Khóa luận tốt nghiệp Y tế: Trần thị ngọc bích bước đầu bào chế pellet

Khóa luận nghiên cứu bào chế pellet berberin bao tan tại đại tràng, ứng dụng công nghệ dược phẩm hiện đại trong điều trị bệnh lý đường tiêu hóa.

• Tác giả: Trần Thị Ngọc Bích
• Người hướng dẫn: PGS. Đàm Thanh Xuân
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Bước đầu bào chế pellet berberin bao tán tại đại tràng
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Giới thiệu về Berberin và Ứng dụng trong Dược học

Berberin clorid là một hợp chất alkaloid có nguồn gốc từ các loài thực vật tự nhiên, được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực bào chế dược phẩm hiện đại. Đây là một nguyên liệu dược chất quan trọng với nhiều tính chất dược lý đáng kể. Khóa luận của Trần Thị Ngọc Bích tập trung vào việc nghiên cứu bước đầu bào chế pellet berberin, một hướng đi mới trong công nghệ dược phẩm. Berberin clorid có dược động học đặc biệt, được hấp thụ chủ yếu ở đại tràng, do đó việc bào chế pellet bao tán tại đại tràng có ý nghĩa thực tiễn cao. Nghiên cứu này mở ra những cơ hội mới để tối ưu hóa hiệu quả dược học và cải thiện tuân thủ điều trị của bệnh nhân thông qua các dạng bào chế tiên tiến.

1.1. Đặc tính hóa học và sinh học của Berberin clorid

Berberin clorid là một alkaloid quaternary ammonium có công thức hóa học C₂₀H₁₈ClNO₅. Chất này được phân loại theo Hệ thống BCS (Biopharmaceutics Classification System) và có tính tan cao trong nước. Dược động học của berberin clorid đặc biệt ở chỗ nó được hấp thụ chủ yếu tại đại tràng thay vì dạ dày. Đây là lý do chính khiến bào chế pellet bao tán trở thành giải pháp tối ưu để nâng cao sinh khả dụng và hiệu quả điều trị.

1.2. Các chế phẩm berberin trên thị trường hiện nay

Trên thị trường dược phẩm, berberin clorid hiện tồn tại dưới nhiều dạng bào chế khác nhau bao gồm viên nén, viên nang cứng, và dạng lỏng. Tuy nhiên, các chế phẩm hiện có chưa tối ưu về mặc độ giải phóng tại đại tràng. Nghiên cứu pellet berberin của Trần Thị Ngọc Bích nhằm phát triển một dạng bào chế mới với khả năng kiểm soát giải phóng tốt hơn, giúp nâng cao hiệu quả dược lý và khả năng chuyên biệt hoá.

II. Công nghệ Pellet trong Bào chế Dược phẩm

Pellet là một dạng bào chế tiên tiến được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm nhằm kiểm soát giải phóng thuốc một cách chính xác. Khóa luận về bào chế pellet berberin đã khảo sát kỹ lưỡng thành phần công thức, phương pháp bào chế và chỉ tiêu đánh giá chất lượng của pellet. Pellet berberin clorid được bào chế thông qua phương pháp bọc hạt sôi (fluidized bed coating), giúp tạo ra các hạt tròn đều với kích thước phù hợp. Quy trình bào chế pellet bao gồm các bước khảo sát công thức, tối ưu hoá thông số kỹ thuật, và kiểm định chất lượng theo các tiêu chuẩn dược điển.

2.1. Thành phần và công thức bào chế pellet berberin

Công thức pellet nhân bao gồm berberin clorid (chất hoạt tính), cellulose vi tinh thể (MCC) (tá dược độn chính), và polyvinylpyrrolidone (PVP) (tá dược dính). Các tỷ lệ tá dược được khảo sát chi tiết để đạt được độ tròn và độ bền cơ học tối ưu. Công thức được lựa chọn phải đảm bảo tính ổn định và khả năng bao phủ bằng các polymer giải phóng tại đại tràng.

