn khi sử dụng, đặc biệt ở trẻ em. Kỹ thuật phun đông tụ (spray freeze-drying) là một phương pháp tiên tiến để che vị paracetamol và tạo ra vi hạt có kích thước nhỏ. Phương pháp này kết hợp phun sương và đông tụ, giúp tạo ra các vi hạt với độ hoà tan cải thiện. Ứng dụng phun đông tụ bào chế vi hạt paracetamol mang lại nhiều lợi ích trong công nghiệp dược phẩm, từ cải thiện tính chất dòng động học đến tăng khả năng che vị dược chất.

1.1. Đặc tính hóa học và sinh dược học của Paracetamol

Paracetamol có công thức hóa học C8H9NO2, với nhiệt độ nóng chảy khoảng 169-171°C. Dược chất này có độ hoà tan kém trong nước, đây là yếu tố chính ảnh hưởng đến sinh động dược học. Tính chất lý hóa của paracetamol quyết định hiệu quả hấp thụ và tác dụng dược lý. Nghiên cứu từ Trường Đại học Dược Hà Nội chỉ ra rằng việc cải thiện độ hoà tan paracetamol thông qua công nghệ bào chế vi hạt là cần thiết.

1.2. Lợi ích của phun đông tụ trong bào chế dược phẩm

Phun đông tụ là kỹ thuật tạo vi hạt hiện đại với nhiều ưu điểm vượt trội. Phương pháp này giúp tăng diện tích bề mặt tiếp xúc và cải thiện độ hoà tan của dược chất. Vi hạt paracetamol được tạo ra có tính chất dòng động học tốt, dễ xử lý và chế biến thành dạng bào chế cuối cùng.

II. Quy trình bào chế vi hạt Paracetamol bằng phun đông tụ

Quy trình bào chế vi hạt chứa paracetamol bằng kỹ thuật phun đông tụ bao gồm nhiều bước công nghệ phức tạp. Đầu tiên, công thức bào chế được chuẩn bị với các chất mang thân dầu hoặc chất mang thân nước. Công thức được phun vào chamfer lạnh để tạo thành những giọt nhỏ. Yếu tố thuộc quy trình như nhiệt độ, tốc độ phun, và thời gian đông tụ đều ảnh hưởng đến chất lượng vi hạt. Vi hạt paracetamol được hình thành sau quá trình đông tụ được đánh giá thông qua các tiêu chí chất lượng bao gồm kích thước, hình thái, và độ hoà tan.

2.1. Các yếu tố công thức ảnh hưởng đến chất lượng vi hạt

Yếu tố công thức bao gồm loại chất mang, tỷ lệ dược chất, và các tá dược hỗ trợ. Chất mang lipid như acid stearic và ethyl cellulose có tác dụng bảo vệ dược chất. Tỷ lệ paracetamol trong công thức quyết định khả năng giải phóng dược chất và hiệu suất bào chế. Nghiên cứu cho thấy việc tối ưu hóa thành phần công thức đạt hiệu suất cao nhất.

2.2. Điều kiện quy trình phun đông tụ

Điều kiện quy trình bao gồm nhiệt độ đông tụ, tốc độ phun sương, và thời gian xử lý. Kỹ thuật phun đông tụ yêu cầu kiểm soát chặt chẽ các thông số để đạt vi hạt có kích thước đồng nhất. Khảo sát ở các quy mô khác nhau cho thấy ảnh hưởng của biến công thức và biến quy trình đến chất lượng sản phẩm cuối cùng.

III. Đánh giá chất lượng vi hạt Paracetamol

Đánh giá chất lượng vi hạt paracetamol là bước quan trọng trong quá trình phát triển dược phẩm. Tiêu chí chất lượng bao gồm kích thước tiểu phân, phân bố kích thước, độ hoà tan, và hiệu suất bào chế. Phân tích kính hiển vi điện tử quét (SEM) giúp quan sát hình thái vi hạt, trong khi phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) xác định trạng thái tinh thể và tính chất nhiệt động học. Độ hoà tan được đánh giá thông qua thử nghiệm giải phóng dược chất ở các pH khác nhau, đặc biệt là Q45 tại pH 5,8 và Q1 tại pH 7,4. Các kết quả cho thấy phun đông tụ cải thiện đáng kể độ hoà tan của paracetamol so với dược chất gốc.

