ĐẶT VẤN ĐỀ Berberin clorid (BBR) là một hoạt chất kháng khuẩn có nguồn gốc tự nhiên được dùng để điều trị các bệnh tiêu chảy, lỵ, viêm đường tiêu hóa do phẩy khuẩn tả, amip đường ruột, E. Đặc biệt, với tác dụng chống viêm, chống oxy hóa, BBR đã được chứng minh là có hiệu quả trên bệnh viêm đại tràng mạn tính [33] và ung thư đại tràng [32]. Các thuốc điều trị viêm đại tràng ở dạng bào chế quy ước thường gây tác dụng toàn thân và chỉ một lượng nhỏ thuốc tới được đại tràng. Do đó, để đạt được nồng độ thuốc điều trị tại đại tràng cần phải đưa một liều lượng thuốc lớn trong thời gian dài, điều này sẽ gây tác dụng không mong muốn.
Nhằm khắc phục những nhược điểm trên và nâng cao hiệu quả điều trị, dạng thuốc giải phóng tại đại tràng là một dạng bào chế được quan tâm nghiên cứu. Pellet bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu có kích thước đồng đều, độ cầu và độ trơn chảy tốt, hiệu suất tạo pellet cao, tạo điều kiện thuận lợi cho các bước bào chế tiếp theo (ví dụ bao pellet). Hiện nay, dạng thuốc pellet giải phóng tại đại tràng đang được các nhà bào chế quan tâm nghiên cứu do có những ưu điểm lớn: tăng nồng độ dược chất giải phóng tại đích, từ đó tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng không mong muốn; thuốc được phân bố đều và thời gian lưu ổn định trong đường tiêu hóa, giảm được hiện tượng dồn liều, bùng liều… [3] Tại Việt Nam chưa có công bố khoa học chính thức nào về nghiên cứu bào chế pellet BBR điều trị các bệnh tại đại tràng. Do vậy, đề tài “Bước đầu bào chế pellet berberin bao tan tại đại tràng” được thực hiện với các mục tiêu sau: 1.
Bào chế được pellet BBR theo phương pháp đùn - tạo cầu. Bước đầu khảo sát được ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc màng bao pellet BBR hướng giải phóng tại đại tràng. Đại cương về berberin clorid 1. Công thức hóa học - Công thức cấu tạo: Hình 1.
Công thức cấu tạo của berberin clorid - Tên khoa học: 9,10-dimethoxy-5,6-dihydro[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquino[3,2-a] isoquinolin-7-ium clorid dihydrat. - Công thức phân tử: C20H18NO4Cl.2H2O - Dạng dược dụng thường dùng là muối clorid hoặc sulfat của berberin [1]. Nguồn gốc Berberin thường có trong rễ, thân rễ, thân, vỏ cây những cây thuộc chi Berberis, Hydrastis candensis, Coptis với hàm lượng khoảng 1,5 – 3,0% và chiếm ít nhất là 82% so với alkaloid toàn phần [5]. Tính chất lý hóa Tinh thể hay bột kết tinh màu vàng, không mùi, vị đắng.
Tan trong nước nóng, khó tan trong ethanol và nước, rất khó tan trong cloroform, không tan trong ether [1]. Độ tan trong nước ở 25oC và 37oC lần lượt là 2,15±0,12 mg/mL và 3,47±0,16 mg/mL [10]. Độ tan trong nước phụ thuộc vào pH, độ tan cao nhất trong đệm phosphat pH ~ 7 (3,95±0,15 mg/mL ở 37oC) [10]. BBR bền trong dung dịch pH từ 1,2 - 9,0 ở nhiệt độ 25 và 40oC với ít hơn 5% dược chất bị phân hủy sau 6 tháng [10].