2.2. Phương pháp bào chế và kiểm định chất lượng

Phương pháp bào chế pellet berberin sử dụng máy bọc tầng sôi để tạo ra các hạt tròn đều với kích thước 0.5-1.5 mm. Quy trình bào chế bao gồm các bước hạ tầng nhân, bọc tầng, và sấy khô. Chỉ tiêu đánh giá chất lượng bao gồm phân tích độ lệch chuẩn, kiểm định tính đặc hiệu, thẩm định độ đúng và độ lặp lại theo phương pháp quang phổ UV-VIS.

III. Hệ thống Giải phóng Thuốc tại Đại tràng

Giải phóng thuốc tại đại tràng là một công nghệ bào chế quan trọng giúp tối ưu hóa sinh khả dụng và cải thiện hiệu quả điều trị. Đại tràng có những đặc điểm sinh lý độc đặc như pH cao (6.5-7.5), thời gian lưu trú kéo dài (20-30 giờ), và sự có mặt của vi khuẩn. Khóa luận của Trần Thị Ngọc Bích đã khảo sát ảnh hưởng của các thành phần màng bao như Ethylcellulose (EC), Hydroxypropyl methylcellulose phthalat (HPMCP), và các plasticizer đến khả năng bao phủ và hình thức giải phóng. Pellet berberin bao tán được thiết kế để không giải phóng tại dạ dày, mà chỉ bắt đầu giải phóng ở đại tràng, nhằm tăng cường hiệu quả dược lý và giảm tác dụng phụ.

3.1. Đặc điểm sinh lý của đại tràng liên quan đến bào chế

Đại tràng là môi trường phức tạp về pH và lực học, với pH tăng dần từ 6.5 đến 7.5 trong các vùng khác nhau. Thời gian lưu trú của pellet tại đại tràng kéo dài, cho phép giải phóng kéo dài (prolonged release). Vi khuẩn đường ruột cũng đóng vai trò quan trọng trong phân hủy màng bao ở một số công thức bào chế tiên tiến. Thiết kế pellet berberin cần tính đến những yếu tố sinh lý này để đạt được giải phóng tối ưu.

3.2. Các hệ giải phóng và polymer bao phủ được sử dụng

Hệ giải phóng tại đại tràng sử dụng các polymer pH-phụ thuộc như HPMCP, HPMCAS, và EC để kiểm soát chính xác thời điểm giải phóng. Khóa luận đã khảo sát chi tiết ảnh hưởng của độ dày màng (từ 10 đến 30 µm) đến khả năng bảo vệ berberin tại dạ dày và tốc độ giải phóng tại đại tràng. Công thức tối ưu được xác định thông qua đánh giá các chỉ tiêu chất lượng như độ hình thái, độ bền cơ học, và khả năng giải phóng in vitro.

IV. Kết quả Nghiên cứu và Ứng dụng Thực tiễn

Khóa luận tốt nghiệp của Trần Thị Ngọc Bích đã đạt được những kết quả khoa học đáng kể trong bước đầu bào chế pellet berberin bao tán. Phương pháp định lượng berberin clorid bằng quang phổ UV-VIS đã được xây dựng và thẩm định với độ chính xác cao (RSD < 5%). Công thức pellet tối ưu được chọn dựa trên khảo sát toàn diện về thành phần tá dược và thông số kỹ thuật. Pellet berberin clorid sau bao cho thấy các chỉ tiêu chất lượng ổn định, bao gồm độ tròn tốt, độ bền cơ học cao, và khả năng giải phóng kiểm soát tại đại tràng. Những kết quả nghiên cứu này có tiềm năng ứng dụng cao trong phát triển dược phẩm mới và cải thiện hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.

4.1. Kết quả bào chế và đánh giá chất lượng pellet nhân

Pellet berberin nhân được bào chế thành công với kích thước đồng đều (1.0-1.5 mm) và độ tròn cao. Khảo sát thành phần công thức cho thấy tỷ lệ MCC/PVP tối ưu là 85/15 (w/w). Công thức được chọn (CT5) đã đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn chất lượng, bao gồm độ đặc hiệu cao, khoảng tuyến tính rộng (10-100 µg/mL), và độ lặp lại tốt. Chỉ tiêu chất lượng của pellet nhân bao gồm độ ẩm < 5%, độ bền cơ học > 95%, và hàm lượng berberin 25 ± 5%.

