Chương I MG ĐẦU Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy Cùng với sự phát triển của xã hội và nhu cẩu ngày càng cao của con người, ngành hoá học hữu cơ đã và đang phát triển rất mạnh mẽ. Rất nhiều hóa chất mới đã được tìm ra, trong đó hợp chất dị vòng chiếm một lượng đáng kể. Hóa học của các hợp chất dị vòng rất phong phú và đa dạng. Nhiều hợp chất dị vòng có những hoạt tính đáng quý như : kháng sinh, hạ sốt, chống phân bào, diệt khuẩn, diệt cỏ hay ức chế sự phát triển của cây cối.
Do đó, chúng có vai trò quan trọng trong những lĩnh vực khác nhau như sinh học, y học, nông nghiệp. Ngoài ra, nó còn là thành phan cấu trúc của nhiều hợp chất thiền nhiên quan trọng như vitamin, axit nucleic, ankaloic,,. Trong các hợp chất di vòng, chúng tôi đặc biệt quan tâm đến di vòng thơm 5 cạnh chứa 2 dị tố N và S, cụ thể là dị vòng thiazol. Thiazol dang ngày càng trở nên quan trọng trong lĩnh vực dược phẩm, sinh hóa và kỹ thuật.
Nó không những là một đối tượng nghiên cứu về mặt lý thuyết mà còn có mặt trong nhiếu hợp chất có hoạt tính sinh học cao. Hợp chất quan trọng trong thương mại có chứa vòng thiazol là mecaptothiazol, một chất xúc tác cho quá trình lưu hóa cao su, thuốc chữa bệnh lao, penicilin và thiamin. Ngoài ra các dẫn xuất của thiazol còn được dùng làm sản phẩm trung gian trong quá trình tổng hợp amino acid, peptide và purin. Các dẫn xuất azometin của thiazol có vai trò quan trọng trong cuộc sống.
Chúng là những hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ví dụ như 2-(œ-furylidenamino)thiazol. Một số hợp chất azometin đã được dùng làm thuốc chữa bénh. Trong phạm vi luận văn, chúng tôi đã nghiên cứu và tiến hành tổng hợp 2-amino-4-phenylthiazol và một số dẫn xuất azometin của nó. Luận van tốt nghiệp — — = — —— — — ".
Nguyễn Đỗ Anh Thy _. “ẽ Chương II Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy 2.1 CÁC PHƯƠNG PHÁP TONG HỢP VÒNG THIAZOL: ( Theo tài liệu [28] ) Nguồn thiazol hay bất kỳ loại dẫn xuất nào của nó déu không tổn tại trong thiên nhiên. tất cả những hợp chất có vòng thiazol, bao gồm hydrothiazol và benzothiazol đều được tạo ra bằng con đường tổng hợp trong đó vòng thiazol được tổng hợp từ các chất đầu không vòng bằng phản ứng đóng vòng. Có năm phương pháp cơ bản để đóng vòng thiazol : A B Cc D E Các phản ứng đóng vòng trên đều xảy ra theo nhiều giai đoạn.
Các hợp chất trung gian sinh ra dau tiên là những hợp chất không vòng. Trong một số trường hợp, sản phẩm trung gian có thể cô lập và xác định được, sau đó tiến hành đóng vòng. Tuy nhiên trong một số trường hợp khác, sản phẩm trung gian không xác định được. Do đó, thứ tự các bước trong quá trình đóng vòng thiazol không được chứng minh một cách chắc chấn nhưng có thể được suy luận bằng cách phân tích những phản ứng tương tự trong hóa học về chất béo.1 Phương pháp tổng hợp kiểu A : (Theo tài liệu (28 ) Hai cách tổng hợp được biết đến nhiều nhất là phản ứng giữa hợp chất œ- halogencarbony! với thioamid hoặc muối thiocianat kim loại.
