Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Diclofenac là dẫn xuất của acid phenylacetic thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs). Các dạng dược dụng phổ biến của hoạt chất này gồm dạng acid, muối natri và muối kali đều có đặc tính hòa tan kém trong nước hoặc tính thấm qua da hạn chế, dẫn đến sinh khả dụng đường dùng tại chỗ thấp. Để khắc phục nhược điểm này, diclofenac epolamin—dạng muối kết hợp giữa acid diclofenac và 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (epolamin)—đã được nghiên cứu và chứng minh có độ tan và tính thấm vượt trội. Epolamin đóng vai trò như một tác nhân ghép ion giúp tăng tính thân lipid, cải thiện độ tan trong nước và n-octanol (đạt 1,8% và 8,3% so với mức 0,96% và 0,43% của diclofenac natri), từ đó nâng cao khả năng khuếch tán qua lớp sừng và biểu bì. Tốc độ hấp thu trung bình của diclofenac epolamin vào huyết tương cao hơn 1,4 lần so với diclofenac natri.

Về phương diện thương mại và lâm sàng, diclofenac epolamin đã được phê duyệt tại châu Âu (1993), Hoa Kỳ (2007) dưới dạng miếng dán Flector Patch (doanh thu hàng năm đạt 123 triệu USD tại thị trường Mỹ năm 2018) và tại Việt Nam với biệt dược Flector Tissugel EP 1% (SĐK: VN-10606-10). Thuốc được chỉ định điều trị tại chỗ các cơn đau cấp tính do căng cơ nhẹ, bong gân hoặc bầm dập, hạn chế tối đa các tác dụng không mong muốn toàn thân trên đường tiêu hóa, gan và thận. Mặc dù nhu cầu sử dụng nguyên liệu cho dạng bào chế miếng dán ngoài da là rất lớn, tại Việt Nam thời điểm năm 2024 chưa có công trình nào công bố chi tiết về phản ứng tổng hợp nguyên liệu diclofenac epolamin.

  • Mục tiêu nghiên cứu: Xây dựng quy trình tổng hợp diclofenac epolamin từ nguyên liệu ban đầu diclofenac natri ở quy mô phòng thí nghiệm.
  • Nhiệm vụ nghiên cứu:
    1. Khảo sát và tối ưu hóa các thông số ảnh hưởng đến phản ứng acid hóa diclofenac natri thành acid diclofenac (loại dung môi, tỷ lệ đồng dung môi, tác nhân acid, pH và phương pháp tinh chế).
    2. Khảo sát và tối ưu hóa các thông số của phản ứng tạo muối diclofenac epolamin (dung môi phản ứng, tỷ lệ mol tác nhân, chất kết tủa, nhiệt độ phản ứng, dung môi và thể tích kết tinh).
    3. Thực hiện tổng hợp lặp lại ở quy mô 5 g/mẻ nhằm đánh giá tính ổn định và hiệu suất của quy trình.
    4. Xác định cấu trúc hóa học và dạng kết tinh của sản phẩm tổng hợp bằng các phương pháp phổ học hiện đại.
  • Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:
    • Đối tượng: Hoạt chất diclofenac natri thương mại, base hữu cơ epolamin, sản phẩm trung gian acid diclofenac và sản phẩm đích diclofenac epolamin.
    • Địa điểm và thời gian: Bộ môn Kỹ thuật Hóa dược & Chiết xuất, Khoa Công nghệ Hóa dược, Trường Đại học Dược Hà Nội; hoàn thành tháng 06/2024.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu dựa trên cơ chế phản ứng chuyển hóa hữu cơ gồm hai giai đoạn: acid hóa muối của acid yếu bằng acid vô cơ mạnh hơn để giải phóng acid tự do, sau đó thực hiện phản ứng tạo muối giữa acid carboxylic và amin bậc ba dạng vòng mang nhóm hydroxyethyl.