3.1. Phương pháp đánh giá hình thái và kích thước

Kích thước tiểu phân được xác định bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM) và các thiết bị phân tích hạt hiện đại. Vi hạt paracetamol từ phun đông tụ thường có kích thước từ 5-100 µm với phân bố tương đối đồng nhất. Hình thái vi hạt ảnh hưởng đến tính chất dòng động học và khả năng xử lý trong các quá trình bào chế tiếp theo.

3.2. Đánh giá độ hoà tan và giải phóng dược chất

Thử độ hoà tan của vi hạt paracetamol được thực hiện theo các tiêu chuẩn Dược điển. Tỷ lệ giải phóng Q45 tại pH 5,8 và Q1 tại pH 7,4 là những chỉ tiêu quan trọng. Kết quả cho thấy phun đông tụ giúp tăng tốc độ giải phóng dược chất so với paracetamol gốc và các phương pháp che vị truyền thống.

IV. Ứng dụng thực tiễn và phát triển dạng bào chế dùng thử

Ứng dụng vi hạt phun đông tụ paracetamol không chỉ dừng lại ở nghiên cứu mà đã được áp dụng vào bào chế dạng viên nén nhai. Viên nén nhai paracetamol 120 mg được phát triển từ vi hạt paracetamol che vị cho thấy khả năng áp dụng thực tiễn của kỹ thuật này. Phương pháp phun đông tụ cải thiện đáng kể tính chất che vị và khả năng hấp thụ của dương phẩm, đặc biệt phù hợp cho dân số trẻ em. Hiệu suất quá trình ở các quy mô khác nhau cho thấy tiềm năng phát triển công nghiệp của kỹ thuật này. Nghiên cứu từ Bộ môn Công nghiệp dược, Trường Đại học Dược Hà Nội đã chứng minh tính khả thi và hiệu quả của ứng dụng phun đông tụ trong sản xuất dược phẩm.

4.1. Bào chế viên nén nhai Paracetamol 120 mg

Viên nén nhai được bào chế từ vi hạt paracetamol che vị có nhiều ưu điểm. Dạng viên nén này tan nhanh trong miệng, che vị đắng hiệu quả, và tăng khả năng chấp nhận ở trẻ em. Công thức viên nén kết hợp các tá dược như chất tạo ngọt, tạo hương, và chất bề mặt để tối ưu hóa tính chất organoleptical và khả năng che vị.

4.2. Tiềm năng phát triển công nghiệp và kiến nghị

Phun đông tụ có tiềm năng phát triển công nghiệp cao với khả năng mở rộng quy mô sản xuất. Kỹ thuật này có thể áp dụng cho nhiều dược chất khác cần che vị hoặc cải thiện sinh động dược học. Kiến nghị cho các nhà sản xuất dược phẩm là đầu tư vào kỹ thuật phun đông tụ để phát triển các sản phẩm mới, đặc biệt là dành cho dân số trẻ em.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Paracetamol (PAR) là thuốc giảm đau và hạ sốt được dùng phổ biến trên toàn thế giới. PAR thường được chỉ định điều trị trong các trường hợp đau và sốt từ nhẹ đến vừa như đau đầu, đau cơ hay đau khớp [9]. Tuy nhiên, vị đắng của PAR khi dùng đường uống ảnh hưởng tới sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, đặc biệt đối với trẻ nhỏ. Vì vậy, việc tìm cách khắc phục vị đắng cho các chế phẩm chứa PAR là rất cần thiết.

Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành nhằm phát triển khả năng che vị cho chế phẩm chứa PAR. Một số nghiên cứu về các kỹ thuật che vị phổ biến đã được thực hiện như sử dụng chất tạo ngọt và tạo hương [20], tạo vi nang [29], bao bằng polyme [17] hay ức chế nhóm OH của PAR tương tác với thụ thể ở lưỡi [16]. Tuy nhiên, các phương pháp trên đều tồn tại những nhược điểm riêng, ví dụ như phương pháp sử dụng chất tạo ngọt và tạo hương có thể che vị không hiệu quả, hay phương pháp bao bằng polyme gặp khó khăn trong việc thu hồi dung môi, hiệu suất kém, tốn nhiều năng lượng. Kỹ thuật phun đông tụ được cho là có tiềm năng để giải quyết vấn đề che vị.

Do sản phẩm của kỹ thuật phun đông tụ là các vi hạt có hình dạng cầu, đặc, có kích thước nhỏ và đồng nhất nên có khả năng bao phủ dược chất tốt, có thể cải thiện khả năng che vị cho dược chất được bao bên trong vi hạt. Bên cạnh đó, kỹ thuật phun đông tụ cũng có nhiều ưu điểm khác như hiệu suất phun cao và quy trình bào chế không quá phức tạp, đặc biệt đây là một giải pháp thân thiện với môi trường do không sử dụng dung môi khi sản xuất [7]. Nghiên cứu trước của tác giả Hoàng Thị Lam về ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ đã thành công trong việc lựa chọn thành phần lớp chất mang cho vi hạt chứa PAR. Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn chưa đánh giá được ảnh hưởng của các yếu tố thuộc quy trình tới chất lượng của vi hạt bào chế bằng phương pháp phun đông tụ [4].

Nhằm tiếp nối đề tài trước, đề tài “Tiếp tục nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật phun đông tụ để bào chế vi hạt paracetamol” được thực hiện với những mục tiêu sau: Mục tiêu 1: Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức và quy trình phun đông tụ đến một số tiêu chí chất lượng của vi hạt chứa paracetamol. Mục tiêu 2: Khảo sát quy trình phun đông tụ để bào chế vi hạt chứa paracetamol tại các quy mô khác nhau trong phòng thí nghiệm. SƠ LƯỢC VỀ PARACETAMOL 1. Công thức hóa học Hình 1.

Công thức cấu tạo của paracetamol Công thức phân tử: C8H9NO2. Phân tử lượng: 151,16 g/mol [3]. Tên khoa học: N-(4-hydroxyphenyl) acetamid [3]. Tên khác: Acetaminophen [3].

Tính chất lý, hóa và đặc tính sinh dược học Tính chất vật lý Paracetamol (PAR) tồn tại dưới dạng bột kết tinh trắng, không mùi [3], vị đắng [27]. Nhiệt độ nóng chảy: 168 – 172°C [3] Độ tan: hơi tan trong nước, rất khó tan trong choloroform, ether, methylen clorid, dễ tan trong dung dịch kiềm, ethanol 96% [3]. Dạng thù hình: tinh thể PAR tồn tại ở 3 dạng thù hình. Sự xuất hiện cũng như sự chuyển đổi dạng thù hình được quan sát bằng 2 phương pháp là phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) và phổ nhiễu xạ tia X (XRD) [10], [12].

Độ ổn định: tinh thể PAR tồn tại chủ yếu ở dạng đơn hình (dạng I). Ngoài ra, một phần nhỏ dạng đơn hình chuyển thành dạng trực thoi (dạng II) sau điểm nóng chảy đầu tiên trong thí nghiệm phân tích nhiệt vi sai (DSC) [24]. Tính chất hóa học PAR thể hiện tính chất hóa học của nhóm -OH phenol, nhóm chức acetamid và nhân thơm [1]. Định lượng PAR bằng phép đo nitrit, đo độ hấp thụ tử ngoại trong môi trường methanol hoặc môi trường kiềm, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao [1].

