1 §Æt vÊn ®Ò MiÔn dÞch häc lµ mét lÜnh vùc ngµy cµng ph¸t triÓn vµ cã nhiÒu øng dông réng r·i trong y, sinh häc. Mét trong c¸c h- íng nghiªn cøu quan träng cña miÔn dÞch lµ t×m hiÓu c¸c yÕu tè trong m¹ng líi ®iÒu hoµ, kiÓm so¸t ho¹t ®éng cña hÖ thèng nµy. Trong qu¸ tr×nh ho¹t ®éng cña hÖ thèng miÔn dÞch, cã sù tham gia cña nhiÒu chÊt ®ãng vai trß truyÒn ®¹t th«ng tin gi÷a c¸c tÕ bµo. C¸c chÊt nµy cã t¸c dông kÝch thÝch hay k×m h·m sù trëng thµnh vµ c¸c ho¹t ®éng chøc n¨ng cña c¸c tÕ bµo miÔn dÞch.
Nh÷ng chÊt ®îc gäi lµ chÊt kÝch thÝch miÔn dÞch khi lµm t¨ng cêng ®¸p øng miÔn dÞch hoÆc ngîc l¹i nÕu cã t¸c dông g©y suy gi¶m ®¸p øng miÔn dÞch ®îc gäi lµ chÊt øc chÕ miÔn dÞch [3] [8] [9]. Trªn l©m sµng c¸c t×nh tr¹ng bÖnh lý liªn quan ®Õn suy gi¶m miÔn dÞch, ®Æc biÖt lµ suy gi¶m miÔn dÞch thø ph¸t rÊt phæ biÕn do nhiÔm trïng cÊp, m¹n tÝnh, nhiÔm ®éc ho¸ chÊt, sau trÞ liÖu ung th b»ng tia x¹, AIDS. §iÒu trÞ c¸c bÖnh lý ®ã ngoµi viÖc ®iÒu trÞ nguyªn nh©n cÇn dïng thªm biÖn ph¸p kÝch thÝch miÔn dÞch thÝch hîp. C¸c chÊt kÝch thÝch miÔn dÞch cã nguån gèc rÊt kh¸c nhau, quan träng nhÊt ph¶i kÓ ®Õn c¸c chÊt kÝch thÝch miÔn dÞch néi sinh (®©y lµ c¸c s¶n phÈm chÕ tiÕt cña c¸c tÕ bµo miÔn dÞch) nh: interleukin (IL) 1, 2, 3.
C¸c chÊt kÝch thÝch miÔn dÞch cã nguån gèc tõ vi khuÈn, virus, ký sinh trïng, nÊm. nh BCG, bronchovaxom, lentinan. 2 C¸c chÊt kÝch thÝch miÔn dÞch cã nguån gèc ho¸ häc ®îc tæng hîp hoÆc b¸n tæng hîp ®· ®îc sö dông nh levamisol, imuthiol. HiÖu qu¶ mang l¹i do viÖc sö dông c¸c chÊt kÝch thÝch miÔn dÞch lµ rÊt kh¶ quan, tuy nhiªn vÉn cßn nhiÒu tån t¹i.
nh chi phÝ cho mét ®ît ®iÒu trÞ qu¸ cao khi sö dông c¸c thuèc kÝch thÝch miÔn dÞch cã nguån gèc néi sinh, kh«ng phï hîp víi ®iÒu kiÖn kinh tÕ cña phÇn lín ngêi bÖnh. Trong khi ®ã c¸c thuèc cã nguån gèc ho¸ häc l¹i cã ®éc tÝnh cao, ¶nh hëng xÊu tíi chøc n¨ng gan, thËn. V× vËy, viÖc t×m kiÕm vµ ®a vµo sö dông nh÷ng chÊt kÝch thÝch miÔn dÞch cã nguån gèc tõ thùc vËt, ®Æc biÖt lµ c¸c dîc liÖu cã s½n trong níc lµ mét vÊn ®Ò cÊp thiÕt ®îc ®Æt ra. C©y nhµu (Morinda citrifolia L.