4.1. Ứng dụng và tiềm năng phát triển của pellet berberin bao tán

Pellet berberin clorid bao tán có ứng dụng thực tiễn cao trong điều trị các bệnh liên quan đến đường ruột như tiêu chảy và viêm ruột. Công nghệ pellet cho phép tối ưu hóa liều lượng, giảm tần suất uống thuốc, và cải thiện tuân thủ điều trị. Hướng phát triển tiếp theo bao gồm thử nghiệm in vivo, nghiên cứu ổn định dài hạn, và phát triển quy trình sản xuất theo quy mô công nghiệp để chuyển đổi thành sản phẩm dược phẩm hoàn chỉnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Berberin clorid (BBR) là một hoạt chất kháng khuẩn có nguồn gốc tự nhiên được dùng để điều trị các bệnh tiêu chảy, lỵ, viêm đường tiêu hóa do phẩy khuẩn tả, amip đường ruột, E. Đặc biệt, với tác dụng chống viêm, chống oxy hóa, BBR đã được chứng minh là có hiệu quả trên bệnh viêm đại tràng mạn tính [33] và ung thư đại tràng [32]. Các thuốc điều trị viêm đại tràng ở dạng bào chế quy ước thường gây tác dụng toàn thân và chỉ một lượng nhỏ thuốc tới được đại tràng. Do đó, để đạt được nồng độ thuốc điều trị tại đại tràng cần phải đưa một liều lượng thuốc lớn trong thời gian dài, điều này sẽ gây tác dụng không mong muốn.

Nhằm khắc phục những nhược điểm trên và nâng cao hiệu quả điều trị, dạng thuốc giải phóng tại đại tràng là một dạng bào chế được quan tâm nghiên cứu. Pellet bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu có kích thước đồng đều, độ cầu và độ trơn chảy tốt, hiệu suất tạo pellet cao, tạo điều kiện thuận lợi cho các bước bào chế tiếp theo (ví dụ bao pellet). Hiện nay, dạng thuốc pellet giải phóng tại đại tràng đang được các nhà bào chế quan tâm nghiên cứu do có những ưu điểm lớn: tăng nồng độ dược chất giải phóng tại đích, từ đó tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng không mong muốn; thuốc được phân bố đều và thời gian lưu ổn định trong đường tiêu hóa, giảm được hiện tượng dồn liều, bùng liều… [3] Tại Việt Nam chưa có công bố khoa học chính thức nào về nghiên cứu bào chế pellet BBR điều trị các bệnh tại đại tràng. Do vậy, đề tài “Bước đầu bào chế pellet berberin bao tan tại đại tràng” được thực hiện với các mục tiêu sau: 1.

Bào chế được pellet BBR theo phương pháp đùn - tạo cầu. Bước đầu khảo sát được ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc màng bao pellet BBR hướng giải phóng tại đại tràng. Đại cương về berberin clorid 1. Công thức hóa học - Công thức cấu tạo: Hình 1.

Công thức cấu tạo của berberin clorid - Tên khoa học: 9,10-dimethoxy-5,6-dihydro[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquino[3,2-a] isoquinolin-7-ium clorid dihydrat. - Công thức phân tử: C20H18NO4Cl.2H2O - Dạng dược dụng thường dùng là muối clorid hoặc sulfat của berberin [1]. Nguồn gốc Berberin thường có trong rễ, thân rễ, thân, vỏ cây những cây thuộc chi Berberis, Hydrastis candensis, Coptis với hàm lượng khoảng 1,5 – 3,0% và chiếm ít nhất là 82% so với alkaloid toàn phần [5]. Tính chất lý hóa Tinh thể hay bột kết tinh màu vàng, không mùi, vị đắng.

Tan trong nước nóng, khó tan trong ethanol và nước, rất khó tan trong cloroform, không tan trong ether [1]. Độ tan trong nước ở 25oC và 37oC lần lượt là 2,15±0,12 mg/mL và 3,47±0,16 mg/mL [10]. Độ tan trong nước phụ thuộc vào pH, độ tan cao nhất trong đệm phosphat pH ~ 7 (3,95±0,15 mg/mL ở 37oC) [10]. BBR bền trong dung dịch pH từ 1,2 - 9,0 ở nhiệt độ 25 và 40oC với ít hơn 5% dược chất bị phân hủy sau 6 tháng [10].