Hệ thống phương pháp và trang thiết bị thực nghiệm được triển khai đồng bộ:

  • Phương pháp tổng hợp và tinh chế: Tổng hợp hóa học trong bình cầu ở điều kiện kiểm soát nhiệt độ; tinh chế sản phẩm thô bằng phương pháp hấp phụ màu với than hoạt kết hợp kết tinh phân đoạn trong dung môi hữu cơ khan.
  • Phương pháp kiểm tra lý tính sơ bộ: Đo khoảng nhiệt độ nóng chảy trên thiết bị tự động EZ-Melt (Mỹ) và kiểm tra độ tan trong các hệ dung môi phân cực, không phân cực.
  • Phương pháp phổ khẳng định cấu trúc:
    • Phổ hồng ngoại (IR): Ghi trên máy Shimadzu (Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - ĐHQGHN) bằng kỹ thuật ép viên KBr (tỷ lệ mẫu/KBr là 1:200) trong dải sóng 4000–400 cm⁻¹, độ phân giải 4 cm⁻¹.
    • Phổ khối lượng (MS): Ghi trên hệ thống LC-MSD-Trap-SL (Agilent Technologies) tại Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, sử dụng kỹ thuật ion hóa phun bụi điện tử (ESI).
    • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Ghi trên máy Bruker (Khoa Hóa học, Trường ĐHKHTN - ĐHQGHN) trong dung môi DMSO-d₆, tần số 500 MHz đối với ¹H-NMR và 125 MHz đối với ¹³C-NMR, chuẩn nội TMS.
    • Phổ nhiễu xạ tia X bột (PXRD): Đo trên máy D8-Advance Bruker AXS (Đức) và xử lý dữ liệu bằng phần mềm Match!.
  • Nguyên liệu và hóa chất: Diclofenac natri chuẩn/thương mại (AR), epolamin (AR), diclofenac epolamin chuẩn, HCl 37%, H₂SO₄, aceton, ethyl acetat, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, n-hexan, ethanol, methanol, isopropyl alcohol, acetonitril (đều đạt tiêu chuẩn phân tích AR hoặc Dược điển Việt Nam V).

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề và Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết cơ sở lý thuyết về hoạt chất diclofenac epolamin ($C_{20}H_{24}Cl_2N_2O_3$, KLPT: 411,32 đvC; tên danh pháp: 2-(2-((2,6-diclorophenyl)amino)phenyl)acetat 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-ium). Tài liệu phân tích tính đa hình tinh thể của muối với 3 dạng: anhydrat (nhiệt độ nóng chảy $100^\circ\text{C} - 104^\circ\text{C}$), monohydrat ($70^\circ\text{C} - 72^\circ\text{C}$) và dihydrat ($60^\circ\text{C} - 62^\circ\text{C}$).

Tác giả so sánh 3 quy trình tổng hợp diclofenac epolamin đã công bố trên thế giới:

  1. Quy trình của Fini A. và cộng sự (1994): Cho acid diclofenac phản ứng với epolamin trong môi trường nước cất ở $50^\circ\text{C}$, hiệu suất 99%, nhưng gặp khó khăn khi cô dung môi nước có nhiệt độ sôi cao và dễ tạo tinh thể ngậm nước.
  2. Quy trình của Avogradi Alvaro và cộng sự (2010): Acid hóa diclofenac natri trong hệ hai pha nước - ethyl acetat bằng HCl 36%, chiết tách pha hữu cơ rồi tạo muối với epolamin, hiệu suất 93,2%. Nhược điểm là HCl 36% bay hơi độc hại, khó rửa sạch hoàn toàn acid vô cơ dẫn đến tạo tạp muối hydrochloride và lẫn nước tạo dạng hydrat.
  3. Quy trình của Antonio Ziggiotti và cộng sự (1987): Cho acid diclofenac phản ứng với epolamin trong aceton, cô cặn dầu rồi kết tủa bằng n-hexan, hiệu suất 83%. Nhược điểm là cả hai chất ban đầu đều không tan trong n-hexan nên dễ kéo theo nguyên liệu dư vào kết tủa.

