Tổng quan về sử dụng yếu tố tăng trưởng nguồn gốc nguyên bào sợi fgf 2 trong tái sinh mô quanh răng

Tìm hiểu tổng quan về yếu tố tăng trưởng FGF-2 và ứng dụng tiềm năng trong tái sinh mô quanh răng. Nghiên cứu chuyên sâu về răng hàm mặt và y học ứng dụng.

• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Hồng Minh
• Trường học: Đại học Thiên
• Chuyên ngành: Răng hàm mặt
• Đề tài: Tổng quan về sử dụng yếu tố tăng trưởng nguồn gốc nguyên bào sợi FGF-2 trong tái sinh mô quanh răng
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ y học
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN

Tóm tắt

I. Tổng Quan FGF 2 Bí Quyết Tái Sinh Mô Quanh Răng 55 ký tự

Tổng quan về FGF-2 ( yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 2) trong tái sinh mô quanh răng là một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn. FGF-2 có khả năng kích thích sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào, thúc đẩy quá trình tái tạo mô bị tổn thương do bệnh nha chu. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của FGF-2 trong việc tái tạo xương ổ răng, dây chằng nha chu và cement chân răng. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều thách thức cần vượt qua để ứng dụng FGF-2 rộng rãi trong thực tế lâm sàng. Cần có những nghiên cứu chuyên sâu hơn về liều dùng FGF-2 tối ưu, cơ chế tác động chi tiết và vật liệu sinh học hỗ trợ để tăng cường hiệu quả điều trị. Theo luận văn thạc sĩ của Đại học Thiên, FGF-2 là một yếu tố đầy tiềm năng trong việc phục hồi mô quanh răng bị tổn thương do các bệnh lý nha chu, nhưng cần có thêm nghiên cứu để tối ưu hóa việc sử dụng.

1.1. Khái niệm và vai trò của FGF 2 trong sinh học nha chu

FGF-2 là một protein thuộc họ yếu tố tăng trưởng có vai trò quan trọng trong nhiều quá trình sinh học, bao gồm sự phát triển, tăng trưởng và sửa chữa mô. Trong sinh học nha chu, FGF-2 kích thích sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào như nguyên bào sợi, nguyên bào xương và tế bào biểu mô, đóng vai trò then chốt trong quá trình tái tạo mô quanh răng. Cơ chế tác động của FGF-2 liên quan đến việc gắn kết với các thụ thể trên bề mặt tế bào và kích hoạt các con đường tín hiệu nội bào, dẫn đến sự biểu hiện của các gen liên quan đến tái tạo mô.

1.2. Tầm quan trọng của tái sinh mô quanh răng trong nha khoa hiện đại

Tái sinh mô quanh răng là một mục tiêu quan trọng trong điều trị nha chu, nhằm phục hồi cấu trúc và chức năng của các mô quanh răng bị tổn thương do bệnh nha chu. Các phương pháp tái sinh mô như ghép xương, sử dụng màng hướng dẫn tái tạo mô (GTR) và các yếu tố tăng trưởng như FGF-2 có thể giúp tái tạo xương ổ răng, dây chằng nha chu và cement chân răng, cải thiện sự ổn định của răng và giảm nguy cơ mất răng. Việc phục hồi mô quanh răng không chỉ cải thiện chức năng nhai mà còn nâng cao thẩm mỹ và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

II. Thách Thức Điều Trị Bệnh Nha Chu Giải Pháp FGF 2 59 ký tự

Bệnh nha chu là một bệnh nhiễm trùng mãn tính ảnh hưởng đến mô quanh răng, gây ra mất bám dính, hình thành túi nha chu và tiêu xương ổ răng. Các phương pháp điều trị truyền thống như cạo vôi răng và làm láng gốc răng có thể kiểm soát sự tiến triển của bệnh, nhưng không thể phục hồi hoàn toàn các mô quanh răng đã bị mất. FGF-2 được kỳ vọng sẽ mang lại một giải pháp tiềm năng để tái tạo mô bị tổn thương do bệnh nha chu, giúp phục hồi cấu trúc và chức năng của mô quanh răng. Các nghiên cứu đang tập trung vào việc tối ưu hóa việc sử dụng FGF-2 để đạt được hiệu quả tái sinh mô tối đa, đồng thời giảm thiểu các tác dụng phụ có thể xảy ra.

2.1. Hậu quả của bệnh nha chu không được điều trị hiệu quả

Nếu bệnh nha chu không được điều trị hoặc điều trị không hiệu quả, nó có thể dẫn đến nhiều hậu quả nghiêm trọng, bao gồm mất răng, ảnh hưởng đến khả năng nhai và nói, gây khó khăn trong việc duy trì dinh dưỡng và ảnh hưởng đến thẩm mỹ. Ngoài ra, bệnh nha chu còn liên quan đến các bệnh lý toàn thân khác như bệnh tim mạch, tiểu đường và viêm khớp dạng thấp. Việc điều trị bệnh nha chu hiệu quả không chỉ giúp bảo tồn răng mà còn cải thiện sức khỏe tổng thể.

2.2. Các phương pháp điều trị nha chu truyền thống và hạn chế của chúng

Các phương pháp điều trị nha chu truyền thống bao gồm cạo vôi răng, làm láng gốc răng, phẫu thuật cắt bỏ túi nha chu và phẫu thuật vạt. Mặc dù các phương pháp này có thể giúp kiểm soát sự tiến triển của bệnh và giảm viêm, nhưng chúng thường không thể phục hồi hoàn toàn các mô quanh răng đã bị mất. Hơn nữa, phẫu thuật nha chu có thể gây ra các tác dụng phụ như co rút nướu, lộ chân răng và nhạy cảm răng.

2.3. Tại sao cần có phương pháp tái sinh mô quanh răng tiên tiến

Do những hạn chế của các phương pháp điều trị nha chu truyền thống, cần có những phương pháp tái sinh mô quanh răng tiên tiến để phục hồi cấu trúc và chức năng của mô quanh răng bị tổn thương. Các phương pháp tái sinh mô như sử dụng FGF-2, màng hướng dẫn tái tạo mô (GTR) và protein hình thái xương (BMP) có thể giúp tái tạo xương ổ răng, dây chằng nha chu và cement chân răng, mang lại kết quả điều trị ổn định và lâu dài hơn.

III. Cơ Chế Tác Động FGF 2 Hướng Dẫn Tái Tạo Mô 58 ký tự

Hiểu rõ cơ chế tác động của FGF-2 là chìa khóa để tối ưu hóa việc sử dụng nó trong tái sinh mô quanh răng. FGF-2 hoạt động bằng cách gắn kết với các thụ thể trên bề mặt tế bào, kích hoạt các con đường tín hiệu nội bào và thúc đẩy sự tăng sinh, biệt hóa và di chuyển của các tế bào liên quan đến tái tạo mô. FGF-2 cũng kích thích sự hình thành mạch máu mới, cung cấp dinh dưỡng và oxy cho các mô đang tái tạo. Các nghiên cứu đang tiếp tục làm sáng tỏ cơ chế tác động phức tạp của FGF-2, mở ra những hướng đi mới trong việc phát triển các phương pháp điều trị nha chu hiệu quả hơn.

3.1. Các thụ thể FGF và con đường tín hiệu nội bào liên quan

FGF-2 tác động lên tế bào thông qua việc gắn kết với các thụ thể FGF (FGFR), là các tyrosine kinase xuyên màng. Khi FGF-2 gắn kết với FGFR, nó kích hoạt quá trình phosphoryl hóa tyrosine, dẫn đến việc kích hoạt các con đường tín hiệu nội bào như MAPK/ERK, PI3K/AKT và PLCγ. Các con đường tín hiệu này điều chỉnh sự biểu hiện của các gen liên quan đến sự tăng sinh, biệt hóa, di chuyển và sống sót của tế bào.

3.2. Tác động của FGF 2 lên các loại tế bào khác nhau trong mô quanh răng

FGF-2 có tác động khác nhau lên các loại tế bào khác nhau trong mô quanh răng. Trên nguyên bào sợi, FGF-2 kích thích sự tăng sinh và sản xuất collagen, giúp tái tạo dây chằng nha chu. Trên nguyên bào xương, FGF-2 thúc đẩy sự biệt hóa và hình thành xương, giúp tái tạo xương ổ răng. Trên tế bào biểu mô, FGF-2 kích thích sự tăng sinh và di chuyển, giúp che phủ bề mặt vết thương và ngăn ngừa sự xâm nhập của vi khuẩn.

3.3. Vai trò của FGF 2 trong quá trình hình thành mạch máu angiogenesis

FGF-2 là một yếu tố tăng trưởng mạch máu mạnh mẽ, có vai trò quan trọng trong quá trình hình thành mạch máu mới (angiogenesis). Angiogenesis cung cấp dinh dưỡng và oxy cho các mô đang tái tạo, đồng thời loại bỏ các chất thải và carbon dioxide. FGF-2 kích thích sự tăng sinh và di chuyển của tế bào nội mô, hình thành các mạch máu mới và cải thiện quá trình tái tạo mô.

IV. Ứng Dụng FGF 2 Phương Pháp Tái Tạo Mô Ưu Việt 54 ký tự

Ứng dụng FGF-2 trong nha khoa đang mở ra một kỷ nguyên mới trong tái sinh mô quanh răng. Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của FGF-2 trong việc tái tạo xương ổ răng, dây chằng nha chu và cement chân răng, cải thiện sự ổn định của răng và giảm nguy cơ mất răng. FGF-2 có thể được sử dụng đơn lẻ hoặc kết hợp với các vật liệu sinh học hỗ trợ như ghép xương và màng hướng dẫn tái tạo mô (GTR) để tăng cường hiệu quả điều trị. Tuy nhiên, cần có những nghiên cứu dài hạn để đánh giá sự ổn định của kết quả tái sinh mô sau điều trị bằng FGF-2.

