CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về ACV 1. Đặc điểm phân tử Hình 1. Công thức hóa học của ACV ACV có công thức hóa học như trên (hình 1.1) và đặc điểm phân tử như sau [1]: ˗ Công thức phân tử : C8H11N5O3.
˗ Phân tử lượng : 225,2. ˗ Tên khoa học : 2-amino-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-1,9-dihydro-6H-purin- 6-on. Tính chất vật lý và hóa học ACV tồn tại dưới dạng bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. ACV khó tan trong nước và có độ tan phụ thuộc vào nhiệt độ và pH môi trường (Bảng 1.
Độ tan của ACV trong môi trường nước tại các pH khác nhau ở 37oC. pH môi trường 1,2 4,5 5,8 6,8 7,4 Độ tan (mg/ml) > 3,5 2,6 2,3 2,4 2,5 1. Dược động học ACV có sinh khả dụng theo đường uống thấp và không ổn định, khoảng 10-20%. Trong đường tiêu hóa, ACV được hấp thu chậm, không hoàn toàn, chủ yếu theo cơ chế khuếch tán thụ động và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn [2].
ACV phân bố trong các dịch và nhiều cơ quan của cơ thể. ACV liên kết với protein thấp, khoảng 20% (9 - 33%). Sau khi uống thuốc, thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là 1,5 - 2 giờ. Thuốc qua được hàng rào nhau thai và có thể phân bố trong sữa mẹ [2].
Phần lớn thuốc được hấp thu vào máu được đào thải qua thận dưới dạng không 2 biến đổi. Thời gian bán thải của ACV ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường khoảng 2 - 3 giờ, ở trẻ sơ sinh là 4 giờ, còn ở bệnh nhân suy thận mạn là 19,5 giờ [2]. Tác dụng dược lý và chỉ định ACV là một purin nucleosid tổng hợp, có tác dụng kháng lại các loại virus Herpes simplex typ 1, Herpes simplex typ 2, Varicella zoster, Epstein Barr và Cytomegalo [2]. Do đó, ACV được chỉ định để điều trị khởi đầu và dự phòng nhiễm Herpes simplex typ 1 và typ 2 ở da, niêm mạc, thần kinh và sinh dục.
ACV còn dùng để điều trị thủy đậu (bệnh gây ra do virus Varicella zoster) [2]. Một số biệt dược chứa ACV Các dạng bào chế ACV khá đa dạng nhưng có mặt trên thị trường cả nước cũng như trên thế giới hầu hết là các dạng bào chế quy ước. Một số biệt dược chứa ACV STT Biệt dược Dạng bào chế Hàm lượng Nhà sản xuất 1 Herpevir Viên nén 200 mg Sanofi Synthelabo VN 2 Acyclovir vpc Viên nén 200 mg Công ty Cổ phần Dược 200 phẩm Cửu Long 3 Acyacy 800 Viên nén 800 mg Công ty Cổ phần Dược TW Mediplantex 4 Medskin Kem bôi da 5%, tuýp 5g Công ty Cổ phần Dược Acyclovir Hậu Giang 5 Vitrazolin LL Kem bôi da 5%, tuýp 5g Công ty cổ phần Dược TW Huế Medipharco 6 Zovirax Viên nén 200, 400, 800 Glaxo Smith Kline mg Viên phân tán 200, 400 và 800 mg Hỗn dịch 250 mg/ 5ml, chai 125 Kem 5%, tuýp 2 g Mỡ tra mắt 3%, tuýp 4,5 g Bột pha tiêm 200 mg/ 5ml 7 Aciclovir Stada Viên nén 200, 400 và Stada- VN 800mg Kem 5%, tuýp 2 g, 5g 3 1. Viên nén GPKD Viên nén là dạng bào chế được sử dụng rất phổ biến do có nhiều ưu điểm như đơn giản, dễ sử dụng, dễ vận chuyển, bảo quản, bền vững với các tác nhân vật lý, hóa học, sinh học hơn các dạng thuốc lỏng.