Đặc tính sinh dược học Theo hệ thống phân loại sinh dược học bào chế, PAR được phân vào nhóm III: Độ tan cao và tính thấm thấp [16]. Tác dụng dược lý, chỉ định và liều dùng PAR là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin, tuy vậy, khác với aspirin, PAR không có hiệu quả điều trị viêm [2]. Chỉ định: PAR được dùng điều trị các triệu chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa. Thuốc có hiệu quả nhất là làm giảm đau cường độ thấp có nguồn gốc không phải từ nội tạng.

PAR thường được dùng để giảm thân nhiệt ở bệnh nhân sốt do mọi nguyên nhân nhưng không làm giảm thân nhiệt ở người bình thường [2]. Liều dùng đường uống [2]: Người lớn 0,5 - 1 g/lần, 4 - 6 giờ một lần, tối đa là 4 g/ngày. Trẻ em: Liều dùng được trình bày dưới bảng 1. Liều dùng đường uống dành cho trẻ em theo độ tuổi của paracetamol Độ tuổi Liều dùng 1 lần Liều, thời gian nhắc lại và liều tối đa 28 – 32 tuần Sau đó nếu cần, 10 – 15 mg/kg, cách 8 – 12 chỉnh theo tuổi 20 mg/kg giờ, tối đa 30 mg/kg/ngày chia thành nhiều thai liều nhỏ Trên 32 tuần Sau đó nếu cần, 10 – 15 mg/kg cách 8 – 12 chỉnh theo tuổi 20 mg/kg giờ, tối đa 60 mg/kg/ngày, chia thành nhiều thai liều nhỏ 1 – 3 tháng tuổi 60 mg Nhắc lại sau 8 giờ nếu cần 3 – 6 tháng tuổi 60 mg 6 tháng – 2 tuổi 120 mg 2 – 4 tuổi 180 mg 4 – 6 tuổi 240 mg Nhắc lại sau 4 – 6 giờ nếu cần, tối đa 4 6 – 8 tuổi 240 – 250 mg liều/24 giờ 8 – 10 tuổi 360 – 375 mg 10 – 12 tuổi 480 – 500 mg 16 – 18 tuổi 500 – 1000 mg 1.

Một số chế phẩm chứa paracetamol tại Việt Nam Trên thị trường Việt Nam, nhiều chế phẩm chứa paracetamol đã được thương mại hoá với nhiều dạng bào chế khác nhau. Một số chế phẩm chứa paracetamol tại Việt Nam [32] Tên thuốc Tên công ty đăng ký Dạng bào chế Hàm lượng Partamol 250 Công ty TNHH liên Viên đạn đặt 250 mg Supp. doanh Stellapharm trực tràng Công ty cổ phần Viên nén bao Gidahan 500 mg Dược phẩm TW3 phim Công ty cổ phần dược Eu Parakult 500 phẩm Công nghệ cao Viên nén sủi bọt 500 mg Sủi Abipha 3 Dung dịch đậm Công ty cổ phần dược Paravina 1 g đặc để pha tiêm 1 g/6,7 ml phẩm Vĩnh Phúc truyền Công ty cổ phần Traphacol Thuốc bột uống 250 mg Traphaco 1. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CHE VỊ 1.

Một số phương pháp che vị cho dược chất Cảm giác đắng khi sử dụng các chế phẩm thuốc qua đường uống ảnh hưởng rất lớn tới hiệu quả điều trị và mức độ tuân thủ liệu trình dùng thuốc của bệnh nhân, đặc biệt với đối tượng bệnh nhân nhi và người cao tuổi [31]. Bề mặt của lưỡi có 4 loại thụ thể cảm nhận những loại vị giác khác nhau là mặn, ngọt, chua và đắng. Thụ thể cảm nhận vị đắng nằm ở cuống lưỡi và được kích thích bởi rất nhiều hợp chất hoá học. Các chất gây ra cảm giác đắng chủ yếu là các chất hữu cơ và một số chất vô cơ như hợp chất của ion magnesi và calci [26].