4.1. Nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả của FGF 2 trong tái sinh mô quanh răng

Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của FGF-2 trong việc tái sinh mô quanh răng. Các nghiên cứu này cho thấy rằng FGF-2 có thể giúp tăng bám dính lâm sàng, giảm độ sâu túi nha chu và tái tạo xương ổ răng một cách đáng kể. Một số nghiên cứu cũng cho thấy rằng FGF-2 có thể hiệu quả hơn so với các phương pháp tái sinh mô khác như sử dụng màng hướng dẫn tái tạo mô (GTR) trong một số trường hợp.

4.2. Kết hợp FGF 2 với các vật liệu sinh học hỗ trợ ghép xương màng GTR

FGF-2 thường được sử dụng kết hợp với các vật liệu sinh học hỗ trợ như ghép xương và màng hướng dẫn tái tạo mô (GTR) để tăng cường hiệu quả tái sinh mô. Ghép xương cung cấp một khung đỡ cho sự hình thành xương mới, trong khi màng GTR ngăn chặn sự xâm nhập của tế bào biểu mô vào vùng tái tạo mô, cho phép các tế bào mong muốn như nguyên bào xương và nguyên bào sợi phát triển và tái tạo mô.

4.3. Các phác đồ điều trị nha chu sử dụng FGF 2 phổ biến hiện nay

Hiện nay, có nhiều phác đồ điều trị nha chu sử dụng FGF-2. Một phác đồ phổ biến là bôi FGF-2 trực tiếp lên bề mặt chân răng sau khi cạo vôi răng và làm láng gốc răng, sau đó che phủ bằng một màng GTR. Một phác đồ khác là tiêm FGF-2 vào vùng túi nha chu sau khi đã làm sạch bề mặt chân răng. Liều lượng và tần suất sử dụng FGF-2 có thể khác nhau tùy thuộc vào từng trường hợp cụ thể.

V. Liều Dùng và Tác Dụng Phụ FGF 2 Nghiên Cứu Chuyên Sâu 59 ký tự

Xác định liều dùng FGF-2 tối ưu và đánh giá các tác dụng phụ có thể xảy ra là rất quan trọng để đảm bảo an toàn và hiệu quả khi sử dụng FGF-2 trong tái sinh mô quanh răng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng liều dùng FGF-2 quá cao có thể gây ra các tác dụng phụ như viêm và hình thành xương không mong muốn. Do đó, cần có những nghiên cứu chuyên sâu hơn về liều dùng FGF-2 và các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng phụ của nó để tối ưu hóa việc sử dụng FGF-2 trong thực tế lâm sàng.

5.1. Nghiên cứu về liều dùng FGF 2 hiệu quả và an toàn trong nha khoa

Các nghiên cứu về liều dùng FGF-2 hiệu quả và an toàn trong nha khoa cho thấy rằng có một phạm vi liều dùng FGF-2 tối ưu, trong đó FGF-2 mang lại hiệu quả tái sinh mô tốt nhất mà không gây ra các tác dụng phụ đáng kể. Liều dùng quá thấp có thể không đủ để kích thích quá trình tái tạo mô, trong khi liều dùng quá cao có thể gây ra viêm và hình thành xương không mong muốn.

5.2. Các tác dụng phụ tiềm ẩn của FGF 2 và cách kiểm soát chúng

Mặc dù FGF-2 thường được coi là an toàn khi sử dụng trong tái sinh mô quanh răng, nhưng nó vẫn có thể gây ra một số tác dụng phụ tiềm ẩn, bao gồm viêm, đau, sưng và hình thành xương không mong muốn. Các tác dụng phụ này thường nhẹ và có thể được kiểm soát bằng cách sử dụng liều dùng FGF-2 phù hợp, theo dõi sát bệnh nhân và sử dụng các biện pháp giảm đau và chống viêm khi cần thiết.

5.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả và tác dụng phụ của FGF 2

Có nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu quả và tác dụng phụ của FGF-2, bao gồm liều dùng FGF-2, phương pháp sử dụng, tình trạng sức khỏe của bệnh nhân, loại vật liệu sinh học hỗ trợ được sử dụng và kỹ năng của bác sĩ điều trị. Hiểu rõ các yếu tố này có thể giúp bác sĩ tối ưu hóa việc sử dụng FGF-2 và giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ.

VI. Tương Lai FGF 2 Hướng Phát Triển Trong Tái Tạo Mô 59 ký tự

Việc nghiên cứu và phát triển FGF-2 trong tái sinh mô quanh răng vẫn đang tiếp tục, hứa hẹn mang lại những tiến bộ vượt bậc trong tương lai. Các hướng nghiên cứu tiềm năng bao gồm phát triển các hệ thống phân phối FGF-2 cải tiến, kết hợp FGF-2 với các yếu tố tăng trưởng khác và sử dụng FGF-2 trong các ứng dụng tái tạo mô khác ngoài nha khoa. Với những tiến bộ này, FGF-2 có thể trở thành một công cụ quan trọng trong việc phục hồi sức khỏe mô quanh răng và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

6.1. Các hệ thống phân phối FGF 2 cải tiến nano hạt gel sinh học

Các nhà nghiên cứu đang phát triển các hệ thống phân phối FGF-2 cải tiến, chẳng hạn như sử dụng nano hạt và gel sinh học, để kiểm soát việc giải phóng FGF-2 và tăng cường hiệu quả tái sinh mô. Các hệ thống này có thể giúp duy trì nồng độ FGF-2 ổn định tại vị trí tái tạo mô, giảm số lần sử dụng và giảm nguy cơ tác dụng phụ.

6.2. Kết hợp FGF 2 với các yếu tố tăng trưởng khác BMP EMD

Việc kết hợp FGF-2 với các yếu tố tăng trưởng khác như protein hình thái xương (BMP) và Enamel Matrix Derivative (EMD) có thể tăng cường hiệu quả tái sinh mô. Các yếu tố tăng trưởng này có thể tác động lên các tế bào khác nhau và theo các cơ chế khác nhau, tạo ra một tác động hiệp đồng và thúc đẩy quá trình tái tạo mô toàn diện hơn.

6.3. Ứng dụng FGF 2 trong các lĩnh vực tái tạo mô khác xương da

Ngoài nha khoa, FGF-2 còn có tiềm năng ứng dụng trong các lĩnh vực tái tạo mô khác, chẳng hạn như tái tạo xương trong chỉnh hình và tái tạo da trong điều trị bỏng và loét. FGF-2 có thể giúp kích thích sự hình thành xương mới, cải thiện quá trình lành vết thương và giảm thiểu sẹo.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Tái sinh mô quanh răng là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong nha khoa hiện đại, nhằm phục hồi chức năng và cấu trúc của các mô bị tổn thương quanh răng. Theo ước tính, tỷ lệ tổn thương mô quanh răng do viêm nha chu và các bệnh lý nha khoa khác chiếm khoảng 30-50% dân số trưởng thành, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe răng miệng và chất lượng cuộc sống. Yếu tố tăng trưởng nguồn gốc nguyên bào sợi FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2) được xem là một trong những nhân tố sinh học tiềm năng trong việc thúc đẩy quá trình tái tạo mô quanh răng nhờ khả năng kích thích sự phát triển tế bào và tạo mạch máu.

Mục tiêu nghiên cứu là tổng quan và đánh giá hiệu quả của FGF-2 trong tái sinh mô quanh răng, từ đó đề xuất hướng ứng dụng trong điều trị lâm sàng. Nghiên cứu tập trung vào các công trình khoa học trong khoảng thời gian gần đây, chủ yếu tại các trung tâm nghiên cứu nha khoa và y học ứng dụng tại Việt Nam và quốc tế. Ý nghĩa của nghiên cứu nằm ở việc cung cấp cơ sở khoa học vững chắc cho việc ứng dụng FGF-2 trong điều trị các bệnh lý mô quanh răng, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu biến chứng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên hai lý thuyết chính: lý thuyết về sinh học mô và lý thuyết về yếu tố tăng trưởng trong tái tạo mô. Lý thuyết sinh học mô giải thích cơ chế phục hồi và tái tạo các mô mềm và cứng quanh răng, trong đó tế bào nguyên bào sợi đóng vai trò trung tâm trong việc tổng hợp collagen và các thành phần ngoại bào. Lý thuyết về yếu tố tăng trưởng nhấn mạnh vai trò của FGF-2 trong việc kích thích sự phân chia và biệt hóa tế bào, đồng thời thúc đẩy quá trình tạo mạch máu mới, giúp cung cấp dinh dưỡng và oxy cho mô tái tạo.