Theo Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), BBR được phân loại vào nhóm III [27] hoặc nhóm IV [20]. Các tác dụng sử dụng trong điều trị hiện nay BBR cho thấy hoạt tính kháng khuẩn phổ rộng đối với các vi sinh vật đường ruột như: vi khuẩn (tụ cầu, liên cầu khuẩn), thể protozoal, vi nấm, nấm candida, nấm men, kí sinh trùng gây bệnh đường ruột [1], [5]. Với tác dụng kháng khuẩn, chống viêm, BBR được sử dụng trong điều trị tiêu chảy [11], hội chứng lỵ [12] hàng thập kỉ nay và đã cho thấy hiệu quả tốt trong điều trị. Khi dùng BBR không ảnh hưởng tới sự phát triển bình thường của hệ vi sinh vật đường ruột, có thể phối hợp với một số kháng sinh để hạn chế tác dụng phụ đối với vi sinh vật đường tiêu hóa [10].
Các tác dụng điều trị tiềm năng Hiện nay, BBR được nghiên cứu cho thấy tác dụng hỗ trợ điều trị tiểu đường. Nghiên cứu của Yin J. trên các bệnh nhân đái tháo đường type 2 trong thời gian 3 tháng, liều dùng 500 mg/lần x 3 lần/ngày đã cho thấy có tác dụng tương tự như khi dùng metformin với liều 500 mg/ngày. Kết quả này thể hiện trên việc BBR làm giảm các chỉ số HbA1c và FBG (fasting blood glucose) trong máu [36].
BBR có tác dụng hạ đường huyết thông qua tăng cường hoạt động của thụ thể insulin [38] đồng thời bảo vệ và tái tạo tế bào beta ở tuyến tụy [37], tăng cường chuyển hóa glucose bằng cách kích thích quá trình đường phân. Ngoài ra, BBR còn ức chế α-glucosidase phân hủy tinh bột và disaccharid thành glucose. BBR cũng được báo cáo là một tác nhân giảm cholesterol mới, cơ chế hoạt động khác biệt so với nhóm statin [18]. BBR đã được chứng minh là có tác dụng tốt trên nhiều bệnh tim mạch như chống loạn nhịp, tăng co bóp tim, giảm sức cản ngoại vi và huyết áp, phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch [14].
BBR có tác dụng chống viêm do làm giảm COX-2 [19], đã được chứng minh là có tác dụng trong điều trị viêm loét đại tràng mạn trên cả động vật và con người [33], [34]. Ngoài ra, BBR cũng cho thấy tác dụng tốt trên hệ thần kinh, BBR là một chất ức chế thuận nghịch acetylcholinesterase, giúp cải thiện việc học và trí nhớ đối với bệnh Alzheimer [35]. Hoạt tính chống trầm cảm của BBR thông qua điều khiển các amin sinh học của não như: norepinephrin, serotonin và dopamin, các thụ thể oxyd, và/hoặc thụ thể sigma [26]. 3 Các nghiên cứu còn cho thấy tiềm năng của BBR trong hóa trị liệu ung thư do BBR có khả năng ức chế sự tăng sinh các tế bào ung thư, gây chết tế bào (gây ra apotosis) [22], [29].
Đặc điểm dược động học Một số nghiên cứu cho thấy BBR có sinh khả dụng rất thấp (<5%) do hoạt động sinh học của P-glycoprotein ở ruột [24]. BBR được phân bố đến nhiều cơ quan như gan, thận, cơ, phổi, não, tim, tuyến tụy và mỡ (theo thứ tự giảm dần) sau khi uống liều 200 mg/kg, nhưng BBR phân bố chủ yếu ở gan [30]. Ngoài ra, có những nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng BBR được chuyển hóa qua gan và thải trừ qua mật, nước tiểu và phân [21] [31]. Một số chế phẩm trên thị trường BBR được dùng phổ biến dưới dạng viên nén, viên nang, viên nén bao phim, viên nén bao đường với hàm lượng là 10 mg, 25 mg, 50 mg/viên.
