CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng 1. Vai trò của các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng Ghép tạng là một phương pháp tiên tiến giúp điều trị và đem lại cuộc sống tốt hơn cho người bị suy tạng giai đoạn cuối. Tuy nhiên, một trong những thách thức lớn nhất sau ghép là nguy cơ thải ghép – phản ứng miễn dịch của cơ thể người nhận chống lại cơ quan được ghép do hệ miễn dịch nhận diện mô ghép như một “vật lạ”.
Để phòng ngừa và kiểm soát tình trạng này, các thuốc ức chế miễn dịch đóng vai trò then chốt trong việc duy trì chức năng của tạng ghép và kéo dài thời gian sống của bệnh nhân [11]. Sau ghép tạng, tế bào trình diện kháng nguyên gắn với thụ thể của tế bào T để truyền tín hiệu 1, đồng thời các phân tử đồng kích thích trên tế bào trình diện kháng nguyên liên kết với phối tử tương ứng trên tế bào T để phát tín hiệu 2; hai tín hiệu này cần thiết để hoạt hóa tế bào T và dẫn đến sự chế tiết interleukin 2 (IL-2) cùng một số yếu tố khác, tạo nên tín hiệu 3, khởi động quá trình tăng sinh tế bào T và đáp ứng thải ghép. Bên cạnh phản ứng thải ghép cấp do kháng thể kháng người cho sẵn có hoặc qua trung gian tế bào T, các kháng thể đặc hiệu do tế bào B sản xuất kết hợp với bổ thể, bạch cầu và nhiều yếu tố khác gây tổn thương mạch máu mạn tính và dẫn đến thải ghép mạn. Các phác đồ điều trị ức chế miễn dịch tập trung vào các con đường tín hiệu này nhằm ngăn ngừa đáp ứng thải ghép [12].
Hiện nay, phác đồ duy trì phối hợp ba nhóm thuốc gồm ức chế calcineurin (tacrolimus, cyclosporin), các mycophenolat và glucocorticoid được sử dụng trong hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế [1], [2], [4] cũng như các hướng dẫn từ những Hiệp hội, trung tâm ghép tạng trên thế giới như KDIGO, EASL,. Những phác đồ này được sử dụng cho khoảng từ 59,5% đến 75% số người bệnh ghép thận, gan, phổi, tim, khối tim – phổi, thận – tuỵ đồng thời và tuỵ sau thận [15]. Tuy nhiên, glucocorticoid gây ra nhiều tác dụng không mong muốn như làm trầm trọng thêm tình trạng đái tháo đường, tăng lipid máu, tăng huyết áp, loãng cơ, loãng xương,.Điều này đặc biệt bất lợi trên đối tượng ghép tạng vốn phải sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong thời gian dài, thậm chí suốt đời. Chính vì vậy, hiện nay glucocorticoid có thể được sử dụng với liều tương đối cao ở giai đoạn hậu phẫu sớm sau đó giảm dần đến liều thấp hoặc ngừng sử dụng sau 6 đến 12 tháng đầu [2], [4].
Khoảng 80 – 90 % bệnh nhân trưởng thành sử dụng phác đồ duy trì với nhóm calcineurin và mycophenolat, có hoặc không có glucocorticoid sau giai đoạn phẫu thuật gan, thận, tuỵ, tim và phổi [16]. Điều này cho thấy cyclosporin, tacrolimus và mycophenolat đóng vai trò nền tảng trong phác đồ ức chế miễn dịch giai đoạn hậu phẫu. Chính vì vậy, trong bài nghiên cứu này, chúng tôi tập 3 trung vào ba thuốc cyclosporin, tacrolimus và mycophenolat – những thuốc hay được sử dụng nhất trên lâm sàng. Khuyến cáo về việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong giai đoạn duy trì sau ghép tạng từ các hướng dẫn điều trị hiện hành trên thế giới [17] Cơ quan cấy ghép Thuốc ức chế miễn dịch Ức chế calcineurin Mycophenolat Glucocorticoid Gan + + +/- Phổi + + + Thận + + +/- Tim + + + (giảm dần) Chú thích: +: có trong phác đồ; -: không có trong phác đồ 1.