Theo Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), BBR được phân loại vào nhóm III [27] hoặc nhóm IV [20]. Các tác dụng sử dụng trong điều trị hiện nay BBR cho thấy hoạt tính kháng khuẩn phổ rộng đối với các vi sinh vật đường ruột như: vi khuẩn (tụ cầu, liên cầu khuẩn), thể protozoal, vi nấm, nấm candida, nấm men, kí sinh trùng gây bệnh đường ruột [1], [5]. Với tác dụng kháng khuẩn, chống viêm, BBR được sử dụng trong điều trị tiêu chảy [11], hội chứng lỵ [12] hàng thập kỉ nay và đã cho thấy hiệu quả tốt trong điều trị. Khi dùng BBR không ảnh hưởng tới sự phát triển bình thường của hệ vi sinh vật đường ruột, có thể phối hợp với một số kháng sinh để hạn chế tác dụng phụ đối với vi sinh vật đường tiêu hóa [10].

Các tác dụng điều trị tiềm năng Hiện nay, BBR được nghiên cứu cho thấy tác dụng hỗ trợ điều trị tiểu đường. Nghiên cứu của Yin J. trên các bệnh nhân đái tháo đường type 2 trong thời gian 3 tháng, liều dùng 500 mg/lần x 3 lần/ngày đã cho thấy có tác dụng tương tự như khi dùng metformin với liều 500 mg/ngày. Kết quả này thể hiện trên việc BBR làm giảm các chỉ số HbA1c và FBG (fasting blood glucose) trong máu [36].

BBR có tác dụng hạ đường huyết thông qua tăng cường hoạt động của thụ thể insulin [38] đồng thời bảo vệ và tái tạo tế bào beta ở tuyến tụy [37], tăng cường chuyển hóa glucose bằng cách kích thích quá trình đường phân. Ngoài ra, BBR còn ức chế α-glucosidase phân hủy tinh bột và disaccharid thành glucose. BBR cũng được báo cáo là một tác nhân giảm cholesterol mới, cơ chế hoạt động khác biệt so với nhóm statin [18]. BBR đã được chứng minh là có tác dụng tốt trên nhiều bệnh tim mạch như chống loạn nhịp, tăng co bóp tim, giảm sức cản ngoại vi và huyết áp, phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch [14].

BBR có tác dụng chống viêm do làm giảm COX-2 [19], đã được chứng minh là có tác dụng trong điều trị viêm loét đại tràng mạn trên cả động vật và con người [33], [34]. Ngoài ra, BBR cũng cho thấy tác dụng tốt trên hệ thần kinh, BBR là một chất ức chế thuận nghịch acetylcholinesterase, giúp cải thiện việc học và trí nhớ đối với bệnh Alzheimer [35]. Hoạt tính chống trầm cảm của BBR thông qua điều khiển các amin sinh học của não như: norepinephrin, serotonin và dopamin, các thụ thể oxyd, và/hoặc thụ thể sigma [26]. 3 Các nghiên cứu còn cho thấy tiềm năng của BBR trong hóa trị liệu ung thư do BBR có khả năng ức chế sự tăng sinh các tế bào ung thư, gây chết tế bào (gây ra apotosis) [22], [29].

Đặc điểm dược động học Một số nghiên cứu cho thấy BBR có sinh khả dụng rất thấp (<5%) do hoạt động sinh học của P-glycoprotein ở ruột [24]. BBR được phân bố đến nhiều cơ quan như gan, thận, cơ, phổi, não, tim, tuyến tụy và mỡ (theo thứ tự giảm dần) sau khi uống liều 200 mg/kg, nhưng BBR phân bố chủ yếu ở gan [30]. Ngoài ra, có những nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng BBR được chuyển hóa qua gan và thải trừ qua mật, nước tiểu và phân [21] [31]. Một số chế phẩm trên thị trường BBR được dùng phổ biến dưới dạng viên nén, viên nang, viên nén bao phim, viên nén bao đường với hàm lượng là 10 mg, 25 mg, 50 mg/viên.

