ĐẶT VẤN ĐỀ Diclofenac là dẫn xuất của acid phenylacetic, một thuốc thuộc nhóm NSAIDs. Các dạng dược dụng của diclofenac như acid, muối natri, muối kali có khả năng thấm qua da kém, dẫn đến sinh khả dụng thấp [26]. Vì vậy, việc phát triển các dạng muối của diclofenac giúp tăng tính thấm đang rất được quan tâm. Hiện nay, diclofenac epolamin là muối có độ tan, tính thấm tốt nhất trong các muối của diclofenac đang được nghiên cứu và sử dụng [8].
Việc sử dụng epolamin làm tác nhân ghép ion giúp tăng cường tính thân lipid, tăng khả năng hòa tan so với muối natri hoặc kali của diclofenac và sự thẩm thấu của diclofenac qua lớp sừng và biểu bì [19]. Trong đó, tốc độ hấp thu trung bình của diclofenac epolamin vào huyết tương được ghi nhận cao hơn 1,4 lần so với diclofenac natri [21]. Diclofenac epolamin được phê duyệt sử dụng ở châu Âu vào năm 1993 và ở Hoa Kỳ vào năm 2007 [33] với tên biệt dược Flector® Patch. Flector ® Patch có doanh thu hàng năm lên tới 123 triệu USD tại Mỹ, theo dữ liệu của IQVIA tính đến tháng 12 năm 2018 [35].
Diclofenac epolamin được chỉ định để điều trị tại chỗ các cơn đau cấp tính do căng cơ nhẹ, bong gân [3]. Với ưu điểm của đường dùng tại chỗ, sản phẩm không ghi nhận báo cáo nào về tác dụng phụ nghiêm trọng ở đường tiêu hóa, thận hoặc gan do diclofenac epolamin [18]. Diclofenac epolamin đã được cấp phép ở thị trường Việt Nam với tên biệt dược Flector Tissugel EP 1% (SĐK: VN-10606-10) [37]. Với nhu cầu sử dụng là rất lớn cùng với sự gia tăng các chấn thương trong thể thao.
Vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu để bào chế miếng dán thấm qua da là rất cần thiết. Tuy nhiên, vẫn chưa có nghiên cứu nào ở Việt Nam tiến xa trong nghiên cứu về các phản ứng tổng hợp diclofenac epolamin. Do vậy, chúng tôi đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu quy trình tạo muối diclofenac epolamin” Với mục tiêu như sau: Xây dựng quy trình tổng hợp diclofenac epolamin từ nguyên liệu diclofenac natri ở quy mô phòng thí nghiệm. Giới thiệu về diclofenac epolamin 1.
Nguồn gốc và đặc điểm cấu trúc − Diclofenac epolamin (biệt dược: FLECTOR® - diclofenac epolamin topical patch - miếng dán qua da chứa diclofenac epolamin) là dạng muối của acid diclofenac và epolamin. Thuốc được phát triển bởi công ty Institut Biochimique SA [28]. − Công thức cấu tạo (Hình 1. Công thức cấu tạo của muối diclofenac epolamin − Công thức phân tử: C20H24Cl2N2O3.
− Tên khoa học: 2-(2-((2,6-diclorophenyl)amino)phenyl)acetat 1-(2- hydroxyethyl)pyrrolidin-1-ium. − Khối lượng phân tử: 411,32 đvC [42]. − Thành phần khối lượng các nguyên tố (Bảng 1. Phần trăm khối lượng các nguyên tố trong diclofenac epolamin Nguyên tố C H Cl N O %(m) 58,40 5,88 17,24 6,81 11,67 1.
Tính chất lý hóa − Cảm quan: bột màu trắng đến vàng nhạt [34]. − Nhiệt độ nóng chảy: • Diclofenac epolamin khan: 100°C - 104°C [15]. • Diclofenac epolamin monohydrat: 70°C - 72°C [26]. • Diclofenac epolamin dihydrat: 60°C - 62°C [20], [26].
− Độ tan: tan nhẹ trong nước, ethanol, methanol, DMSO [34]. − pH của dung dịch bão hòa: 8,21 [27]. Tác dụng dược lý và ứng dụng trong điều trị 1. Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng của diclofenac có liên quan đến việc ức chế cyclooxygenase (COX-1 và COX-2).