Từ phân tích trên, khóa luận lựa chọn hướng cải tiến: đi từ diclofenac natri, acid hóa bằng dung dịch HCl loãng (1N) trong đồng dung môi aceton - nước để thu acid diclofenac kết tủa trực tiếp, sau đó tạo muối trong aceton và thay thế n-hexan bằng dung môi ether thích hợp.

Chương 2: Đối tượng, nội dung và phương pháp nghiên cứu

Trình bày danh mục 16 dung môi/hóa chất và 23 loại dụng cụ, thiết bị thực nghiệm; quy trình thiết kế 2 giai đoạn tổng hợp; các thông số khảo sát đơn biến cho từng phản ứng; các kỹ thuật xử lý mẫu và thông số vận hành của các thiết bị quang phổ phân tích.

Chương 3: Thực nghiệm và kết quả

1. Khảo sát quy trình phản ứng acid hóa diclofenac natri

Khảo sát nhằm khắc phục tình trạng thể tích hòa tan quá lớn của diclofenac natri trong nước (500 mL/1 g):

  • Dung môi hòa tan: Hệ aceton - nước (1:1) giúp giảm lượng dung môi xuống còn 15 mL/g và cho hiệu suất kết tủa cao nhất đạt 97,8% ($T_\text{nc}: 175,7^\circ\text{C} - 181,3^\circ\text{C}$), vượt trội so với ethanol - nước (200 mL, HS 93,5%) và methanol - nước (65 mL, HS 80,8%).
  • Tỷ lệ aceton : nước: Tỷ lệ 1:1 là tối ưu (hiệu suất 96,8%, thể tích 15 mL). Tăng tỷ lệ aceton lên 1,3:1 chỉ giảm nhẹ dung môi xuống 10 mL nhưng gây lãng phí dung môi hữu cơ.
  • Tác nhân acid và pH: HCl 1N cho hiệu suất 96,7% (cao hơn $H_2SO_4$ 1N đạt 91,5%). Giá trị pH tối ưu là 2–3 (hiệu suất đạt 97,7%).
  • Tinh chế: Bổ sung bước xử lý than hoạt (0,05 g than hoạt/1 g nguyên liệu ở $50^\circ\text{C}$ trong 10 phút) giúp sản phẩm chuyển từ bột màu vàng nhạt sang màu trắng, khoảng nóng chảy thu hẹp rõ rệt ($169,2^\circ\text{C} - 171,0^\circ\text{C}$).