BBR thường dùng đơn độc hoặc có thể thêm một số thành phần khác như mộc hương, ba chẽ… [40] Bảng 1. Một số chế phẩm chứa berberin clorid trên thị trường Tên biệt dược Dạng bào chế/ Hàm lượng Nhà sản xuất Công ty Cổ phần Dược phẩm Berberin 10 Viên bao đường/ 10 mg Cửu Long Công ty cổ phần Dược phẩm Loberin Viên nén bao phim/ 25 mg Nam Hà Công ty cổ phần Dược trung Berberin 50mg Viên nén/ 50 mg ương 3 Công ty cổ phần Dược TW Antesik Viên nang cứng/ 50 mg MEDIPLANTEX Berzecin Viên nang cứng/ 100 mg Công ty CPDP Hà Tây 1. Đại cương về pellet 1. Khái niệm Pellet là những hạt thuốc nhỏ có hình dạng cầu hoặc gần như cầu, thường có đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau.

Pellet không phải là một dạng chế phẩm hoàn chỉnh mà chỉ là những chế phẩm trung gian được đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén [3]. 4  Ưu điểm: Pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày, dược chất không tập trung tại một vị trí nên hạn chế được tác dụng kích thích tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thương niêm mạc dạ dày. Do có kích thước nhỏ nên pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non, rút ngắn thời gian lưu tại dạ dày, tạo điều kiện cho dược chất hấp thu nhanh và triệt để hơn ở ruột non. Các dược chất có tương kị với nhau vẫn có thể kết hợp với nhau trong một viên nén hoặc nang thuốc, bằng cách bào chế riêng pellet của từng dược chất sau đó mới trộn vào nhau để đóng nang hoặc dập viên.

So với bột thuốc hoặc hạt thuốc thì pellet có khả năng trơn chảy tự do nên dễ dàng thu được nang thuốc hoặc viên nén có độ đồng đều khối lượng và hàm lượng cao. Ngoài ra, sử dụng pellet có màu sắc khác nhau với vỏ nang trong suốt cũng tăng tính thẩm mỹ cho viên. So với bao màng viên nén thì bao màng pellet thuận lợi hơn vì pellet có hình dạng gần cầu, do đó, pellet là đối tượng lý tưởng để bao màng với các mục đích khác nhau. Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc được bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ khắc phục được hiện tượng dồn liều, hoặc hiện tượng viên không rã trong dịch ruột do sai sót trong kỹ thuật bào chế đối với viên nén bao tan ở ruột, hoặc hiện tượng bùng liều ở dạng thuốc tác dụng kéo dài.

Ứng dụng công nghệ pellet, có thể bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt hoặc hệ bao màng. Phối hợp các pellet có chứa cùng một dược chất nhưng có tốc độ giải phóng dược chất khác nhau trong cùng một viên nén hoặc nang thuốc cho phép biệt dược có khả năng giải phóng dược chất theo chương trình.  Nhược điểm: Quy trình bào chế pellet thường kéo dài và chi phí khá cao và cần phải đầu tư những thiết bị chuyên dụng phù hợp. Pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian, mức độ đồng nhất về kích thước, tỷ trọng của pellet đem đóng nang hay dập viên sẽ ảnh hưởng đến độ đồng đều hàm lượng và khối lượng của viên thuốc [3].

Thành phần của pellet Về cơ bản, pellet có thành phần tương tự như viên nén gồm dược chất và các loại tá dược khác nhau. Việc lựa chọn các tá dược đưa vào thành phần của pellet phải tạo thuận lợi cho quá trình sản xuất pellet và bào chế được pellet có những đặc tính như mong muốn. Các loại tá dược thường dùng trong bào chế pellet bao gồm: - Tá dược độn: làm tăng khối lượng của pellet khi lượng dược chất trong công thức quá nhỏ và giúp quá trình tạo pellet thuận lợi. Các tá dược hay dùng: calci sulfat, lactose, manitol, tinh bột.

- Tá dược tạo cầu: tá dược tạo cầu phổ biến nhất là cellulose vi tinh thể với tên thương mại là Avicel®, Microcel®. Tuy nhiên trong phương pháp đùn - tạo cầu, cellulose vi tinh thể còn đóng vai trò như một tá dược tạo cốt tác dụng kéo dài.