Thêm vào đó, sự tổng hợp 2-thiazolin từ thioamid và 1,2-dihalogen cũng thuộc kiểu này.1 Phương pháp tổng hợp thứ nhất- Tổng hợp Hantzsch : Phương pháp hữu ích và toàn diện nhất trong tất cả các phương pháp tổng hợp thiazol là phản ứng giữa một a- halo ccton hoặc aldehyd (II) với một thioamid (1) Ss XCHR" ee `, NH, ˆ COR’ Mì sed đềN | R = NH.HX H20 (1) (il) (ull) (IV) Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy Bằng cách lựa chọn nguyên liệu đầu thích hợp, ta có thé thu được các thiazol với nhóm thé alkyl, aryl. ở vị trí bất kỳ trong ba nguyên tử carbon còn lại của vòng thiazol. Cơ chế phản ứng : thường xảy ra theo 2 giai đoạn - Giai đoạn | : tách hidrohalogenur và tạo liên kết C-S - Giai đoạn 2 : hợp chất (II) bị cnol hóa và tách loại một phân tử nước tạo thành vòng thiazol S | R" s | R" HN OH Hợp chất trung gian (111) đã được cô lập trong trường hợp R= CH;, R`' = CH;CQO;€›;H;, R” =H hoặc R = CH¡, C,H;, R' = CH2, R”= H Phương pháp này đóng vai trò quan trọng trong trường hợp điều chế các hợp chất chứa vòng thiazol có các nhóm chức ở vị trí số hai cụ thể là các nhóm amino, mercapto. Khi dùng thioure thay cho thioamid (1, R = NHạ, NHR, NR;) phản ứng đóng vòng xảy ra nhanh chóng và thu được 2- aminothiazol có nhóm thế ở vị trí số 4 và 5 với hiệu suất tốt ngay cả trong môi trường acid là môi trường mà thioamid thường không bến vững.
Ngoài ra chúng ta có thể thu được 2-aminothiazol với hiệu suất tốt mà không cẩn sử dụng a-halogenoceton mà dùng thẳng hỗn hợp ceton va thioure với một chất oxi hoá bất kỳ để đưa halogen vào, ví dụ như I, hay SO;C; Ss 4 Ss R il + ia lạ hoặc SO2Cl2 sles | NH2-C-NHb OR H2 Sy R Tuy nhiên khi có mặt các halogen thi hợp chất a-halogenoceton cũng không phải là hợp chất trung gian. Hạn chế : hiệu suất thường thấp khi dùng nguyên liệu thioformamid và phản ứng không xảy ra với một số nitrobenzamid. Ngoài ra cũng hay gặp những kết quả bất thường do tính không bền vững của các halogenoceton có những halogen linh động.2 Phương pháp tổng hợp thứ hai : Trong phương pháp tổng hợp thứ hai của kiểu A, mảnh S-C-N của vòng được cung cấp hởi gốc thiocyanat. Phản ứng xảy ra giữa œ-halogcnocctonc với thiocyanat kim loại ( Na, K, Ba ) tạo ra a-thiocianatoceton (V).
Từ (V) Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy đóng vòng cho 2-hidroxithiazol (VI) hay 2-clorothiazol (VI) là tùy thuộc vào điều kiện phản ứng. - Trong dung dịch acid, hidroxithiazol được tạo thành nhưng hiệu suất không quá 50%. - Trong môi trường HCI khan hay phosphorylclorur POCI, thì thu được clorothiazol với hiệu suất tốt hơn. Điển hình của phương pháp này là phản ứng tạo thành dẫn xuất 4.
` C1h HO, IK1(20%) lis J = H9SO AcOH 5, (40% HOS Cis POCK CURCHOICOCH, Tờ họ (96%) COCTR (@ HCL ete csRoeh 2.2 Phương pháp tổng hợp kiểu B : Phương pháp này đặc biệt quan trong trong tổng hợp 5-aminothiazol, 5- hidroxithiazol và 2-thiazolin.1 Phương pháp Cook-Heibron - Tổng hợp 5- aminothiazol: Phản ứng giữa a-aminonitrin với muối hoặc ester của acid dithioformic hoặc dithiophenylacetic ở nhiệt độ phòng sẽ cho 5-aminothiazol với hiệu suất cao. Phản ứng xảy ra dé dang qua nhiều giai đoạn tạo ra hợp chất trung gian không vòng mà trong nhiều trường hợp có thể cô lập được. CN s on S / N H22 RCS2H + HạNCHR ——* fc CHR “ ` \”Ẻ AR R (VI) (IX) Sản phẩm giữa 2-amino thế 5-aminothiazol (XII) cũng được tạo thành trong phản ứng giữa isothiocianat (X) với aminonitril. Dẫn xuất của thioure (XI) là sản phẩm trung gian.
RNCS + H2NCHR': —— lu n ` _ C H R — w u s , V e S NH2 CN ii Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy 2.2 Tổng hợp §-hidroxithiazol : a-Amino amid tác dụng với CS; trong môi trường bazo tại độ phòng thu được muối của dithiocarbamic acid. Cho muối tác dụng với acid mạnh sẽ thu được dithiocarbamic acid mà trực tiếp đóng vòng tạo thành 2-mcrcapto-5- hydroxithiazol. S ` HS CONH, me II N GONH2 cs; l pad H2NCHR “yay SEC. ,CHR ~~ N $ F0 H sả: km N R 5-hydroxithiazol còn được tổng hợp từ những dẫn xuất N-thioacyl khác của glycin.23 Tổng hợp 2-thiazolin : Đây là phương pháp có giá wi nhất dé tổng hợp 2-thiazolin.