Các khái niệm chính bao gồm:

• FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2): Yếu tố tăng trưởng có khả năng kích thích nguyên bào sợi và tế bào nội mô.
• Tái sinh mô quanh răng: Quá trình phục hồi cấu trúc và chức năng của mô nha chu bị tổn thương.
• Nguyên bào sợi: Tế bào chủ yếu tham gia vào việc tổng hợp collagen và các thành phần ngoại bào.
• Tạo mạch máu: Quá trình hình thành các mạch máu mới trong mô tái tạo.
• Ứng dụng sinh học trong nha khoa: Sử dụng các yếu tố sinh học để hỗ trợ điều trị các bệnh lý nha khoa.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu được thu thập từ các bài báo khoa học, luận văn, báo cáo nghiên cứu trong và ngoài nước, tập trung vào các nghiên cứu ứng dụng FGF-2 trong tái sinh mô quanh răng. Phương pháp phân tích bao gồm tổng hợp tài liệu, phân tích định tính và định lượng các kết quả nghiên cứu, so sánh hiệu quả điều trị giữa nhóm sử dụng FGF-2 và nhóm đối chứng.

Cỡ mẫu nghiên cứu tổng hợp khoảng 50-70 công trình khoa học được chọn lọc kỹ lưỡng theo tiêu chí phù hợp về nội dung và chất lượng. Phương pháp chọn mẫu là chọn lọc có hệ thống nhằm đảm bảo tính đại diện và độ tin cậy của dữ liệu. Thời gian nghiên cứu kéo dài trong vòng 6 tháng, từ tháng 1 đến tháng 6 năm 2024, tại các thư viện chuyên ngành và cơ sở dữ liệu điện tử.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Hiệu quả kích thích nguyên bào sợi: FGF-2 làm tăng tỷ lệ phân chia nguyên bào sợi lên khoảng 40-60% so với nhóm không sử dụng, giúp tăng cường tổng hợp collagen và cải thiện cấu trúc mô nha chu.
2. Tăng cường tạo mạch máu: Các nghiên cứu cho thấy FGF-2 thúc đẩy sự hình thành mạch máu mới trong mô tái tạo, tăng khoảng 30% lưu lượng máu tại vùng tổn thương, góp phần cải thiện dinh dưỡng và oxy cho mô.
3. Cải thiện tái tạo mô xương: FGF-2 hỗ trợ quá trình biệt hóa tế bào xương, tăng mật độ xương mới lên khoảng 25-35% trong các mô quanh răng bị tổn thương.
4. Giảm thời gian lành thương: Ứng dụng FGF-2 giúp rút ngắn thời gian tái tạo mô quanh răng từ 8 tuần xuống còn khoảng 5-6 tuần, nâng cao hiệu quả điều trị lâm sàng.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân của các phát hiện trên là do FGF-2 có khả năng kích thích mạnh mẽ các tế bào nguyên bào sợi và tế bào nội mô, đồng thời thúc đẩy quá trình tạo mạch máu, điều này phù hợp với lý thuyết sinh học mô và yếu tố tăng trưởng. So sánh với các nghiên cứu trước đây, kết quả này tương đồng với báo cáo của ngành nha khoa quốc tế, khẳng định vai trò quan trọng của FGF-2 trong tái sinh mô quanh răng.

Ý nghĩa của các kết quả này là mở ra hướng điều trị mới, sử dụng yếu tố sinh học để tăng cường khả năng tái tạo mô, giảm thiểu biến chứng và nâng cao chất lượng điều trị. Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ so sánh tỷ lệ phân chia tế bào, mật độ xương mới và thời gian lành thương giữa nhóm sử dụng FGF-2 và nhóm đối chứng, giúp minh họa rõ ràng hiệu quả của yếu tố tăng trưởng này.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Ứng dụng FGF-2 trong điều trị lâm sàng: Khuyến nghị các cơ sở nha khoa áp dụng FGF-2 trong các ca điều trị viêm nha chu và tổn thương mô quanh răng nhằm tăng hiệu quả tái tạo mô, giảm thời gian lành thương trong vòng 6-12 tháng tới.
2. Đào tạo chuyên môn cho bác sĩ nha khoa: Tổ chức các khóa đào tạo chuyên sâu về kỹ thuật sử dụng FGF-2 và các yếu tố sinh học khác, nâng cao năng lực chuyên môn cho đội ngũ y bác sĩ trong 3-6 tháng tiếp theo.
3. Nghiên cứu tiếp tục mở rộng: Khuyến khích thực hiện các nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn hơn để đánh giá hiệu quả lâu dài và an toàn của FGF-2, dự kiến trong 1-2 năm tới.
4. Phát triển sản phẩm sinh học: Hỗ trợ các doanh nghiệp nghiên cứu và sản xuất các chế phẩm chứa FGF-2 phù hợp với điều kiện Việt Nam, thúc đẩy ứng dụng rộng rãi trong nha khoa trong vòng 1 năm tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ nha khoa và chuyên gia y học: Nắm bắt kiến thức mới về ứng dụng yếu tố tăng trưởng trong điều trị mô quanh răng, nâng cao hiệu quả điều trị và cập nhật kỹ thuật tiên tiến.
2. Nhà nghiên cứu và sinh viên y học: Sử dụng luận văn làm tài liệu tham khảo để phát triển các đề tài nghiên cứu liên quan đến tái sinh mô và ứng dụng sinh học trong nha khoa.
3. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm và thiết bị y tế: Tham khảo để phát triển sản phẩm sinh học mới, đáp ứng nhu cầu điều trị hiện đại và nâng cao chất lượng sản phẩm.
4. Cơ sở đào tạo y khoa: Áp dụng nội dung luận văn vào chương trình giảng dạy, giúp sinh viên tiếp cận kiến thức thực tiễn và công nghệ mới trong nha khoa.

Câu hỏi thường gặp

1. FGF-2 là gì và vai trò trong tái sinh mô quanh răng?
   FGF-2 là yếu tố tăng trưởng kích thích nguyên bào sợi và tế bào nội mô, thúc đẩy phân chia tế bào và tạo mạch máu, giúp tái tạo mô quanh răng hiệu quả hơn.

2. Ứng dụng FGF-2 có an toàn không?
   Theo báo cáo của ngành, FGF-2 được sử dụng an toàn trong điều trị nha khoa với tỷ lệ biến chứng thấp, tuy nhiên cần tuân thủ đúng liều lượng và kỹ thuật.

3. Thời gian tái tạo mô khi sử dụng FGF-2 là bao lâu?
   Nghiên cứu cho thấy thời gian lành thương rút ngắn từ 8 tuần xuống còn khoảng 5-6 tuần khi sử dụng FGF-2.

4. Có thể kết hợp FGF-2 với các phương pháp điều trị khác không?
   Có, FGF-2 thường được kết hợp với kỹ thuật ghép mô hoặc vật liệu sinh học để tăng hiệu quả tái tạo mô.

5. Làm thế nào để áp dụng FGF-2 trong thực tế lâm sàng?
   Bác sĩ cần được đào tạo chuyên môn về kỹ thuật sử dụng FGF-2, lựa chọn đúng trường hợp và tuân thủ quy trình điều trị chuẩn để đạt hiệu quả tối ưu.

Kết luận

• FGF-2 là yếu tố tăng trưởng có vai trò quan trọng trong việc kích thích nguyên bào sợi, tạo mạch máu và tái tạo mô quanh răng.
• Nghiên cứu tổng hợp cho thấy FGF-2 giúp tăng tỷ lệ phân chia tế bào lên 40-60%, tăng mật độ xương mới 25-35%, và rút ngắn thời gian lành thương xuống còn 5-6 tuần.
• Ứng dụng FGF-2 trong điều trị nha khoa mang lại hiệu quả cao, an toàn và có tiềm năng phát triển rộng rãi.
• Cần tiếp tục đào tạo chuyên môn và nghiên cứu mở rộng để hoàn thiện kỹ thuật và ứng dụng lâm sàng.
• Khuyến khích các cơ sở y tế và doanh nghiệp phát triển sản phẩm sinh học chứa FGF-2 nhằm nâng cao chất lượng điều trị mô quanh răng.

Hãy bắt đầu áp dụng các giải pháp sinh học tiên tiến này để nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện sức khỏe răng miệng cho bệnh nhân ngay hôm nay!

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC THIÊN TỔNG QUAN VỀ SỬ DỤNG YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG NGUỒN GỐC NGUYÊN BÀO SỢI FGF-2 TRONG TÁI SINH MÔ QUANH RĂNG Chuyên ngành: Răng hàm mặt LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC CHƯƠNG TRÌNH ĐỊNH HƯỚNG ỨNG DỤNG Hà Nội – 2024 ĐẠI HỌC THIÊN TỔNG QUAN VỀ SỬ DỤNG YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG NGUỒN GỐC NGUYÊN BÀO SỢI FGF-2 TRONG TÁI SINH MÔ QUANH RĂNG Chuyên ngành: Răng hàm mặt LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC CHƯƠNG TRÌNH ĐỊNH HƯỚNG ỨNG DỤNG Hà Nội – 2024 LỜI CAM ĐOAN 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Nguyễn Thị Hồng Minh. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS. Nguyễn Thị Hồng Minh đã luôn tận tình, dành nhiều thời gian quý báu và công sức hướng dẫn, giúp đỡ tôi về mọi mặt để hoàn thành luận văn này.Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến gia đình, những người thân và bạn bè đồng nghiệp đã quan tâm động viên, giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt thời gian học tập. Xin trân trọng cảm ơn! 123523 789 7  3 9 !"!#$%&'!($)*+,-&.($/0(122222222222222222222222222222222222222222222222222T UAJD$LVN($'!($OP(1&WDJ1EWO!S+-&.!_QR(C/I„Yqz=‚Y=222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222222224? w@AJD$L<{.WL&CˆC0(1C/I„(12222222222224b 42T242X=%oz=otCC̀!'!($+,-&.H 12I28945JKL!"#7697877,99:897;<=- MNM&KO7897+P <Q' RSTUVWXYZ[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[Z\] ^_`Zabc`Z[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[[Z\] /232)dKO e9Q /22)dKO fg979177897=9Q /212h*7+,-e9Q( /2/256789e9Q( ij6>kl 759=2,mQ( 'j6>kl Dn>opqoDrsAtBCDEFAG' /2I2567+914<JKL+P <e9.ij6>Bl1AneunonAGtp@Anl./012&3&4512&678 9:;<= 9;C>?=?:@  @?>AB@ DEF&$GH&IGD&JK1L&'MD&NOPN?Q +HRS&$4T&6DD8 U9VW JM-&FLX12&YSZ1L&4512 [\U [?B\?@]^U]C?@C J_1&.S)$&*4`$aH1&bLSc1&Da1 ;= ;?]=]d@A!BB# DE !BB# F&$512&FLHRS&FZ`&./012&3&4512& \W De12&IGD&4512 fVW gHhD&YSZ1L&4512 ijjj -kS&$l&$512&$4/m12    1234678 !"#$%&'()*+,!$"-&)*(.&)?+,!$"-& )*$"2999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999@ A45$$B!C)0D$B!5$E99999999999999999999999999999FG ;HI+,&J&-$%&'$"K&LMN99999999999999999999999999999999999F@ O;;P?QRSTUVWXRC(&Y1Z[\]^5W9999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999_` ;AM.&&- 99999999999999999999999999999999999999999999999999999999hb Acma$$#&n&!><YB"#1!&-&!$5(99999999999999hF Aoma$-&$./0
1234
5$
6$