Diclofenac là chất ức chế mạnh quá trình tổng hợp prostaglandin. Trong khi đó, prostaglandin là chất trung gian hoá học làm nhạy cảm các dây thần 2 kinh hướng tâm và tăng cường tác dụng của bradykinin trong việc gây đau ở mô hình động vật [23], [36]. Dược động học Hấp thu: sau khi bôi diclofenac epolamin lên mặt trong cánh tay, nồng độ đỉnh trong huyết tương được ghi nhận trong khoảng 10 - 20 giờ sau khi bôi. Nồng độ toàn thân (AUC) và nồng độ diclofenac tối đa trong huyết tương, sau khi dùng lặp lại trong 4 ngày, thấp hơn (<1%) so với sau khi uống một viên diclofenac natri 50 mg duy nhất [36].
Phân bố: diclofenac có ái lực rất cao (>99%) với albumin huyết thanh người [36]. Chuyển hóa: diclofenac được chuyển hoá chủ yếu tại gan tạo ra chất chuyển hóa chính có hoạt tính dược lý rất yếu là 4'-hydroxy diclofenac (sự hình thành chủ yếu được thực hiện qua enzym CYP2C9) [36]. Thải trừ: thời gian bán thải (T1/2) của diclofenac khoảng 12 giờ. Khoảng 65% thuốc và chất chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu và khoảng 35% qua phân [12], [36].
Chỉ định, liều dùng và cách dùng Chỉ định: miếng dán diclofenac epolamin được chỉ định để điều trị tại chỗ cơn đau cấp tính do căng cơ, bong gân và dập nhẹ ở người lớn và trẻ em từ 6 tuổi trở lên [22], [36]. Liều dùng: dùng miếng dán diclofenac epolamin 1,3% 2 lần/ngày cho cả người lớn và trẻ em từ 6 tuổi trở lên. Cách dùng: dán trực tiếp miếng dán lên vùng da bị đau [36]. Độc tính Các nghiên cứu tổng quan cho thấy không có độc tính đáng kể nào gây ra từ epolamin cũng như N-oxid-epolamin và không có báo cáo về tác dụng phụ nghiêm trọng ở đường tiêu hóa, thận hoặc gan do diclofenac epolamin [18], [29].
Các dạng bào chế và các chế phẩm lưu hành trên thị trường Hầu hết các chế phẩm chứa diclofenac epolamin đang được lưu hành trên thị trường đều ở dạng miếng dán ngoài da diclofenac epolamin 1,3%. Ngoài ra còn một số dạng khác như là cốm pha hỗn dịch, gel bôi ngoài da [24]. Một số chế phẩm chứa diclofenac epolamin như là: Flector 50 mg, Flector 1%, Flector Tissugel EP 1% [1], [37]. Một số ưu thế về độ tan và tính thấm của muối diclofenac epolamin Dược chất diclofenac có nhiều dạng muối dược dụng khác nhau có thể kể đến như natri, kali và diethylamin.
Trong đó, dạng muối diclofenac epolamin được chứng minh có nhiều ưu điểm nổi trội về độ tan và tính thấm. 3 ❖ Về độ tan Các muối kiềm (Na+, K+) của diclofenac có độ tan thấp trong nước. Trong hệ thống phân loại dược chất theo sinh dược học, diclofenac kali và diclofenac natri đều thuộc nhóm II (tan kém, thấm tốt) [6]. Trong khi đó, dạng muối với epolamin được đánh giá là có khả năng hòa tan tốt nhất, tan trong cả dung môi hữu cơ và trong nước.
Muối epolamin của diclofenac có độ tan trong nước và n-octanol (tương ứng là 1,8% và 8,3%) cao hơn nhiều so với độ tan của dạng muối natri (tương ứng là 0,96% và 0,43%) và cũng cao hơn so với muối kali [9], [29]. Độ tan vượt trội của diclofenac epolamin so với một số dạng muối phổ biến khác của diclofenac được được chúng tôi liệt kê trong bảng dưới đây: Bảng 1. Độ tan một số muối của diclofenac trong một số dung môi Dung môi Nước Ethanol DMSO Cloroform Methanol TLTK Diclofenac 82,08 152,83 50,03 - - [41] natri mM mM mM Diclofenac 199,35 199,35 199,35 Tan nhẹ Tan nhẹ [43] epolamin mM mM mM Diclofenac 177,36 46,17 6,90 mM - - [39] diethylamin mM mM Diclofenac 40,17 14,52 44,76 - - [40] kali mM mM mM ❖ Về tính thấm Trong số các công thức diclofenac hiện có, muối epolamin của diclofenac chiếm các ưu thế về tính thấm, thuận lợi khi sử dụng để bào chế dạng thuốc dùng ngoài da. Đặc tính hoạt động bề mặt của diclofenac epolamin giúp cải thiện quá trình hydrat hóa của lớp sừng, do đó làm giảm sức căng bề mặt ở bề mặt tiếp xúc giữa da và chế phẩm dược phẩm dùng tại chỗ, tạo điều kiện cho thuốc hấp thụ qua da [11].