Tuy nhiên, viên nén giải phóng ngay có nhiều nhược điểm nhất là với các dược chất dễ hòa tan, có thời gian bán thải ngắn. Vì vậy, viên nén GPKD ra đời giúp khắc phục các nhược điểm đó. Ưu, nhược điểm của viên nén GPKD ˗ Ưu điểm: Viên giúp ổn định nồng độ thuốc trong máu. Dược chất được hấp thu chậm nên nồng độ dao động trong máu ít, làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc liên quan đến nồng độ dược chất cao trong máu.
Viên có thể sử dụng liều lượng dược chất cao và dùng ít lần. Với thuốc có thời gian bán thải ngắn, sử dụng viên GPKD sẽ giúp duy trì nồng độ thuốc trong khoảng điều trị và cải thiện tuân thủ của bệnh nhân, tránh hiện tượng quên thuốc, bỏ thuốc do giảm số liều dùng hàng ngày. ˗ Nhược điểm: Viên GPKD bị tác động bởi nhiều yếu tố liên quan đến thức ăn và hấp thu qua đường tiêu hóa hơn viên quy ước do các yếu tố liên quan đến công thức nên tương quan in vitro - in vivo kém và khó dự đoán. Hàm lượng dược chất cao nên kiểm soát không tốt có thể gây các vấn đề liên quan với tác dụng không mong muốn.
Phân loại viên nén GPKD Theo cơ chế GPDC, viên nén GPKD có thể được phân loại như sau: ˗ Hệ GPKD theo cơ chế khuếch tán: Sử dụng màng bao hoặc cốt làm rào cản, dược chất khuếch tán qua màng bao hoặc cốt đi vào dịch tiêu hóa. Hệ màng bao khuếch tán Hệ cốt trơ khuếch tán ˗ Hệ GPKD theo cơ chế hòa tan : Dược chất được bao bởi màng hoặc phân tán vào cốt. Màng/ cốt tan ra hoặc bị ăn mòn dần, giải phóng dần dược chất. Hệ màng bao hòa tan Hệ cốt thân nước 4 Hệ cốt trơ ăn mòn ˗ Hệ GPKD theo cơ chế thẩm thấu: Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng GPDC.
Sau khi uống, nước đi qua màng hòa tan dược chất và tá dược tạo nên một áp suất thẩm thấu trong khoang màng bao cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất ra môi trường bên ngoài qua miệng giải phóng để cân bằng áp suất trong và ngoài viên. ˗ Hệ GPKD theo cơ chế trao đổi ion: Dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi ion. Dược chất giải phóng bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa. Hệ GPKD dạng cốt Trong các hệ GPKD, hệ GPKD dạng cốt (hệ cốt) là hệ được sử dụng phổ biến hiện nay.
Chúng được áp dụng với nhiều dược chất do tính linh hoạt trong việc xây dựng công thức GPKD, hiệu quả cao, chi phí thấp, dễ dàng sản xuất quy mô công nghiệp. Dựa trên bản chất, hệ cốt được phân chia thành các loại [3], [24]. Hệ cốt thân nước Hệ cốt thân nước cấu tạo từ dược chất phối hợp với polyme thân nước, vai trò như cốt mang thuốc. Khi uống cốt sẽ hòa tan dần trong đường tiêu hóa, kéo dài sự GPDC.
Tá dược là các polyme thân nước có khả năng trương nở và hòa tan trong nước có thể chia thành 3 loại chính: ˗ Dẫn chất của cellulose: Methycellulose 400 và 4000 mPa.s, HEC, HPMC 25,100, 4000 và 15000 mPa. ˗ Polyme thiên nhiên hoặc bán tổng hợp không phải dẫn chất của cellulose: agar- agar, gôm Carob, gôm alginat, polysaccarid của mannose và galactose, chitosan và tinh bột biến tính. ˗ Polyme của acid acrylic: Carbopol- 934 được sử dụng phổ biến nhất. Sau khi uống, dược chất trong thuốc sẽ được giải phóng theo các bước sau: ˗ Cốt thấm nước và hòa tan dược chất ở bề mặt cốt.