789:;<"5=:9>9
?>9@6%A6((B&C?D6
"E=FG!"FE%H5$I6;J"895=K)L

<M69"
NO9P"5J<; QRS5$%9T"M$%&'(UV
*W+BX6YZ9?9=%6[9??9=%T"J5$
6=>9\)B]^_
5G`@6YZ9a?9=%T"J5$
I6;J"89b)c]]
de
0f,g
ChI 6;J"89\)5I6=6(\Bi^L
j9=%T"J5$
6`$B<95H7;k7?`lH Qm"E=nop?EBG9P"5a?9=%T"J5$
Jq%%r7;[7G9P"5a s%%t9="6k9RFFEB6%9u%p5k?9=%B9u%Gr<F"v9 T"J5$B9k8;?wT"J5$?7tq9;$$J9?x% %yFnz"E9=BQm`7Y{77G9P"5aJ"`|9 k%mT"J5$
G}%Hn~G`B?9FE€
T"E5pG9P"5a%>9 
‚ƒ‚
9<9%mT"J5$
G}a7„E€<9:59|„JT"J5$ 6%r9%?tT"J5n†7Y{77G9P"5aY9<9
%m`Y>
€‡,
9<9Y{`Y>€‡ˆG}GY[9>99"?GkGY[%r<Mm 5?99<9%mT"J5$L
2‰
4./4
„"EQm59:7Ql l:
Š‹4Œ
€FEsT"J5$
$<9B€9Y?9`J€G`!` 7Y{77G9P"5a%>9s%
FJ9"T"u9<9%mT"J5$G 96M€FEsT"J5$n
z5$%(UU'BQ99%?PQy"%mGY[759|B
69" ‚‚
9<9%mT"J5$
Ž
:
r9<9`"qM5"%m?:M,
GY[6
qk95€FEsT"J5$
G}GY[9=;"*+L
r
Š‹4Œ
7Y{77
9"T"uHG|Qll

:
4e‰
6<‘€t
‰Š’.@951
g5939B345535h
ijklmnopqlnrsntunvwlmn xypnz{nz|lmnz}~lm€lmplnm{‚nlmpxƒln„ †nt‡ˆn‰Š‰‹Œ€Ž‘€’“€”“•€–—€€€€€€€€€€€ opql˜n}|lm™€373!'93š
›œ
žŸ¡¢£¤¡¥¦¡ž§¨©¡ª©«¡¤¬§¡­§ž¡®¯¡ª©°ž¡±²³¡´µ¶­·¡¸¹ ³¡º»©¡¤¼¡¤²³¡ ¤±½¾ ³¶³©¿¡³¼À¡³©ºÁ¡ÂÃÄ¡­Å§¡ÆÇÆÈɶÊËÌͶÎÏжÑÒÍӜ¶ ɜ¶ÔÕ ³¡ª©° ¡¥¦¡ÀžÖ¡×؞¡­·¡¸¹ ³¡º»©¡¤¼¡¤² ³¡¤±½¾ ³¶³©¿ ¡³¼À¡³©ºÁ¡ÂÃÄ¡ ­Å§¡ÆÇÆÈÙ¡×Ú¡¤¬§¡­§ž¡®¯¡ª©° ž¡±²³¡¤±Á¡ÛÜ®¡­Ã³Ý¶ ¶ ¶ 0

2345679  996363!"67 #$%&'()*%+',-%&'.*/'&012'3456'789':+;%&'()*%+',-%&6'<=>%&'?',-%&'@A':B1B%C' DEFG
,-%&
HIJKLM

999NO
P45'3A'Q+R%'%5S1'1T:'.5UC'+/V'W1':?',-%&6'1XC'Q+R%':+8%',-%&'@A'<=>%&'?' ,-%&Y
J
Z5[5'+T%':\*'3452']'C,S%'3A'%+^'3456'_=`%&'@5a%'3456'b'7=[5'3A',*%+'&5[5'345'J
%5S1'1T:'15U%&Y
J
cA)'de:2'.f%+'C+=`%&'345':g'1A)'+0%&'%+TC'@A'd-%':+e:Y'cA)':\*'345'Q+h'C+)X:' @A/'1iC'_X'1*/'1T:+'@A':V:'+TC'de:'Cj'7=[5'.5k)'1W
J
lm:+'3452'nf%+
C+=`%&':+o':g'pC'7m:+'3456'q+5':g'+5U%'C=4%&'@5S1'7m:+'345'dr' %+5a)'3S%Y'sg'3A1'C-%&':=`%&'C+t:'.`'345Y



{|}~€€‚ƒ„†‡ˆ‰Š‰‹~Œ„Ž‰‘ J

n`'345'Ct'7/2'PA'Q+R%'345'q+W%&'7p%+'@A/',-%&6'W1'dVC':?',-%&6'&5y*'345'Ct'7/' @A'1’C
:+8%',-%&'3A',“%+'345'd8)'C”'•6–
J
0——M
˜'n`'345'Ct'7/'_=4:':+5*'3A1'+*5'Q+R%'q+V:'%+*)'@a'.`'345'@A'%+^'345Y' s+^'345'3A'Q+R%'345':+B'Q+\'&5y*':V:'qr',-%&6':g'1XC'%+^'Q+p*'%&/A5'@A'1XC'%+^'Q+p*' C,/%&6'&5y*'š'%+^'3A'1XC'@$%&'3z1Y
J
P45'7p%+'b'Q+p*'7=[56'.9'/6)
012134567893:;<=3>?<=3@A3B=C<3DEF?3@?GH3IJK<=3LMNO333 012PQP64567893:;N86RSN86TU6NOVW6756OXW6TSYZ6[V\N86LMNO] ^_6".-'i-jk8)lm-6'6n6!8"489#79% ompqr
omns6i-c8t`8budb68-ve6i 6.-)3`8b9do'de-u6696'6 udb`'6wx,6e9'6"h"cm9#sty6)z{66|8989 }6'69co`'6`j`4u'9
"x6
&9'6"h6e{`8bn
~€
‚
d!6#{6i*96i,9ƒ"e„9
h9{96'6u/`m"6 u/'i-jn`c9†‡‡ˆ‰
qŠ‹
ŒŽ
pqr
+9"|8``8b‘
’2(6!-u669e96 6-9`fu$-c89#98.`'6 8()“-9`fu`6{9&9co9j9”8-noux& 9coov8j,9c9•u9tu$t–•‘—˜™
}š
f99fufu$t– 6ffu(,u9tu6e9v
.u6iompqr
6¤
¥¦
Žš€
_9
Ž§Ž
¨
šŽ~‰
©/`'9omk8–98h6¢-c89#6`8b9 ª«r
9'6"h9{6¬}š
"'!sty66i69v)“­h9xª«r
6e9v .@123DEF9(:%&%!'!()*+"%G-1"0!@)(BHI JKKLM
NOPQ
97C%;<=!"#$!R.@="-"9*+\
]^_`abcdcaefg_ahijkalkmnaopq_fars_`atfuiavwxayza{|qatrm_an}vayzaxf^_a~_fav~va yvayk€nak_faf‚vavƒqa„_fa†‡‡eˆ
Ž‘ Ž‘’“ –“‹Š Ž‘“‹Š‹Œ ‰Š‹Œ ‹Š‹Œ ‹Œ 97œ97 ”• —˜™9š ›97 ¦§= ªž 7 Ÿ
R = °£ ±¥ ²
¢³
¶
P®®
%!¨= !*«%BU5 56*=´µB
·¸¹¥²
º
»
PBB56*=´µB
56W%5"©'
¬­®
¯¤¥£
µB
¼
·žŸ
žŸ
ª7R=½ ¶
Pº
Pº¾O¿¿
À
O¿¿
%!$¡ 5$>"
¢£¤¥£
¦§= L!&!G:
,!?=57R= %!¨= Ã! "# $ ÄÅÆÇ
È!&!G: ª¨=.@½!*«%,!Ë" '!&5X8B%G-/0!
ÏÐ55!$Î% °£±¥²
ÒÓÔ9"©$½ »ÓÔ9"©$½=@:
Ñ­
¥²ÕÖ
žŸ
×7 Ê =  ! $:©5  جKO¢
¶
%!$¡ Í©$5Î / S !5 ! 7Ê =½  0ÇÔÙË Ï/ÚÓ%»
0ÇÔÙË /> =$:%R
×&"5!&* ,!?=97C% /0! /0!!(9&"5!&* Ì¥²
97Ê=
%!¡9*&9&" !(9&" 97Ê=
· 5!&*97Ê=
97Ê̲
£ ­ ¹
0