Việc sử dụng epolamin làm tác nhân ghép ion giúp tăng cường tính thân lipid và khả năng hòa tan trong nước so với muối natri hoặc kali của diclofenac và sự thẩm thấu của diclofenac qua lớp sừng và biểu bì [19]. Điều này được chứng minh bằng so sánh trực tiếp cho thấy tốc độ hấp thu trung bình của diclofenac epolamin vào huyết tương cao hơn 1,4 lần so với diclofenac natri [21]. Trong một nghiên cứu về tính thấm qua da động vật (da lợn) gồm 14 loại muối của diclofenac với các base hữu cơ khác nhau, dạng muối với epolamin là dạng muối có tốc độ thấm qua da cao nhất [8]. Trong một nghiên cứu ex vivo về tính thấm qua da 4 người của một số loại muối của diclofenac, dạng muối epolamin trong dung môi acid oleic có tốc độ thấm thuốc cao gấp khoảng 2 lần so với dạng muối natri hoặc kali [24].
Từ các tiềm năng trên, diclofenac epolamin đã được ứng dụng vào dạng bào chế miếng dán qua da. Kết quả đánh giá các đặc tính chính là khả năng thấm của dược chất qua da bụng chuột và khả năng giảm viêm trên mô hình gây phù bàn chân chuột bằng carrageenin đều cho thấy các mẫu miếng dán chứa dược chất diclofenac epolamin vượt trội hơn so với các miếng dán đối chứng tương ứng chứa dược chất diclofenac natri (Hình 1. Biểu đồ minh họa tính thấm của dược chất qua da chuột 1. Các dạng tinh thể của diclofenac epolamin Theo các nghiên cứu của tác giả Ledwidge Mark vào năm 1996 và O'Connor Karen năm 2001, diclofenac epolamin có thể tồn tại 3 dạng kết tinh khác nhau là anhydrat, monohydrat, dihydrat được tạo ra bằng cách: − Monohydrat, dihydrat: kết tinh, tạo muối từ dung môi là nước [20].
− Anhydrat: • Kết tinh, tạo muối từ dung môi hữu cơ khan nước (aceton, methanol,…) [20]. • Loại bỏ nước trong dạng hydrat: kết tinh nước thể được loại bỏ hoàn toàn bằng cách cho dòng khí nitơ (25 mL/phút) đi qua mẫu bột trong 30 phút ở 25°C. Điều này chỉ ra rằng nước kết tinh trong muối hydrat liên kết lỏng lẻo, dễ dàng bị loại bỏ dưới dòng nitơ chảy mà không cần cung cấp nhiệt [20]. Ngoài ra, có thể loại bỏ nước bằng cách giữ muối ngậm nước trong bình hút ẩm trên silica gel ở nhiệt độ phòng trong 1 tuần [10].
5 Sự kết hợp của nước trong kết tinh làm ảnh hưởng đến tương tác giữa các phân tử, do đó làm thay đổi hoạt động nhiệt động của chất rắn. Hậu quả là làm thay đổi điểm nóng chảy, độ hòa tan, tốc độ hòa tan và sinh khả dụng của thuốc [20], [26]. − Điểm nóng chảy: khi gắn thêm các phân tử nước trong kết tinh, điểm nóng chảy của muối giảm dần, ứng với các dạng muối anhydrat, monohydrat, dihydrat của diclofenac epolamin là 102°C, 70°C và 60°C [20], [26]. − Độ tan: dạng monohydrat có độ tan kém hơn khoảng 1,8 lần so với dạng anhydrat và gấp khoảng hơn 2,8 lần so với dạng dihydrat [26].
− Phổ IR: sự khác biệt của 2 dạng hydrat và anhydrat được thể hiện qua phổ IR ở vùng 3600 - 3100 cm-1, do sự hiện diện của nước kết tinh tạo ra rung động kéo dài cường độ [26].