Đặc điểm dược lý của các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân sau ghép tạng (cyclosporin, tacrolimus, mycophenolat) Nhóm thuốc ức chế calcineurin bao gồm tacrolimus và cyclosporin, còn với các mycophenolat, dạng có hoạt tính là acid mycophenolic nhưng do độ hoà tan kém nên nó được dùng dưới dạng mycophenolat mofetil (tiền chất của acid mycophenolic) hoặc natri mycophenolat (dạng muối natri của acid mycophenolic) [18]. Các thuốc này có đặc điểm dược lý dễ gây ra tương tác thuốc trên lâm sàng. Cyclosporin Dược lực học: Cyclosporin có cơ chế tác dụng là tạo phức hợp với thụ thể protein cyclophilin có trong bào tương tế bào đích; phức hợp này gắn với calcineurin và ức chế hoạt tính phosphatase của enzym này. Sự ức chế enzym calcineurin dẫn đến ức chế quá trình biệt hóa và phát triển của tế bào lympho T do ức chế sự tạo thành interleukin-2 và các lymphokin khác [19].
Dược động học: Thuốc liên kết protein huyết tương: 90 - 98%, phần lớn với lipoprotein (85 - 90%) và chủ yếu chuyển hóa ở gan qua một số enzym CYP3A (gồm CYP3A4, CYP3A5.), một phần ở đường tiêu hoá và thận và thận. Ít nhất 30 chất chuyển hóa của cyclosporin được tìm thấy trong mật, phân, máu, và nước tiểu. Thải trừ qua hai pha, chủ yếu qua phân, gần như toàn bộ ở dạng chất chuyển hóa. Tương tác thuốc chủ yếu liên quan đến enzym chuyển hoá CYP3A [19].
Tacrolimus Dược lực học: Tacrolimus cùng thuộc nhóm ức chế calcineurin nhưng có hiệu lực ức chế miễn dịch mạnh hơn cyclosporin và ít gây tăng huyết áp, rối loạn lipid hơn. 4 Tuy vậy, tacrolimus có thể hay gây tăng đường máu hơn và cũng gây độc cho thận [20]. Tacrolimus tác dụng bằng cách gắn với một protein nội bào là FKBP-12 với ái lực cao, tạo thành một phức hợp. Phức hợp này có khả năng gắn với calcineurin, và ức chế hoạt động của enzym này.
Kết quả là ức chế sự hoạt hóa tế bào T [19]. Dược động học: Thuốc hấp thu không hoàn toàn và mức độ hấp thu rất dao động khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong máu sau khoảng 1 - 3 giờ. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố hai pha. Khi ở tuần hoàn chung, thuốc gắn mạnh vào hồng cầu; trong huyết tương, khoảng 99% tacrolimus liên kết với protein, chủ yếu với albumin và alpha- 1-glycoprotein acid.
Tacrolimus chuyển hóa rất mạnh ở gan qua hệ thống cytochrom P450 CYP3A4 và chuyển hóa đáng kể ở đường tiêu hóa. Đường thải trừ chủ yếu là vào mật dưới dạng hydroxy hóa [19]. Mycophenolat Dược lực học: Các mycophenolat sau khi vào cơ thể sẽ chuyển hoá thành acid mycophenolic có hoạt tính. Chất này ức chế chọn lọc sự tăng sinh của tế bào T và B bằng cách ức chế hồi phục enzym inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), từ đó ngăn chặn con đường tổng hợp purine de novo.
Do tế bào lympho phụ thuộc vào con đường này để tăng sinh, acid mycophenolic có tác dụng ức chế miễn dịch hiệu quả. Ngoài ra, MPA còn cản trở sự kết dính của lympho và bạch cầu đơn nhân vào nội mô mạch máu thông qua glycosyl hoá các phân tử kết dính, góp phần giảm viêm [21], [22]. Dược động học: Các mycophenolat đều được thuỷ phân hoàn toàn thành MPA nhờ các enzym esterase tại thành ruột, máu, gan và các mô. MPA liên kết mạnh với albumin huyết tương (97 – 99%), được chuyển hoá bởi enzym uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) thành 7-O-MPA-glucuronide (MPAG) không có hoạt tính.