2. Khảo sát quy trình phản ứng tạo muối diclofenac epolamin

  • Chất kết tủa muối thô: Diethyl ether hòa tan tốt hai nguyên liệu dư nhưng không hòa tan muối diclofenac epolamin, tạo kết tủa mịn, đồng nhất màu vàng nhạt ($T_\text{nc}: 72,8^\circ\text{C} - 79,0^\circ\text{C}$, hiệu suất 85,5%), khắc phục hoàn toàn nhược điểm vón cục lõi sẫm màu khi dùng n-hexan.
  • Tỷ lệ mol acid diclofenac : epolamin: Tỷ lệ 1:1,2 đạt hiệu suất cao nhất (87,1%) và giúp sản phẩm tan hoàn toàn trong nước do chuyển hóa hết lượng acid diclofenac dư.
  • Dung môi và nhiệt độ phản ứng: Aceton là dung môi tối ưu cho hiệu suất 90,6% ($T_\text{nc}: 69,3^\circ\text{C} - 72,0^\circ\text{C}$). Nhiệt độ phản ứng thích hợp nhất là $25^\circ\text{C} - 35^\circ\text{C}$ (thời gian 1 giờ); nhiệt độ trên $35^\circ\text{C}$ làm giảm hiệu suất và sản phẩm bị sẫm màu do tạo tạp chất.
  • Tinh chế và kết tinh lại: Tinh chế bằng than hoạt kết hợp kết tinh lại trong ethyl acetat khan cho tinh thể trắng to, hiệu suất kết tinh 85,2%, nhiệt độ nóng chảy đạt chuẩn dạng anhydrat ($102,5^\circ\text{C} - 104,0^\circ\text{C}$). Thể tích dung môi kết tinh tối ưu là 1 mL ethyl acetat cho 1 g muối thô (hiệu suất 88,4%, $T_\text{nc}: 102,6^\circ\text{C} - 104,2^\circ\text{C}$).
Thông số khảo sát Điều kiện lựa chọn tối ưu Hiệu suất giai đoạn (%)
Dung môi hòa tan acid hóa Aceton - Nước (tỷ lệ 1 : 1), 15 mL/g 97,8%
Tác nhân acid hóa & pH Dung dịch HCl 1N, chỉnh về pH 2 – 3 97,7%
Tinh chế acid diclofenac Than hoạt ($50^\circ\text{C}$, 10 phút) 97,7%
Dung môi phản ứng tạo muối Aceton khan, nhiệt độ $25^\circ\text{C} - 35^\circ\text{C}$ 90,6%
Tỷ lệ mol phản ứng Acid diclofenac : Epolamin = 1,0 : 1,2 87,1%
Chất gây tủa muối thô Diethyl ether 85,5%
Dung môi & thể tích kết tinh Ethyl acetat, tỷ lệ 1 mL / 1 g muối thô 88,4%

3. Tổng hợp diclofenac epolamin ở quy mô 5 g/mẻ

Quy trình tối ưu được thử nghiệm ổn định qua 3 mẻ liên tiếp với lượng nguyên liệu ban đầu 5,00 g diclofenac natri:

Mẻ thực nghiệm Khối lượng Acid diclofenac (g) / HS (%) Khối lượng Muối thô (g) / HS (%) Khối lượng Muối tinh chế (g) / HS (%) $T_\text{nc}$ sản phẩm tinh chế ($^\circ\text{C}$) Hiệu suất toàn quy trình (%)
M01 4,54 g / 97,5% 5,77 g / 91,5% 5,10 g / 88,4% 101,5 – 102,7 79,3%
M02 4,52 g / 97,2% 5,73 g / 91,3% 5,05 g / 88,0% 102,4 – 103,9 78,3%
M03 4,60 g / 98,6% 5,75 g / 90,1% 5,10 g / 88,7% 102,1 – 103,5 79,1%
Trung bình 4,55 g / 97,8% 5,75 g / 91,0% 5,08 g / 88,4% 102,1 – 103,5 78,9%