23457898 44 4554!4 "#4 $%45 &45' ()*)+,-./+<
==
?JH+ KLG
O
P
QGG
R
P
SGG
T+UGG
T+UGG
MNCE
?@A+ V5W/+ ,B+ H672+ `a-+bc)+Hd)+e+ `a-+bc)+Hd)+e+ CDE:FG
X:FY
]
O^_
O^
P
RR_
A5f/+67/8+5-gA+ A5f/+67/8+5-gA+ H6I/8
Z[\/8
OhR
iEjk
OhR
iEjk
?JH+ lEmCD
lEmCD
n+o+67/8
T+U+67/8
67/8
qB+rf4+ n+oGG
n+UGG
T+tGG
T+tGG
?@A+ Xs:
,B+ v8*/8+0c+bIA+ p5@A+ u:FY
CD;CD
CD;CD
wTv8 */8+0c+bIA+ wTx22yz+H)14+A5{+ x22yz+H)14+A5{+ ,B+<<+5-gA+<<<z+,B+ H.%/,"%01%*-$%0234%+56%78$%92:%";*9%0<8%0=*%>=+%?4@% +A+%#B*%C$%DE2%>#F*9%0234%+56G%H=+%?4@%CI%J-%+A+%*#K+%*=4%+#2=+%JLM%0<N"%/1+%>=%#$O"#% 0234%+56%0P*9%0Q*%+#R"#%#NM%D-%+#S"%#2T*%+A+%0<N"%>=%#$O"#%KUG%VW*%+#<B*9%XYZ%&$% 5K+%*#234%*94U[*%*#\*.%"]"%M#<B*9%M#]M%0234%+56%7@$%+c*%>#F*9%"a%>=+%?4@
stu
M#i4%+#4L+%DO+%J-%/1+%+5$*9%"]"%>v%+#4L+%#8U%Cw%&_*9%*#K+%0`%0234%+56%+P2%?48*#% 5q*9G
x
y_"%+2[4%"z8%M#i4%+#4L+%DO+%+5$*9%0234%+56%+P2%?48*#%5q*9%J-d
{%Vq*9%>#@%*q*9%+2=M%"L*%D'*9%"#\*%5q*9%D2[/%*#2|/%0`%J-/%CO"#%"#\*%5q*9%D-% J$O2%7}%+W%"#,"%D2[/%#$O2%+wG
{%~$O2%7}%#$"%J-/%92@/%01%C\4%+P2%?48*#%5q*9G
x
ba%€%>v%+#4L+%M#i4%+#4L+%DO+%#8U%0<N"%Cw%&_*9%#2T*%*8U%J-d
{%XO+%2&/8*%Cw8%0W2G
{%XO+%>#F*9%0+%JO2%D6%+5RG
{%XO+%"#4U`*%JO2%D6%+5R%D3%M#R8%"4A*9%5q*9G
23‚3ƒ„ †‡ ˆ‰Š 23‚323‹Œ9Ž„ †‡ ˆ‰Š ‘’“”•’–—˜•™’š›
œS
›*#%+#<B*9%"z8%"]"%+W%"#,"%"#<8%0<N"%M#_"%#c2%#$-*% +$-*%D3%"K4%+5P"%#$"%"#,"%*q*9%"z8%Dž*9%?48*#%5q*9G%V5$*9%D=+%+#<B*9%*#8%"#4. /010"$2&3 45&6478&9&2&3':;<-6=,>?4@&;A&-BC 359DEF%GH$IJ$K,,L4MN$OP78&Q;<M4,L4R&4(S&3 $#0T/I/#1%/M?4U)+V&2&3WQ'(7XY,+&4,+&CZ[? &+=\&;]&342&34(^&34_;+,4[&49&44_Q;<M4 `5ab Ecd+)A45?,Le&64f78&W9&2&3g'Q)Q 2&g&(&34(h&3-5&>?&'_&H=(W2&3i&&g>?4@&)5g M&4(S&3gf-,K&&64_4)+49&&C `jklmnompcd+H=q&W2&3)+,r(S&3R2&3 stutvtwxyz{w|}z{w{~w€‚ƒ„‚†‡ˆ‰Š‚‹Œ‰Š‚†ŠŽ‰‚‘‚ƒ„‰Š‚‡’‰w “NI$O!"#”%&4(S&3-+S_q&WS4•'•Q7X4q&4,+&)–&W Q;<4(S&3C—_?)A-+&4(S&3Q&3r'U&3˜4•=™&'_&&š&3 ;M44(h&3&354›&3)[&-Bg\&=<)+?•&˜Cœš-+&)_44(S&3 ”%64>?4@&'6&3˜H43W64f-,K4_;+,)+M44?&33& &›CK)*&3>?&2&3>?4@&'6&34•A&;]&3H$ž.3G#BC##C)"=<@&*=-d 345464679  nonpnqnrnp sC(1@#@5HBkK34#)=Z$E@"P^!(#=1./,*0",*1*2345446789:;&,8/,*<),8& -0/=,*23454/>))%!&??0@AB*&C/=,,!D'0!E*):+,*FGHIJ9KJ23454 &??0@LMLF(,N*(OH/=,'P!"#$%&'(),-C)Q!0Q!,-R*$)1LN),*%* !"#$%&'()GS%,N46J(OO-&,@)0,)T0G,-GU"-0'V&S1,,*FGA ,1:;7=)/WH*+!,-**).!D,*)1,LZ*!"L=46Y;Es*,*s*,1$%&%"A 345474tuvwxyz{|}~w€wwu‚ƒ„‚|}w‚ †ZS).KJ‡9ˆJmS1,,*FGS‰Q!0*-Š‹C"-0LŒ46KJŠHD4KŽ ]=3IJ7C463J<9694Y;/W),-F<,FG,V*F*!,-[**R*,*%*S%O*,,-)Z4 ,V*)#T0S‰Q!0*-Š0‘’“”eX•'VE).4KJ7K^K 31:;73™_46]›94J›C4`œ9KJ_žZS%,-Fa,*%*L14Y‰46IJ91]IJ_ž13KT Ÿ ¡¢J7e‹FGS£,*T¤¥’“¦!,-R*%"LF('rˆ—1OS%L)5!O*P)$a)"1! ,P*§0,0H,1$%&S%*2345446789:;&A¦!,-R*?%*,*FG,-&)0)L&84 LD_›c,!U,*@&,-R*,V*g0?%*S1,,*FGHLF($r,LD!$lQ!,-R*LW/! S%*!"L=$8*D!,-!,s*S%$8*D!LG*ULZ?%/'8*S1,,*FGAbV *R*,*%*‹FG,*F<$r,LD!,̈-R0T0S•‹FG$+,*FG,N4¤0’“Ž3JZ ,*2"/=,?>OK©]©43/ªqr/W?)#E1,S;946;ž›_ˆJd_3J_£,HLe$).4,?*+CS7934,?34H4R3e%fb%ga"f;' `h%gaU%7Vf`[EF83XS#Uai4()4@4j949=+4R4j 949XSkjX<=899"37RCUb44(\k53"9lW%g9WX(P9mlWHX3C89 43@37R+ZXCU=T74V7En<9.E87!43 65 F#G4HIA!J&K 7L899!8MN 7OPPP 8M89QR389 SG*#TU#'*V.WA8X89B7YZZXM89S89IA[\F 7 @8]89</#J##G,4^?,_`abcBd8989.@8A8IAe89A8 N ++#f889IAgX89QhY!7/ [i!CWj<B79!Tkl m89 889d899noC<IA08;89Qp $q]-rT"# e89A8B899-648XMQs 7@8/&'t!C<.E# 46789 889u6;6*'Kv?6XC!CFC w3Lx!!J6889 Z-89I;!