BBR thường dùng đơn độc hoặc có thể thêm một số thành phần khác như mộc hương, ba chẽ… [40] Bảng 1. Một số chế phẩm chứa berberin clorid trên thị trường Tên biệt dược Dạng bào chế/ Hàm lượng Nhà sản xuất Công ty Cổ phần Dược phẩm Berberin 10 Viên bao đường/ 10 mg Cửu Long Công ty cổ phần Dược phẩm Loberin Viên nén bao phim/ 25 mg Nam Hà Công ty cổ phần Dược trung Berberin 50mg Viên nén/ 50 mg ương 3 Công ty cổ phần Dược TW Antesik Viên nang cứng/ 50 mg MEDIPLANTEX Berzecin Viên nang cứng/ 100 mg Công ty CPDP Hà Tây 1. Đại cương về pellet 1. Khái niệm Pellet là những hạt thuốc nhỏ có hình dạng cầu hoặc gần như cầu, thường có đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau.
Pellet không phải là một dạng chế phẩm hoàn chỉnh mà chỉ là những chế phẩm trung gian được đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén [3]. 4 Ưu điểm: Pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày, dược chất không tập trung tại một vị trí nên hạn chế được tác dụng kích thích tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thương niêm mạc dạ dày. Do có kích thước nhỏ nên pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non, rút ngắn thời gian lưu tại dạ dày, tạo điều kiện cho dược chất hấp thu nhanh và triệt để hơn ở ruột non. Các dược chất có tương kị với nhau vẫn có thể kết hợp với nhau trong một viên nén hoặc nang thuốc, bằng cách bào chế riêng pellet của từng dược chất sau đó mới trộn vào nhau để đóng nang hoặc dập viên.
So với bột thuốc hoặc hạt thuốc thì pellet có khả năng trơn chảy tự do nên dễ dàng thu được nang thuốc hoặc viên nén có độ đồng đều khối lượng và hàm lượng cao. Ngoài ra, sử dụng pellet có màu sắc khác nhau với vỏ nang trong suốt cũng tăng tính thẩm mỹ cho viên. So với bao màng viên nén thì bao màng pellet thuận lợi hơn vì pellet có hình dạng gần cầu, do đó, pellet là đối tượng lý tưởng để bao màng với các mục đích khác nhau. Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc được bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ khắc phục được hiện tượng dồn liều, hoặc hiện tượng viên không rã trong dịch ruột do sai sót trong kỹ thuật bào chế đối với viên nén bao tan ở ruột, hoặc hiện tượng bùng liều ở dạng thuốc tác dụng kéo dài.
Ứng dụng công nghệ pellet, có thể bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt hoặc hệ bao màng. Phối hợp các pellet có chứa cùng một dược chất nhưng có tốc độ giải phóng dược chất khác nhau trong cùng một viên nén hoặc nang thuốc cho phép biệt dược có khả năng giải phóng dược chất theo chương trình. Nhược điểm: Quy trình bào chế pellet thường kéo dài và chi phí khá cao và cần phải đầu tư những thiết bị chuyên dụng phù hợp. Pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian, mức độ đồng nhất về kích thước, tỷ trọng của pellet đem đóng nang hay dập viên sẽ ảnh hưởng đến độ đồng đều hàm lượng và khối lượng của viên thuốc [3].
Thành phần của pellet Về cơ bản, pellet có thành phần tương tự như viên nén gồm dược chất và các loại tá dược khác nhau. Việc lựa chọn các tá dược đưa vào thành phần của pellet phải tạo thuận lợi cho quá trình sản xuất pellet và bào chế được pellet có những đặc tính như mong muốn. Các loại tá dược thường dùng trong bào chế pellet bao gồm: - Tá dược độn: làm tăng khối lượng của pellet khi lượng dược chất trong công thức quá nhỏ và giúp quá trình tạo pellet thuận lợi. Các tá dược hay dùng: calci sulfat, lactose, manitol, tinh bột.
- Tá dược tạo cầu: tá dược tạo cầu phổ biến nhất là cellulose vi tinh thể với tên thương mại là Avicel®, Microcel®. Tuy nhiên trong phương pháp đùn - tạo cầu, cellulose vi tinh thể còn đóng vai trò như một tá dược tạo cốt tác dụng kéo dài.