Rubiaceae), mét trong nh÷ng dîc liÖu ®îc nh©n d©n sö dông l©u ®êi víi môc ®Ých n©ng cao søc ®Ò kh¸ng cña c¬ thÓ [5], [28]. §Æc biÖt gÇn ®©y nhiÒu nhµ khoa häc trªn thÕ giíi ®· nghiªn cøu s©u h¬n vÒ qu¶ cña c©y nhµu trång ë Hawaii vµ ®a ra nhiÒu kÕt qu¶ nghiªn cøu kh¶ quan vÒ t¸c dông chèng ung th, chèng oxyhãa vµ kÝch thÝch miÔn dÞch [46], [75], [81], [97]. Trong c¸c nghiªn cøu tríc cña chóng t«i ®· chøng minh cao qu¶ nhµu cã t¸c dông kÝch thÝch miÔn dÞch th«ng qua t¸c dông kÝch thÝch håi phôc c¸c chØ sè miÔn dÞch ë sóc vËt thùc nghiÖm bÞ suy gi¶m miÔn dÞch do chiÕu tia gamma vµ tiªm cyclophosphamid [2]. V× vËy, chóng t«i tiÕn hµnh nghiªn cøu ®Ò tµi nµy nh»m nghiªn cøu t¸c dông chèng oxyhãa vµ 3 ®¸nh gi¸ s©u h¬n vÒ t¸c dông kÝch thÝch miÔn dÞch trªn thùc nghiÖm cña cao qu¶ nhµu ViÖt Nam.
Môc tiªu cña ®Ò tµi: 1. Nghiªn cøu t¸c dông kÝch thÝch miÔn dÞch in vitro vµ in vivo cña cao qu¶ nhµu trªn chuét nh¾t tr¾ng. Nghiªn cøu t¸c dông chèng oxyho¸ cña cao qu¶ nhµu trªn thá bÞ chiÕu x¹ vµ trªn 2 m« h×nh g©y tæn th¬ng gan b»ng carbon tetraclorid vµ paracetamol ë chuét nh¾t tr¾ng. 4 Ch¬ng 1 Tæng quan tµi liÖu 1.
suy gi¶m miÔn dÞch trªn l©m sµng 1.1 Kh¸i niÖm suy gi¶m miÔn dÞch Suy gi¶m miÔn dÞch lµ tr¹ng th¸i ho¹t ®éng cña hÖ miÔn dÞch kh«ng ®ñ m¹nh ®Ó chèng l¹i kh¸ng nguyªn nh»m b¶o vÖ c¬ thÓ. HËu qu¶ cña suy gi¶m miÔn dÞch lµ dÔ m¾c c¸c bÖnh nhiÔm khuÈn, t¸i nhiÔm nhiÒu lÇn cïng mét lo¹i t¸c nh©n g©y bÖnh, m¾c c¸c bÖnh m¹n tÝnh. Suy gi¶m miÔn dÞch ®îc chia lµm 2 nhãm: bÈm sinh vµ m¾c ph¶i. Suy gi¶m miÔn dÞch bÈm sinh lµ hËu qu¶ cña mét hoÆc nhiÒu khiÕm khuyÕt trong qu¸ tr×nh ph¸t triÓn bµo thai.
Suy gi¶m miÔn dÞch bÈm sinh thêng rÊt khã ®iÒu trÞ, biÓu hiÖn l©m sµng nÆng nÒ vµ tû lÖ tö vong cao [63], [64], [77]. Suy gi¶m miÔn dÞch m¾c ph¶i kh«ng b¾t nguån tõ c¸c khiÕm khuyÕt do di truyÒn mµ thêng do c¸c yÕu tè tõ m«i trêng sèng g©y ra. §iÒu trÞ c¸c suy gi¶m miÔn dÞch m¾c ph¶i bªn c¹nh viÖc ®iÒu trÞ nguyªn nh©n thêng dïng thªm c¸c thuèc hç trî ®iÒu biÕn miÔn dÞch, c¸c chÊt chèng oxy ho¸[16], [68], [150], [170], [176], [189], [192], [203].2 Suy gi¶m miÔn dÞch m¾c ph¶i: §©y lµ lo¹i bÖnh lý rÊt thêng gÆp ë c¶ c¸c níc ®ang ph¸t triÓn vµ ph¸t triÓn [92]. Dùa vµo nguyªn nh©n g©y ra t×nh tr¹ng suy gi¶m miÔn dÞch ngêi ta chia ra mét sè nhãm chÝnh sau: - Suy gi¶m miÔn dÞch do suy dinh dìng.
5 - Suy gi¶m miÔn dÞch do nhiÔm vi sinh vËt: nhiÔm vi khuÈn, nÊm, kÝ sinh trïng, virus. §Æc biÖt suy gi¶m miÔn dÞch do nhiÔm HIV/AIDS. - Suy gi¶m miÔn dÞch do bÖnh lý: c¸c bÖnh m¹n tÝnh kÐo dµi, ®Æc biÖt lµ bÖnh ung th. - Suy gi¶m miÔn dÞch do phãng x¹.