#y#G-z65!S894!HIAE89Q {|}~€‚ƒ~}„~†‡~ˆ‰Š‹~ŒŽ€~†€~‘~’“€~”•~}€~}–—~˜€~‚™~ š‚›Œ~}Ž~šœ~†‡~}|}~}Ž~}›~žŸ¡Š¢£¤ž¥¦‰Œ|‚~ˆ‚~§¨~‘~’“€©~ª«Œ~ˆ¬~—|Œ~‚­~ }®~€‚|~Œ’¯~°~}œ~}–—~”«~Œ›š±²~†±~—³~Œ´~”•~”¢}~—|Œ~‚­~†±~ˆ‘~”®~”¢}~ˆ´~µ¶€~ ·¥¡¸¹£­¤¤ž›º²~}|}~†Œ~»‚­~ˆ‚~¼}~Œ|‚~Œº²~”¢}~ˆ´~µ¶€~’«€~’•‚~Œ’²€~»½~†‰}~ ¡ž¾¤žŸž£­¡¡¾¿À Á¡žžÃ£Š‹¡žŒŽ€~‘~’“€~š‘²~€Ä§~š‚™~§¨~»¢‚Å~§¨~»‚ƒ~ƛŒ~»¢£ÇÈÉÊË ¹‹¤Ã¤ž‹¡ž́Í~§¨~}„€~~΍Ž€~Ï~’“€Å~¤ÐÑС¤žÒ¡’“€~²Ó}~€±~’“€~Œ’ƒ~ š‡~§ÓŒ~}³~’“€©~{|}~Œ±~—Í~”Ó}~š‚­Œ~±Ô~}®~œ~°€~”›~}|}~€‚‘‚~”²º~»‹¡ž ŒŽ€~Œ’²€~ŒÕ€~§¨~}Ö€~~Œ’²€~Œ²±~š«~†×€~‘~’“€©~ؒ²€~Ɓ‚~†‚­}~}˜‘~ »±~š‚™~§ÙŠ¢‚~†±~}|}~§¨~»‚ƒ~ƛŒ~}Ž~šœ~}Ú¾¡ÛƛŒ~ŒÜ}~ˆ‘~§«Œ~†±‚~ŒÍÅ~ˆ‰~Œ|‚~ Œº²~ÈÉÊËǤÐÑС}³~’“€~†±~΍Ž€~Ï~’“€~ŒÝ€~ΜÔ~’‘~Œ’²€~§«Œ~†±‚~ŒÍ~²Ó}~ †±‚~Œ|€©~Þ߂~§¶}~”à}~”®€~†›Œ~ŒŽ€Å~ƛŒ~œ~}¬‚~}×€~}ڑ~†‚­}~»‹~ŒŽ€~ Œ’²€~š‚™~§¨~»±~ˆ‰~á~Œ±~š‚™~§¨~¬‚~†â€~‘~’“€©~ªÓŒ~Ɓ|}Å~†‚­}~}˜‘~ »±~§¨~»‚ƒ~ƛŒ~»¢‚Å~»±§~€‚œ§~”|€~ƙ~Œ™~Œà}~»¢‚Å~µ²~”®~€³Ô~’‘~}œ~€‚œÑ¤ž£‡Ÿ¤¾¥Š¢£ †±~€‚œ§~”«~ˆ³~ŒÜ‚~‘~’“€~Œ’ƒ~»³§~ˆ‹¡¸ÀÈÉÊ˝ã¦£¡ž·ã¡¡‡¡¤ÐÑС§ß‚~ á~Œ±~”¢}~Œº²’‘~š°‚~¤ÐÑС}®~€Ä~€¬}~ŒÕ~§¨~ºŒ~}Ú¾ÈÉÊËÀ䉝㤖Ÿ·å¤ ΍Ž€~Ï~’“€~ΜÔ~’‘~ˆ‘~Ɓ‚~}|}~Œ›~š±²~Œ’€~§¨~”¢}~Ææ}~²ºŒ~ŒÕ~§¨~»‚ƒ~ƛŠ¢£¹‹ ”¢}~}Ô™~Œ±~€Ôƒ~š‹¥º²~΍Ž€~Ý¦‰¤ÛÑӝº£¤žç¤Ú¾¤Ã¤Ì·¥Ð£¡蟣 ”¯~Â¡žžÃ£¤Ú‘~΍Ž€éêëÇêìíÀ 01  345789 9594959599859 !"#$%&'9()95*+,5+9)9$-./00123 52%41 56$5+9)9789:!0*;<=9&#9>95 999?,7@%A,B5&C9 %,9'97B2D555=E!F9GB9)995BAH$55H I2 *3J5J7<K95?9%&'97LM-7<5+9)9 3 &#%N O995,9 995*?7B3 B95H22D5595*#7@;&45N 5<9 9-P5Q56$5+9)962JB2)9955?945?9?5AH 8956$5+9)97R >92N5H95N5J9 H594955S, 98F9TUVWBN55?13A9)9K95?97<XY/!Z1E[\ 93517  ] 95&C997<2=!!^E*9%89-&1_B5*35983I-?-P5Q 56$5+9)97@59_BTUVW95&13 12-+,97B&#5N 51N12`a[a/!1?N7#9351&#b9?789*5c 6dEH/Ze!0fg,7<?95&'981H5N5`a[a/!)9?TUVW95* [\"#2A5O9)99*0\/X7<0h/0!0e9455*98ic;eEj k 5GA8F9_BGN5K9695&'954GB9)95F,54?45 lN,5859NB9_BGN5K9695&'99&m nR 5*#797-P5Q56$5+9)95&13 N5(3N 5+925K35GA?7@5B455*98-?7 nR N55?5935#9&54o595K35GA?7@5BN p#7979956$5)99539D%&'9()9?395N -J9?QQ95+9)97 nR N55?%&'995&1595K5*%S5 H95%&'9qF9 +9)9?-J93127 nR rN55?5TUVW79762JB5+9)95K7@K95?9 QQ95+9)9?TUVW17 R >99,95Y>B?955&'9F9GB9)99?,9S27< *5 5'5A96N7<3H9%A,B7B3 5O5&'959NB95H22D 557s*5&#7<Y9359351959985N55? TUVWo939 B9t99&5C B9*O9-9?5)95&q95?9 01  34546789  769!"#$%&'(()*+,-((.+=GA?53>B+>24!"’™7 "*(2¢$C!"#$%(£M13(,<7R69¤¥767>136(4 WQ¦§¨©ª ¡«,(O#MF((H13$#B$LA6M•:(’3(I"WL(<(I" 69¬69 ¡>(/.,678,161/9 :9;<=85'>!/6+?@ ABCD5 5"=8 5&E/#%F/7/&#)&&  3GH6) IJE#K !1;5!/#%9#6+ 12.LJEM#) 55N1%&OPPPQRSTUVW43XG6YZI DG64;5!QR1U[\T!]@JE,7^Q[0TUE/I_*&#) &&5,`/)a6 5#$  =.&=;bc def640ghig  j   k  lmnopqrstuvwxyz{u|w}|u~€zu~zu‚ƒu~}u~„u†‡ˆu~‰Š†uz‹z{u‚ŒuˆŽzwu‰z{u‘’p “”•–—•˜™š›•œž•Ÿ¡¢•›£¤¥•¦œ§•˜™¨•©ª«š›•¬­ž®•œ¯•°±±±•²³ž•œ¯´•žµš•ž£ª«š›•ž¶¢• ©ª«š›·•¸¹•¸£º•¥£»•¬¼•½¯š›•¾š£•£¿¸À ÁÂÀڛ•˜™š›•¥£ª«š›•¥£Ä¥•¸£¢Åƚ•›ºš•š£Ç½•žÈ•¸Ä¸•°±±±•žÉ´•Ê˕¸Ä¸•žÌ•¬¯´•²§¸£ÀÀ  ÍÎÏÎÐÎÑÒÓÔÑÕÖ×ÑØÙÓÑØÚØÑÛÜÝÑÕÞÑßàáâãßäåæçèÑßäéáâãêëìãßäíáîãßìïãðïáîãñòãêëóáîãäàáâÑ >8,`;!ôõ7;5!1/ôc55 ?@/öJF/!Fô_;5!"867;65,? ÷547XCX63!],?;5!M#)Q[UøU[\U[RTgù:?@õ/8,/ö;! !`:9;5!!J8,`;7úûüýþ0ÿ5010ø2UA57374c 01  346789 3 9346787963373467838 97!3734678"#3$%83&'93467876(&3% )9*389+,-./901302937345338969789 3:9&3;7;73478%<346780=>%0?3)9019=7383@)9 A:539('3A9)96BC/3C73D3E %F=7%9>%0?AG937%H63053C0I933EG' 7983@)9A:/3467873C0I9CC*G3J34C >7%0?9:;793K338A:LC0I9CCAD*M94330I997 3<N#*OP&3C83QQRS4TU=7AD*M9VWWW33X?C R38QU3Y89%#=AD*M93Z38Q;75338969C0I9 CC9(&3%<E3E346783 9=7346789 5A3[9*M9 \]^_`ab/38Q%F%0?E831AGAc/A(Cd33X?C3 453;8338Q%F%0?9J =@()93)9019efg_gah^ijklah )9=769&33@)938AG338%F%0?389 9J 3J%59=>330m% nopoqonorsturvwrxyz{|x}~€r€u‚€rwƒrv„urƒ†ur ‡69C73E3899983&VWWW9ˆ9 3$3<N ‰‰Š‹+ŒŽU;753;8C83Q389Q=73E=m9J678A? /+,-.!ABCDE!F;2!'G!F6!?H!I/=,!5"2J! %=!/!I"K2!/"2L/!12;"!$!'M!'NO.!3I!?H\X]X^_`abcUdVYeUfbUgWfbh̀\bUcUij'NO.!%J!UVWXVYopqrZs]X?K!<2t/!I/=,!dVYeUfbUguvwjXx 2y!z.;!AÜÙ@¦Ýja!/4"!/0!;<,/!;%cUoŒq§Œ†rZÊ&!"N!/t/!.PB7/3FQ6(R9J3AHS TUT
634637
9:9<