Phản ứng giữa 2-halogenoalkylamin với thioamid, thiocianat kim loại hay CS; sẽ tao ra 2-alkyl (aryl), 2-amino và 2-mecapto-2-thiazolin. i , —— Ww€Hạ ha | RCNH?2 H2NCH2 Sy BrCH› i | KSCN + H2NCHCH3 ` HONS CH3 § BrCH2 | CS; , H2NCHCH3 HSL. CH3 Thioamid trong phản ứng đẩu tiên chỉ cung cấp carbon va sulfur cho vòng. Dé chứng minh cho diéu đó, ta xem phan ứng sau: 5 BeCHCH3 1600 i -C3HITCNHC3H 7-80 + HạNCH¿ - CIH;NHa KaGHHĂ 2.3 Phương pháp tổng hợp kiểu C : Khi cho phosphopentasulfur tác dụng với hợp chất œ-acylaminocarbonyl sẽ thu được thiazol Oo COR" P2§ Ss R" i Ï bó.
UCHR -HạS > AR N Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy Phương pháp này không được áp dụng rộng rãi nhưng đặc biệt thuận lợi để tổng hợp những thiazol thế ở vị trí số 5. Hiệu suất phản ứng có thể đạt 70% nhưng thường chỉ đạt 50% hoặc ít hơn. Ta có thể thu được thiazol không có nhóm thế từ formylaminoacctal nhưng với hiệu suất thấp. œ-Thioformyluminoceton ( điểu chế từ œ-aminocctonhidroclorur và kali dithioformat) tham gia đóng vòng dé dàng trong môi trường acid H;§O, (đặc) ở nhiệt độ phòng.
Tương tự, có thể tổng hợp 5-alkoxythiazol khi P2Ss tác dụng với a-acylaminoester. : S OC2Hs H1 22 5 CoHsC, ,CHCH, 25 , cu SS L J CH ye N Ngoài ra, bằng phan ứng này cũng thu được những dẫn xuất ctoxy va metoxy với hiệu suất 65%. Cơ chế phản ứng - Nguyên tố O của nhóm carbonyl được thay thế bằng S, sau đó đóng vòng bằng cách loại hydrosulfit. RCSCHoNHCSR’ ———+ k> a dH H | rk Je 2.4 Phương pháp tổng hợp kiểu D : Hạn chế của phương pháp này là phản ứng chỉ tạo ra vòng thiazolidin.
Cụ thể acid œ-mercaptocarboxylic hoặc ester của chúng phản ứng với base Schiff sẽ tạo ra 4-oxothiazolidin (XIV) S—CH, C@H4CHNC¿HG + HSCH2COOH —— C¿HsÈH COOH CøHsÑH (XIV) cai, 20 gs Luận van tốt nghiệp Nguyễn Đỗ Anh Thy Nếu dùng chất dau là anilin, aldchyd thơm và acid mercaptocarboxylic cũng thu được hợp chất này nhưng hiệu suất thấp hơn. Kiểu đóng vòng tương tự xuất hiện khi aryl isothiocianat tác dụng với a- mercapto acid, Cols C6HsNCS + CoHsCHCO2H —. 5 | lo SH Sis 2.5 Phương pháp tổng hợp kiểu E : Phản ứng chỉ cung cấp carbon tại vị trí số 2 của vòng. Đây là phương pháp quan trọng để tổng hợp nhiều thiazolidin và 2-thiazolin.
-mcrcaptoalkylamn tac dụng với este tao thành 9- acylaminoalkylmercaptan. Sau đó, bằng cách đun nóng hoặc nhờ phosphopentoxid sẽ loại nước thu được 2-thiazolin. HCOOC2Hs + H2NCH2 ———* HCON HSCH2 HS Ma sa ik | 2.2 TONG QUAN VỀ CÁC PHƯƠNG PHAP TONG HỢP AMINOTHIAZOL (theo tài liệu [28]) Monoaminothiazol được biết dưới ba dạng. Trong đó, 2-aminothiazol được nghiên cứu nhiều nhất trong dãy.
Bởi vì, nó rất dễ điểu chế và dễ dàng biến đổi thành những dẫn xuất khác. Đối với 4-aminothiazol, người ta mới biết đến dẫn xuất N-acetyl! của nó. Một số hợp chất của 5-aminothiazol đã được biết đến từ trước nhưng chỉ trong những năm gan đây những phương pháp tổng hợp các hợp chất loại này mới phát triển và tính chất của chúng mới được nghiên cứu.