4. Xác định cấu trúc và dạng kết tinh

  • Phổ IR: Acid diclofenac có đỉnh $\nu_{C=O}$ (COOH) tại 1688 cm⁻¹, C-N tại 1198 và 1158 cm⁻¹, C-Cl tại 765 và 740 cm⁻¹. Đối với diclofenac epolamin, xuất hiện đỉnh $\nu_{O-H}$ epolamin tại 3240 cm⁻¹, $\nu_{N-H^+}$ tại 2723 cm⁻¹ và đỉnh carboxylat $\nu_{COO^-}$ tại 1574 cm⁻¹ (thay thế hoàn toàn đỉnh 1688 cm⁻¹ của COOH tự do), chứng minh sự tạo muối thành công. Cả hai dạng muối thu được ($T_\text{nc} \sim 70^\circ\text{C}$ và $T_\text{nc} \sim 100^\circ\text{C}$) đều không có dải hấp thụ nước ở vùng 3600–3400 cm⁻¹, sơ bộ khẳng định cấu trúc anhydrat.
  • Phổ MS (ESI+): Acid diclofenac ghi nhận pic $[M+H]^+$ tại $m/z = 297,15$ (lý thuyết 297,5). Muối diclofenac epolamin phân ly tạo mảnh $[M - \text{epolamin} + H]^+$ tại $m/z = 296,02$ và mảnh $[M - \text{diclofenac} + H]^+$ tại $m/z = 116,11$, phù hợp khối lượng phân tử phân tích.
  • Phổ NMR (DMSO-d₆):
    • ¹H-NMR (500 MHz): Tín hiệu N-H tại $\delta = 8,84\text{ ppm}$ (s, 1H); các proton thơm H-11, H-13 tại 7,47 ppm (d, $J=7,8\text{ Hz}$, 2H); H-8 tại 7,15 ppm (d, $J=7,2\text{ Hz}$, 1H); H-12 tại 7,11 ppm (t, 1H); H-6 tại 7,00 ppm (t, 1H); H-7 tại 6,81 ppm (t, 1H); H-5 tại 6,30 ppm (d, $J=7,2\text{ Hz}$, 1H). Nhánh epolamin có proton H-15 tại 3,63 ppm (t, 2H); H-2 tại 3,55 ppm (s, 2H); H-16, H-17, H-20 tại 3,01–2,96 ppm (m, 6H); H-18, H-19 tại 1,80–1,78 ppm (m, 4H). Không xuất hiện pic nước kết tinh tại vị trí 3,33 ppm.
    • ¹³C-NMR (125 MHz): Ghi nhận đủ 16 tín hiệu tương ứng 20 carbon: C-1 carboxylat chuyển dịch về 176,42 ppm; các carbon thơm C-9 (143,37 ppm), C-4 (138,12 ppm), C-10 (130,87 ppm), C-3/C-14 (129,61 ppm), C-11/C-13 (129,54 ppm), C-8 (127,28 ppm), C-6 (126,95 ppm), C-12 (124,95 ppm), C-7 (120,87 ppm), C-5 (116,34 ppm); các carbon mạch nhánh epolamin gồm C-15 (57,88 ppm), C-17/C-20 (57,34 ppm), C-16 (53,67 ppm), C-2 (42,50 ppm) và C-18/C-19 (23,16 ppm).
  • Phổ PXRD: Dạng muối kết tinh trong aceton ($T_\text{nc} \sim 70^\circ\text{C}$) có các góc $2\theta$ đặc trưng tại $10,15^\circ; 12,21^\circ; 14,45^\circ; 17,07^\circ; 21,73^\circ; 23,21^\circ; 26,67^\circ; 27,41^\circ$. Dạng muối kết tinh trong ethyl acetat ($T_\text{nc} \sim 100^\circ\text{C}$) có các pic chính tại $10,85^\circ; 18,57^\circ; 40,89^\circ$. Sự khác biệt về cường độ và vị trí pic so với chất chuẩn được giải thích là do hiện tượng đa hình (polymorphism) khi kết tinh trong các dung môi có độ phân cực khác nhau.