Thời gian bán thải trung bình của MPA dao động từ 9 đến 17 giờ [23]. Nhìn chung, các thuốc ức chế miễn dịch, cụ thể là nhóm ức chế calcineurin có cửa sổ điều trị rất hẹp (Khoảng nồng độ đáy của cyclosporin trong giai đoạn đầu sau ghép được khuyến cáo là từ 250 đến 350 ng/ml, với khoảng nồng độ đỉnh từ 1500 đến 2000 ng/ml trong vài tháng đầu và giảm xuống 700 đến 900 ng/ml sau 6–12 tháng. Đối với tacrolimus, khoảng nồng độ đáy mục tiêu trong giai đoạn đầu điều trị duy trì là từ 8 đến 15 ng/ml. Đối với mycophenolat, khoảng nồng độ đáy được đề xuất là từ 1,0 đến 3,5 μg/ml [17]), với khoảng cách giữa mức liều không hiệu quả (ức chế miễn dịch không đủ) và mức liều gây độc là rất nhỏ.
Chỉ cần có một sự biến thiên nhỏ về nồng độ thuốc trong máu có thể dẫn đến giảm hiệu quả ức chế miễn dịch, hoặc gây ra độc tính cho người bệnh [8].2 tổng hợp thông tin về ảnh hưởng độc tính của các thuốc cyclosporin, tacrolimus và các mycophenolat trên các hệ cơ quan [17]. Bên cạnh đó, một yếu tố quan trọng góp phần vào tính không ổn định về dược động học của thuốc ức 5 chế calcineurin là tính đa hình gen mã hoá cho CYP3A4, CYP3A5 và P-gp khiến chúng biểu lộ khác nhau giữa các cá thể [24-27]. Những đặc điểm này khiến nhóm thuốc ức chế miễn dịch rất dễ gặp tương tác thuốc, có thể dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng trên lâm sàng khi thiếu liều hoặc thừa liều. Một số phản ứng có hại (ADR) thường gặp của các thuốc ức chế miễn dịch Hệ cơ quan ADR Cyclosporin Tacrolimus Mycophenolat Thần kinh Đau đầu x x Run x x Co giật x x Tim mạch Tăng huyết áp x x Tăng lipid máu x x Tiêu hoá Buồn nôn x x x Tiêu chảy x x x Độc tính gan x x Thận Độc tính thận x x Tăng kali máu x x Giảm magie máu x x Huyết học Giảm bạch cầu x Giảm tiểu cầu x Da, mô mềm Rụng tóc x Mọc lông x Răng, nướu Phì đại nướu x Nội tiết Đường huyết cao x x 1.
Tương tác thuốc – dược liệu 1. Khái niệm và cơ chế của tương tác thuốc Tương tác thuốc là sự thay đổi tác dụng của một thuốc khi sử dụng cùng thuốc khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc các tác nhân hoá học trong môi trường [28-30]. Tương tác thuốc có thể xảy ra do cơ chế dược động học hoặc dược lực học [28], [31]. Tương tác dược động học là những tương tác tác động lên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ thuốc trong cơ thể [31-33].
Tương tác ở giai đoạn hấp thu 6 thường xảy ra với các thuốc dùng đường uống do thay đổi pH dạ dày, thay đổi nhu động đường tiêu hoá, ảnh hưởng của hệ vi khuẩn đường ruột. Hệ thống protein vân chuyển và enzym chuyển hoá ở ruột cũng có vai trò quan trọng dẫn đến tương tác thuốc ở giai đoạn hấp thu. Trong đó có P-glycoprotein (P-gp) – một loại bơm tống thuốc từ tế bào trở lại ruột được nghiên cứu khá nhiều. Những chất cảm ứng hay ức chế P-gp sẽ làm giảm hoặc tăng nồng độ thuốc, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị trên lâm sàng.
Tương tác thuốc ở giai đoạn hấp phân bố xảy ra do các thuốc đẩy nhau khỏi protein huyết tương hoặc thay đổi tỷ lệ nước ở dịch ngoại bào [31]. Đáng chú ý ở tương tác này chính là sự cạnh tranh liên kết với protein.