Với sự phát triển không ngừng của công nghệ sản xuất dược phẩm, các phương pháp che vị đắng cho dược chất đã đạt được những tiến bộ đáng kể. Một vài kỹ thuật sản xuất không những che vị cho dược chất, mà còn cải thiện sinh khả dụng và tăng hiệu quả điều trị cho chế phẩm. Sau đây là một số phương pháp che vị thường được sử dụng nhiều trên thế giới [31]. Phương pháp điều chỉnh mùi vị Phương pháp điều chỉnh mùi vị là phương pháp che vị đơn giản nhất.

Phương pháp này không tác động vào dược chất, thay vào đó sử dụng 3 thành phần chính là chất làm ngọt, chất tạo hương và chất ức chế vị giác làm tác nhân giúp cải thiện vị khó chịu cho chế phẩm [31]. Che vị bằng chất làm ngọt và chất tạo hương: việc sử dụng các thành phần này là phương pháp đơn giản nhất để làm giảm đi vị khó chịu của chế phẩm. Tuy nhiên, phương pháp này không hiệu quả khi áp dụng cho những hợp chất có độ đắng cao hay được sử dụng liều cao. Vì vậy, 2 thành phần này thường được phối hợp với các phương pháp khác nhằm cải thiện khả năng che vị cho chế phẩm [31].

Tuy nhiên, liều sử dụng cho các chất tạo ngọt nên được tính toán kĩ, do sử dụng quá nhiều sẽ làm phản tác dụng và gây cảm giác đắng gắt. Ngoài ra, lựa chọn các chất tạo hương sẽ phụ thuộc vào các chất tạo ngọt được sử dụng và độ tuổi của bệnh nhân. Có thể kể đến một số trường hợp như: Hương quế, cam và mâm xôi thường được áp dụng cho các thành phần dược liệu có vị mặn, hương ca cao được ưu tiên cho các dược chất có vị đắng, còn các mùi hương hoa quả thường được sử dụng với các thành phần có vị chua. Độ tuổi của bệnh nhân nên được cân nhắc khi lựa chọn chất tạo ngọt và tạo hương, do các bệnh nhân cao tuổi có 4 thể không yêu thích vị ngọt giống như các bệnh nhân nhi.

Một số ví dụ về chất tạo ngọt và tạo hương thường dùng được trình bày trong bảng 1. Ví dụ về chất tạo ngọt và tạo hương sử dụng để che vị Tá dược Ví dụ Đường trắng (1), lactose (0,16), mannitol Chất tạo ngọt tự nhiên (0,60), glycyrrhizin (50), mật ong, cam Chất tạo thảo ngọt Saccarin (450), aspartam (200), sucralose Chất tạo ngọt nhân tạo (600), kali acesulfam (137-200)… Chất tạo Chất tạo hương tự nhiên Nước trái cây, nước thơm, dầu bạc hà… hương Chất tạo hương nhân tạo Hương nho, hương vani, hương cam… *Giá trị trong ngoặc là độ ngọt tương đối của các chất tạo ngọt so với đường trắng. Che vị bằng cách sử dụng chất ức chế vị giác: Phương pháp này ứng dụng khả năng của các chất ức chế cạnh tranh khi gắn vào thụ thể cảm nhận, làm lưỡi mất khả năng cảm nhận vị giác [31]. Một số chất ức chế thường được sử dụng: natri clorid, natri acetat, natri gluconat.

Phương pháp vật lý Đây là phương pháp sử dụng một số tá dược bao bên ngoài nhằm ngăn cản dược chất tiếp xúc với thụ thể cảm nhận vị đắng ở lưỡi. Phương này này sử dụng các thành phần không gây phản ứng hoá học với dược chất như màng bao polyme hay màng bao lipid [31].