Kết quả và đóng góp

  • Kết quả định lượng cụ thể:
    • Thiết lập hoàn chỉnh quy trình tổng hợp 2 giai đoạn ở quy mô 5 g/mẻ với hiệu suất tạo acid diclofenac trung bình đạt 97,8% ($T_\text{nc}: 169,2^\circ\text{C} - 172,0^\circ\text{C}$); hiệu suất tạo muối diclofenac epolamin thô đạt 91,0%; hiệu suất tinh chế đạt 88,4%; hiệu suất toàn bộ quy trình đạt 78,9% (trung bình thực nghiệm 3 mẻ) đến 79,8% sản phẩm tinh chế dạng kết tinh màu trắng ($T_\text{nc}: 101,5^\circ\text{C} - 103,9^\circ\text{C}$).
    • Khẳng định đầy đủ cấu trúc hóa học và xác định sản phẩm tinh chế trong ethyl acetat tồn tại ở dạng tinh thể anhydrat dựa trên dữ liệu phân tích phổ IR, MS, ¹H-NMR, ¹³C-NMR và PXRD.
  • Đóng góp và cải tiến kỹ thuật:
    • Khắc phục nhược điểm dùng lượng dung môi nước quá lớn (giảm từ 500 mL xuống 15 mL cho 1 g nguyên liệu) nhờ sử dụng đồng dung môi aceton - nước (1:1).
    • Thay thế tác nhân acid HCl 36% bằng dung dịch HCl 1N, giúp thao tác an toàn, kiểm soát chính xác pH kết tủa (2–3) và rửa sạch acid dư bằng nước đến pH trung tính, loại bỏ nguy cơ tạo tạp muối hydrochloride ở giai đoạn sau.
    • Cải tiến bước tạo muối bằng cách thay thế n-hexan bằng diethyl ether, giúp hòa tan triệt để nguyên liệu thừa, thu được muối thô đồng nhất và nâng hiệu suất tạo muối thô lên 91,0% (cao hơn mức 83,0% trong công bố của Antonio Ziggiotti).
    • Lựa chọn ethyl acetat làm dung môi kết tinh lại khan nước, giúp thu được sản phẩm chuẩn dạng kết tinh anhydrat có nhiệt độ nóng chảy đạt tiêu chuẩn dược dụng ($102^\circ\text{C} - 104^\circ\text{C}$).

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế:
    • Quy trình thực nghiệm mới dừng lại ở quy mô phòng thí nghiệm (5 g/mẻ).
    • Quá trình tổng hợp phải sử dụng nhiều loại dung môi hữu cơ khác nhau qua các bước (aceton, diethyl ether, ethyl acetat), trong đó diethyl ether là dung môi có tính dễ bay hơi và dễ cháy nổ trong điều kiện vận hành lớn.
    • Chưa xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và chưa kiểm nghiệm đầy đủ các chỉ tiêu độ tinh khiết hóa học, hàm lượng dung môi tồn dư theo hướng dẫn ICH.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Nghiên cứu tối ưu hóa hơn nữa các điều kiện phản ứng và nâng cấp quy mô tổng hợp (scale-up) lên mức pilot/công nghiệp nhằm nâng cao hiệu suất.
    • Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở (TCCS) cho nguyên liệu làm thuốc diclofenac epolamin theo các dược điển hiện hành.

Giá trị tham khảo

  • Đối tượng thụ hưởng:
    • Sinh viên, học viên cao học chuyên ngành Hóa dược, Công nghệ Hóa học, Công nghệ Dược phẩm tham khảo phương pháp tổng hợp hữu cơ, kỹ thuật tạo muối base hữu cơ và giải đoán cấu trúc phổ (IR, MS, NMR, PXRD).
    • Cán bộ nghiên cứu và phát triển (R&D) tại các viện nghiên cứu, doanh nghiệp dược phẩm định hướng tự chủ nguồn nguyên liệu hoạt chất (API) dùng trong bào chế thuốc dán hấp thu qua da.
  • Nội dung giá trị: Các bảng dữ liệu khảo sát đơn biến chi tiết về tỷ lệ dung môi, khoảng pH, tác nhân kết tủa, quy trình tinh chế bằng than hoạt và bảng quy kết độ chuyển dịch hóa học chi tiết trên phổ ¹H-NMR và ¹³C-NMR của dẫn xuất diclofenac.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao nghiên cứu lại chọn nguyên liệu ban đầu là diclofenac natri thay vì tổng hợp toàn phần diclofenac từ các chất hữu cơ cơ bản?

Theo tổng quan tài liệu của tác giả, các con đường tổng hợp toàn phần diclofenac natri từ isatin, anilin, acid 2-halogenophenylacetic hay acid 2-clorobenzoic đều có quy trình phức tạp (2 đến 4 giai đoạn phản ứng), hiệu suất chưa cao (chỉ đạt 30% đến 57%), cần sử dụng hóa chất độc hại như NaCN hoặc yêu cầu kỹ thuật sắc ký cột khó triển khai quy mô lớn. Trong khi đó, diclofenac natri là hoạt chất thương mại sẵn có, độ tinh khiết cao và giá thành hợp lý, do đó việc đi từ diclofenac natri giúp rút ngắn quy trình xuống còn 2 phản ứng đơn giản với hiệu suất tổng thể cao.