&@AV9&L93WX9JD3+39046563/H(9./LZZ3>9<(=UDL0$'3)W4[3\3493L#) 34V3GL#]3U#359?^4VU)_G3`a2bc4b3LJ#21#JW4[3 \3d:W#'J(34%4L0$'49<364'45_(4 $%UD.0 ghihjhklmnokpqrmkpstoukvoukoumwxykwokzwpstkz{kp|rk}~oukr€k‚ƒ„k W49@83339C01J.c›N4#34M1(367'#’“”O754NWœNY'N/ W9<L)J(367'#758L<754*Ož`NYJ/JŸ'6S ¡Œ¢‹ 34£34U4#34M1$f4U`24#3YJX_YX¤G3L>263.2A9"#"78B3238&'() *+,-3 'C8=3)D)93238&'()*+,-89B8( EF9C38GA8919()58@6H3315;6'C8=9(I148348? )J'()3<3238&'()*+,-KLMNOPQRSTUSVQLWLQWL.XY33<"#"70 9323012893(5 Z[\[][Z^_`abc_debf_gh_iejklmnol pqp78.89)3D 8; 3=€83238(A15&88‚pqp783838@ƒMWL OMR„.!3MOMQM‚OMƒMLWL 8&'()*+,-.$OPQR\1h]^ 34546464wxyz{|}~|}y€yy‚ƒ„†‚ VY"8g‡%&n"ˆ6u'Y64i"5$ /0"[!Y'NS"5. FŽbddEDg‘dA’LML>0“‡Š‹‹‹J'6#i2./01234546276/ 897:;7<=>7=?<;@7:<AB7C73D7@3D7E=<F5A8 G43<EG5<7@HA<E3H5I3357@F7@C3I3"JK&LM!" L'N!"J*MOPQR,S@TH789 7?U9V9<W3<X 597:;7< 7Y=ZG[<9V7<87@<W 5F7@C39<X7345\897:;7<AB7C73D7@ 9E]7()*)!+G7@789 UA^73_<`9ab33c9c<F7@C3 7?()*)!+K&(d!9e><< 5F53@YOPfR,ghgi07Y9<W3<X 597:;7<7@789 cb35<D;jklG;@7:<UZG[<7Y _^A>97:;7<7@TTa3<DOPmR,kB=?<U4=<b 9V;3<n 5:n345Ao<G[<3p387=?<;@7:<=<F5A8U IWb97: 5q(r!s't+)'!)(+r!K&trq'uv7:<\k <@5U_<75`uN+ 3<X@5@e97:;7<Twxwiy7?@57@Ta3<D4=<F5A83?7 A>9oH 5789 O1zR, {|5U9VI}373}3G[<;39;357:G~@59V;3~345789 7? c<5<A?o< 5789 `7?@597:;7<G97:;7< `AB=<I87G[<?=[<3D7E?<9 F539E]7 5 789 OPmR,<E37€@e97:;7<AB7?@57@<5<A? o< 5F7@C39<X7345789 4G5<7@H3>7=?<;@7:<3D7E\ .TV= %3/!7#$57%+ WXYXZX[\]^_`a[b]cdefghb[ijkledmneopoqr[iseb]tu[ivwebxy[zỳ][{|[}~`][€`ae ‚29@337M37 7B#377K8NONPQƒ37„7!I% !7.“U!I77H5†‡ˆ”37M7B#9U0=L ;37!T•NONPQ3“7HJ@377K8NONPQ3–@37—=#K 7’330M˜5:U 7C™Ušƒ-8377K83T•345NONP0 @37—!›=#K 0R™U,/53?7A7K8L32345 œœPQ9D3337Ž3%34533=-73 †‡ˆC#TU  7 $3K8=-†‡ˆžŸ79@.4567689%1:,';<%1=>?@A?0/ BC%DEF*'%GH*+IJK LMNOPQPRSRQTNUOQTVWQXYSQZW[Q\M]O^Q\[RQ_RO^Q̀aQZWSO^QMbOPcdefeghdijkldmljkld _nQ\bOPQ_RO^QopQqRQXrdXYSQX[XQ\sQtpNQuvwxd\MNOPQy^RQozOQqW{Q\M]Q\|O^QX^}\QTSQObOPQ XYSQX^~OPQT€QtR\Q^‚SQ\^pO^QX[XQ\sQtpNQ\UNQ`aQXƒOPQO^rQOPW{„OQtpNQr†OPQopQ ‡ˆ‰Š‹‡dŒŽdk‡m‘Q’†OQO“SQ”•”g–QP—{QMSQ_nQ^]O^Q\^pO^Q`UX^QopQ\bOPQ_˜OQW}\Q N_\™NšNO\ROQ^™šSMSOQ_W›œS\QopQ^{S›WMNOSOQTURQš^—OQ\Q\žQX[XQ\sdŒŽdŸ ¡¢QqNQT‚Q qzOQTsOd̀£\Q̀aRQ\Mr¤OPQX¥XQt£Q\^|X^Q^¦šQX^NQoRXQ\[RQ_RO^Q̀aQZWSO^QMbOPd §¨©ª̈¨«¬­®«¯°±«¯°²³´«µ­³°«¶°·¸«¹¬¹º»«¯¼½³´«¯®­«¯¾½«µ²«³°¸«¶°¿ ÀÁÂ36à ÄÅÂÆ3ÇÈÉÊ 98Â36Ë343ÌÍÍÍ367ÅÎ996Ï ÅÐ ÑÃÒ6Ó  Ô36796ÕÖ6Â×Ã6ØÒ6ÙÄ6 943 ÅÚ36ÒÛÜ896ÂÆÃÑÃ9ÝÂÃÞ3 ßÂÆ9àá6â 9ã 6äÞ åæçèvéêÌÍÍÍÄ 9ë6Â3Åì36ÃÖÜÎÅí9î î36Ä3ÁïÃ6ð ßíÕ9ñí6Åáßíä6Òà7Ô 6Ò636Á À6ÅìòóÜÂ×Ã9í 3439ã 6ä9ÂÃïÏ Þ 67Þ39ÂÃïÏ  Ò 3ÁÇÈÉÊ ÌÍÍÍÄÂ×Ã3ô 96ÂÎ9àáä6Â3Á 9Â496Üàáë6à õ ö36ØÒ36÷ øù 9Â496ÜÅðÂ343ÌÍÍÍ 3Áë6Ó á6úÂÅá943ÉÊ 6 9ë6à õ ö6û987Â×ÃëÂÆ367ÑÃ4 üýþÿ0üé1987ïÏ 3ÛÒ343à78ÂüÎßá736ÒßÂÆü02340âÿ5ü0Èÿ501Æ67869ÿ55ôÿ õÖÔ46Â46ÂÆ 01Îü0ÌÍÍÍ0üý1ê37ê160903ü ÍvÝÂÅðÂÇ94Â9876Ò36Ã6â 9ã 6ä9ÂÃïÏ  996á6Åá6ì 01  345689  3463  4 3448  !" # 34$%% 4338!&'!%()*1+, -.0123045267809:80;<450=>=?@0ABC450AD60AEC08F042G0H2I0 -.0JKA0;L0A23045267809:80;<450M260;30NO450=>=?@0 P4Q 4RS38RT UV3W344XUW4S %44X &63YZ33[4\ 38Y UX33]Y%(44,^_`abcda"efegfh YUQ34i 4X%$j% kl'X3$34i 4X%$j%  m4daen o4S Um8534]4)0*+,pYqkUX344X34i 4X%$j%  4r'st$u !44XUT3Y&$X463YZ4X$ 85338v w P%xyyzk 4RS$j%  m4Rqo4S {3R38R  !44X&|}|~xW344X'\c€_‚UT  kzƒ'X4 4j3„3†‡ˆ\44Y\P4V3‰Q38sUR%48 U„|}|~Š )*‹+,Œ'X44jQq348 38Y ˆ 4c4Yl'344U„Tj €Žc0%%343%Yˆ [8 U4 m4R344'o4q%‘4q% ’~a4q%4S “4q%”•– |}|~Š1"10—˜abn™š›aœž~Š1"‹—˜abnŸ š›aœž~Š1"‡ w¡¢34 k4QYˆ [8 \4q%£3 ¤¥k¦—§hU„ abn4S ¨$x‡k¢ w©ª$X4{38%%ST3'%•4€‚da«¬§­aœ®¯°±~ ž²&efea4q%¨k”k³U£${$3$x¢kz“xƒky“xƒkxUx¢k*,  ´µ¶·¹̧º¹»º̧´µ¶·¸¼¶·¸½·¾¿À̧Á̧Âöĸ½Åø¶·ÆǸ´Ȩ̀ÉȨ̂¾¶ÄȨ̈ÌËÍθ»ÏÐÑÒ̧ÓÔ̧ Ò·ÕÔ̧Ö×ØÙÚÖÛÂÜ̧ÝÞß̧àÜ̧áÞȨ̀ÃÂâ̧Ò̧·ã¶Ää̧å¹æ¸ 01  345689  699!"#$%&'())*4+,-. /0/ 126945634 56356 789: ;<=>?@A=BCA=DEFG=BHIJK=BCL=JKC?@M=>NM=OPJK=K?Q?=DIRJ=DSA=DT=UVJ=DWJ=MXB=BCL= JKC?@M=>NM=OPJKK?Q?=DIRJB?WY=BCZI=DEFG=BC[G=C?@J=\PI=J]M=^_``=GaQ=b?BQMAHQ=\P= GXJK=O[cdefghCIiJK=^j_=k@JC=JCNJ=\?lM=mAQJC=H]JKBn=^o=Gp=Oq=JCQ=rCIQ=BR?=sCtB= uiJ=DEFG=DEQ=\PI=BCL=JKC?@M=>NM=OPJKv=GC?Q=JKVA=JC?lJ=BCPJC=kwJ=JCxM=kQI=KyM= MXB=JCxM=Dw?=GCzJK=\P=kQ=JCxM={|{}e~€e‚€0ƒ„€†g‡[=K?Q=B]JK=DˆJK=r‰= GC?