˗ Polymer trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát GPDC. ˗ Môi trường hòa tan khuếch tán theo lớp gel, thấm vào cốt hòa tan dược chất và cốt. ˗ Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra bên ngoài. Trong quá trình giải phóng thì bề dày lớp khuếch tán và diện tích lớp khuếch thay đổi trong quá trình giải phóng thuốc nên tốc độ giải phóng thuốc không tuân theo động 5 học bậc 0, do đó không đạt nồng độ hằng định.
Tuy nhiên sử dụng một số tá dược và phương pháp bào chế đặc biệt có thể đạt được tốc độ giải phóng thuốc tuân theo động học bậc 0. Sự GPDC của hệ cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất của polyme. Polyme có độ nhớt càng cao thì càng làm chậm quá trình GPDC. Khả năng hydrat hóa càng nhanh làm lớp gel được hình thành nhanh làm chậm quá trình GPDC.
Nếu polyme tan trong nước thì quá trình GPDC tăng lên. Sự kết hợp các loại polyme có tính chất khác nhau sẽ điều chỉnh được tốc độ GPDC như mong muốn. Sự thấm dung môi không phụ thuộc vào độ xốp của cốt mà phụ thuộc vào bản chất polyme nên lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ GPDC. Hệ cốt trơ khuếch tán Hệ cốt trơ khuếch tán gồm dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc.
Dược chất giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa, sau đó cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài. Tá dược tạo cốt thường dùng là các polyme ko tan trong nước như: EC, polyvinyl clorid, Carbomer… và một số tá dược vô cơ như: dicalci phosphat, calci sulfat… Sự GPDC trong hệ cốt trơ khuếch tán bị ảnh hưởng bởi lực nén. Khi lực nén lớn, độ xốp của viên giảm làm giảm hệ thống vi mao quản, dung môi khó thấm vào cốt qua những kênh mao quản và dung dịch thuốc khó ra ngoài nên tốc độ giải phóng thuốc sẽ chậm lại. Ngược lại, lực nén nhỏ, tốc độ GPDC sẽ nhanh hơn.
Khi cho thêm một số chất hòa tan trong dịch tiêu hóa sẽ tạo các kênh mao quản mới cũng làm tăng tốc độ GPDC. Ngoài ra, tốc độ thấm của dung môi được quy định bởi tính thấm của cốt. Tá dược làm cốt có nhóm thân nước càng nhiều càng dễ để tăng tốc độ thấm nước. Hệ cốt sơ nước ăn mòn Hệ cốt sơ nước ăn mòn gồm dược chất phân tán trong một cốt sơ nước, cốt bị ăn mòn và giải phóng dần dược chất.
Tá dược tạo cốt có thể là: nhóm ăn mòn bởi hệ men đường tiêu hóa (cốt sẽ bị hệ men tác động, ăn mòn dần trong đường tiêu hóa và GPDC) như: alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu hydrogen béo… và nhóm ăn mòn theo pH đường tiêu hóa (cốt được ion hóa và ăn mòn theo pH của đường tiêu hóa, dẫn đến lộ thuốc trên bề mặt và dược chất được giải phóng) như: Eudragit RL, CAP… 6 1. Một số polyme dùng trong viên nén GPKD HPMC HPMC là ether hỗn hợp của methyl và hydroxypropyl cellulose. HPMC không mùi, không vị, dạng sợi màu trắng hoặc trắng ngà, hơi hút ẩm ở dạng bột khô. HPMC chuyển dạng sol - gel khi làm nóng hoặc lạnh trong khoảng 50 - 90oC tùy thuộc loại HPMC và nồng độ HPMC.
HPMC là polyme không ion hóa, ổn định trong pH rộng từ 3 - 11 [30]. HPMC tan trong nước lạnh, không tan trong nước nóng và hình thành dung dịch keo nhớt, độ nhớt dao động từ 3 - 100000 mPa.s với dung dịch 2% trong nước. Tốc độ hydrat hóa và tạo lớp gel phụ thuộc vào tỉ lệ 2 nhóm thế methoxy/hydroxypropyl.