2. Ưu điểm nổi bật của việc sử dụng epolamin làm tác nhân tạo muối với diclofenac là gì?

Epolamin đóng vai trò như một tác nhân ghép ion giúp tăng tính thân lipid và độ tan của phức hợp trong cả nước và n-octanol (đạt 1,8% và 8,3%, cao hơn nhiều so với mức 0,96% và 0,43% của diclofenac natri). Nhờ đặc tính hoạt động bề mặt, muối epolamin làm giảm sức căng bề mặt tại vị trí tiếp xúc da, cải thiện độ hydrat hóa lớp sừng, từ đó làm tăng tốc độ hấp thu vào huyết tương cao hơn 1,4 lần và tốc độ thẩm thấu qua da chuột/da lợn vượt trội so với các muối natri, kali hoặc diethylamin.

3. Tại sao tác giả thay thế n-hexan bằng diethyl ether trong bước tạo kết tủa muối thô?

Trong quy trình gốc của Antonio Ziggiotti, n-hexan được dùng để kết tủa muối từ cặn dầu. Tuy nhiên, thực nghiệm cho thấy cả acid diclofenac và epolamin đều không tan trong n-hexan, khiến nguyên liệu thừa bị kết tủa lẫn vào sản phẩm tạo khối vón cục có nhân màu vàng đậm. Diethyl ether hòa tan tốt cả hai chất ban đầu nhưng không hòa tan muối diclofenac epolamin, giúp tách riêng lượng dư nguyên liệu vào pha lỏng và thu được tủa muối thô dạng hạt mịn, đồng nhất và sạch hơn.

4. Dựa vào những dữ liệu phổ nào để khẳng định diclofenac epolamin tổng hợp được là dạng anhydrat chứ không phải hydrat?

Trên phổ hồng ngoại (IR), mẫu tinh chế không xuất hiện các đỉnh hấp thụ đặc trưng của nước kết tinh trong vùng $3600\text{ cm}^{-1} - 3400\text{ cm}^{-1}$ (vốn xuất hiện ở 3443 và 3522 cm⁻¹ ở dạng dihydrat). Đồng thời, trên phổ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆), hoàn toàn không ghi nhận tín hiệu proton của phân tử nước tự do/nước liên kết tại vị trí $\delta = 3,33\text{ ppm}$. Ngoài ra, sản phẩm kết tinh từ ethyl acetat có khoảng nhiệt độ nóng chảy $102,1^\circ\text{C} - 103,5^\circ\text{C}$, trùng khớp với khoảng nóng chảy của dạng anhydrat chuẩn ($100^\circ\text{C} - 104^\circ\text{C}$).

Kết luận

Khóa luận đã nghiên cứu và xây dựng thành công quy trình tổng hợp hoạt chất diclofenac epolamin từ nguyên liệu thương mại diclofenac natri qua hai giai đoạn với hiệu suất toàn quy trình đạt 78,9% ở quy mô 5 g/mẻ. Nghiên cứu đã tối ưu hóa các điều kiện acid hóa trong đồng dung môi aceton - nước (1:1), phản ứng tạo muối với epolamin (tỷ lệ mol 1:1,2) trong aceton và kết tinh lại trong dung môi ethyl acetat khan. Sản phẩm thu được có độ tinh khiết cao, nhiệt độ nóng chảy đạt $101,5^\circ\text{C} - 103,9^\circ\text{C}$, được khẳng định cấu trúc hóa học và xác định tồn tại ở dạng tinh thể anhydrat thông qua các dữ liệu phân tích phổ IR, MS, ¹H-NMR, ¹³C-NMR và PXRD.