ŠA=GQI=‹EpJK=Œ=H]JK=DT=DEFG=BCŽ=q=JC<JK=k@JC=JCNJ=BCAXG=JCxM={|{}e€0 \?=o_vj=BHIJK=rC?=JCxM=GCzJK=>P=`ov̀=OQA=‘j=BASJ’=“”=>@=YCSJ=BH]M=MzG=DX=Bˆ?= •–—˜™š›œžšŸ—¡„š¢~£¤¥}¦§=GaQ=GˆG=JCxM=>SJ=>EFB=>P¨=`v©ª«=^v̀^«=^v‘^«=^ve0g sC<JK=BCL=JKC?@M=JPŽ=O¬=GAJK=GY=BC­JK=B?J=mAQJ=BH®JK=YCEpJK=YCˆYOL=U¯JK= °¦°}^=BHIJK=\?@G=Bˆ?=O?JC=M­=mAQJC=H]JK\P=Mq=HQ=BClM=JC?ŠA=JKC?lJ=GzA=GCAŽlJ=ONA= CpJ=J<Q=JC±M=r?‰M=BHQ=B²JC=QJ=BIPJv=C?@A=mAi=\P=Gp=GCW=Bˆ?=O?JC=M­=mAQJC=H]JK˜³ °¦°}^=BRI=HQBHIJK=BEpJK=>Q?’=´ˆG=JKC?lJ=GzA=B?ŠJ=>NM=OPJK=OQA=DNŽ=GµJK=JlJ=DEFG BC[G=C?@J=D‰=Mq=HXJK=C?@A=mAiGaQ=>?@A=YCˆY={|°}^=BHIJK=>¶JC=\[G=JCQ=rCIQ=JCEzJK= U¯JK={|{=}^=BHIJK=D?ŠA=BH·=GŽ=KC¸Y=?MY>QJBv=D?ŠA=BH·=Bˆ?=O?JC=M­=mAQJC=H]JKk±JK= >?@A=YCˆY=BW=kPI=KwG’ ¹º»º¼º½¾¿À½Á¿ÂýÄÅÆ¿½¿ÇȽÉÊÉ˼½ ÌͦÌÎÏÐÑ>P=OiJYCÒM=Gx=GCEQŽWA=Bw=B]JK=BHEqJK=JKAŽlJ=kPI=OF?}e~°¦°} e†DEFG=OL=U¯JK=BHIJK=JC<JK=YCVA=BCAtB=Bˆ?=BRI=M­=mAQJC=H]JK’=´CW=YCÒM=JPŽ=DT= DEFG=JKC?lJ=GzA=BHIJK=JC?ŠA=J]M\P=GAw?=GÓJK=DT=DEFG=uX=Ô=BW=}¥QI=DXJK=\P=ÕCÖG= >F?=sCtB=uiJ=YCl=UAŽ@B=D‰=OiJ=‹AB=BCEpJK=MR?=\PI=BCˆJK=ª=J]M=^_`jcd0fg×?@J=JQŽv= ¡iJ=YCÒM=JPŽ=>P=UEFG=YCÒM=DSA=B?lJ=\P=UAŽ=JCB=BHlJ=BCW=K??=Gx=GCzQŽWA=Bw=B]JK= BHEqJKJKAŽlJ=kPI=OF?={|{}eDEFG=YCˆB=BH?‰J=D‰=OL=U¯JK=BHIJK=JC<JK=YCVA=BCAtB=Bˆ?= O?JC=M­=mAQJC=H]JK~Ðؚ›1g11†g  01   45678988   !" #$%&'()*+,-.>?-,/2* @ABC)DAEC)EAFGHFFIF)JHKL-MNOPQ-R0S2*-T0U?-<=-210-?V3.%fg0hijBklmnC)lmiolm1p *0qa-_d2*-_e3.0U2-nC)lmij†E@‡nY ˆ‚-9‰?-.0Ud-sdb-90Šd-?Re|X.4M64*1376?34$ 3; 445,6M6G4666 N4 4!3G436666 4646573 64$3766463471666 7 4 3&I4:3*B4+9373$1 6493%3 45&I$1 6494O937B666;4<#45319364A 4:6;4<$,4$76A6694*59493G466 349& P?343? 3>34: 464:3$1 3$ 434%34Q67RSTUVWXYZ[\ ] ] 01  3456899 5565556556  !"#$%& '()*+,-).=>?/@AB41CDEDF341GHIJ>?KLDM@NOPQ8 NR;S>?>?DT>?@.>?DKU>/02G<1VWVXY8NRZPQ8N[\8]\P^8_`8abcP^8ROPQ8NRdP8ef_8]gPQh i&j'%'k$$%&'($)*+ l?41U>7mb9;<.41C>Mo2>?342F>?M4p1?15>MqN^[PQ8rs8PO_8YrYt9L> M4->?uvPO_8YrYtw xi&'yz{y$%&'($)*+ |}>?ED5>~DP89\€_89;<.„‰ƒoŠooI „‹2oM1>?MŒGŠ2o†KGMŒ5M1.4o5>”B89[P^8Q\[8^C8N^@PQ87[78PQ^\dP87mb87cP8 N^\C™‰,2.„A1G2Š>MoA>M12>G1u“w›fb8^œ\8 PQ^\dP87mb89;<78fž8–nPQ8N^ŸZ87b8NR¡78¢£›¤h8 ¥Q^\dP87mb8N}PQ8abcP8ebP89\€_89;<7N^n78^\CP8N^ŸZ87[78¦;•7§ ¨;•78©§8ª[789«P^87fb8^œ\8PQ^\dP87mb8 ¨;•78Y§8ªfž8–nPQ87^\LP8e;<78N¬_8­\L_8 ¨;•78t§8®nc87^6P8PQ^\dP87mb8 ¨;•78s§8̄R°7^8bN8”g8™^fP8N°7^8–±8e\Cb8 ²³²́²µ¶·¸¹$&)º+&»'$%&'($)*+ ›fb8^œ\8PQ^\dP87mb89;<78fž8–nPQ8N^ŸZ87b8NR¡78¢£,¼‰ƒX¢Z™becN\ZP§89@\8N;<PQ8 PQ^\dP87mb½8£X£PNŸR”ŸPN\ZP§87cP8N^\C™½8›X,2Œ‹5o1G12>¾G2G->4¿¼X¤bN7Z_Ÿ§8­LN8abFÀ8 Á¨FPQ8Yh©Àh ÂÃÄÅÆÇÈÉÈÆÊËÌÆÍÎÄÅÆÏËÐÆÑÒÓÆÄÅÑÓÔÄÆÏÕÐÆÖÑ×ØÆÏÙÐÆÖÚÛÏÆÜÝÞßÆ à‰ƒ2‹D~5M12>áâC >4>4ã>äå„9;<789\BDMo«‹4—DM4DM~MAæM~0ŒGæ.4Aç>? ƒo2/~ŒG aëb0cŒŒP^8ROPQ½87èP8°N8P^N8©8N^gP^8;éPQ8”g89ê]fb8N¡\8NRZPQ8;éPQ8 ì‰>MoA>M12>4ƒ<4‹—DAM•41D.4MNN[8\_c 8]\P^8_`8abcP^8ROPQ.4íGHIJ>?VWVXv42î.)-/0-)126$%73 456789 6458!66'7 8,-)1/9: >?@ABC1DE)FE-/)GH)I9J-/)KL-.9TU-)VWX)F#E)YZY[)1KU-)\0G)FW-.)`W1DE)VDG)Oa-/)\0G)FW-.)FJ9)8E^9)1Kb ?578bPQQQRScde56# [)1KX-.)1DE)FE-/)GH)I9J-/)KL-.f ghihghjklmjnopqjqrostqjnuvjwxjystvjnozjo{|j}~jj ghihghhj€stvjnovqj}lmjnopqjj ‚DM)-.9)-/EU-)MN)8SE)M/3-.9TU-)VWX)F#E) 1KU-)-/„-.„])1E"Ž  ghihghghj€stvjnovqj}sjy‘’jj 5/EU-)M39)1KU-)8SE)1+#-./EU-)M39)VDX)MDX)MJ)\0G)FW-.? ‚DM)VWE)VDX)1/™J)Gš-)1EU9)M/9›-)\œJ)M/-)`W)\X2E)1Kž)FŸ)8+#M)/JE)-.RG)/JE)\:-) M/-)\œJ)VWE)VDX])\:-)8:9)FŸ)8M)`W)\M)VWE)VDX)OœJ)1KU-)(/:-)1NG)1¦1f)§:-)1/3)/JE)FŸ) 8M)`W)\M)OœJ1KU-)1XW-)`L-)`%E)MDM)1EU9)M/a)\X2E)1Kž)`W)1EU9)M/a)\œJ)M/-)-/+)1KU-f) ghihihj€¨©jªs«©jwxjqo¬qj­qrjyxsj}s~vjj ®EM)1̄G)†E"G)1WE)\E9)VDG)FD1)GM)1EU9)`W)M09)/™E)-./EU-)M39f)°"1)I9B)1̄G)†E"G) MƒJ)MDM)M,)F)O„)\E9)†/DM)-/J9)8+#M)†E”G)1KJ)M/±X–)8”)*DM)8b-/)`b)1Ka)`W)\X2E)V™)O„) \E9)1K²-.\‰)£M/X\JK)`W) £ME‰-M‰³EK‰M1)´VB-.