- Suy gi¶m miÔn dÞch do thuèc hoÆc hãa chÊt. - Suy gi¶m miÔn dÞch kh¸c nh: tuæi giµ, chÊn th¬ng. [173] * Suy gi¶m miÔn dÞch trong nhiÔm HIV/AIDS NhiÔm HIV/AIDS lµ bÖnh thêi sù cña thÕ kû vµ trªn toµn thÕ giíi. BÖnh AIDS do retrovirus HIV-1 hay HIV-2 g©y ra.
HIV cã ¸i lùc cao víi ph©n tö CD4 vµ ®ång thô thÓ (Co - receptor) nh CXCR4 cã trªn c¸c tÕ bµo cã thÈm quyÒn miÔn dÞch chñ yÕu lµ tÕ bµo TCD4+ vµ ®¹i thùc bµo. Thêi kú ñ bÖnh thêng kh«ng cã triÖu chøng. DiÔn biÕn l©m sµng cña qu¸ tr×nh nhiÔm HIV ph¶n ¸nh sù t¬ng t¸c phøc t¹p gi÷a t¸c ®éng cña virus trªn chøc n¨ng cña tÕ bµo cã thÈm quyÒn miÔn dÞch vµ trªn ®¸p øng miÔn dich cña vËt chñ. Suy gi¶m miÔn dÞch m¾c ph¶i do nhiÔm HIV/AIDS lµ t×nh tr¹ng nhiÔm khuÈn kÐo dµi, trêng diÔn dai d¼ng, diÔn biÕn chËm nhng hËu qu¶ rÊt nÆng nÒ dÉn ®Õn c¬ thÓ bÞ suy gi¶m miÔn dÞch ®Æc biÖt lµ suy gi¶m miÔn dÞch qua trung gian tÕ bµo.
Virus tÊn c«ng vµo c¸c tÕ bµo TCD4, chemokin (CCR-5, CXCR-4) do c¸c tÕ bµo nµy cã thô thÓ víi virus. Ngêi nhiÔm HIV bÞ mÊt lympho TCD4. Do thiÕu hôt TCD4 dÉn ®Õn c¸c tæn th¬ng miÔn dÞch kÌm theo v× TCD4 cã vai trß rÊt to lín trong ®¸p øng miÔn dÞch c¶ dÞch thÓ vµ qua trung gian tÕ bµo [8], [9], [77], [169]. * Suy gi¶m miÔn dÞch trong ung th 6 Ung th lµ mét bÖnh ngµy cµng phæ biÕn vµ gia t¨ng trªn toµn thÕ giíi.
VÒ mÆt tÕ bµo häc th× c¸c tÕ bµo ung th b¾t nguån tõ c¸c tÕ bµo b×nh thêng cña c¬ thÓ nhng v× mét nguyªn nh©n nµo ®ã c¸c tÕ bµo nµy bÞ ®ét biÕn vµ ph¸t triÓn v« h¹n ®Þnh lµm c¬ thÓ kh«ng thÓ kiÓm so¸t ®îc n÷a. VÒ mÆt gen häc, sù ®ét biÕn trong qu¸ tr×nh ph©n bµo lµ hiÖn tîng b×nh thêng, chóng lu«n bÞ lo¹i trõ theo c¬ chÕ miÔn dÞch. Nh vËy khi bÞ m¾c ung cã thÓ do hÖ miÔn dÞch cña c¬ thÓ ®· bÞ suy gi¶m hoÆc b¶n th©n bÖnh ung th lµm hÖ miÔn dÞch bÞ suy yÕu h¬n, ®Æc biÖt suy gi¶m miÔn dÞch qua trung gian tÕ bµo do c¸c tÕ bµo lympho T ®¶m nhËn [3], [9], [79]. §iÒu trÞ miÔn dÞch cã nhiÒu híng nhng vÉn ®ang cßn trong thêi kú thö nghiÖm.
C¸c kh¸ng thÓ ®¬n dßng ®Æc hiÖu th× vÉn thuéc lo¹i kh¸c loµi nªn biÕn chøng do g©y mÉn c¶m dÞ loµi cßn nghiªm träng h¬n lµ t¸c dông diÖt tÕ bµo ung th. NhiÒu trêng hîp sö dông c¸c cytokin kÕt qu¶ th× cha râ nhng ph¶n øng toµn th©n rÊt m¹nh mÏ nhiÒu khi ph¶i bá thuèc. INF-α ®· ®îc dïng trong popilloma, leukose, IL-2 trong adenocarcinoma vµ melanoma ®· t¹o ®îc nh÷ng thêi kú tho¸i lui kÐo dµi cña bÖnh. Rosenberg lÇn ®Çu tiªn dïng IL-2 trªn ex-vivo nghÜa lµ ñ tÕ bµo lympho cña bÖnh nh©n víi cytokin nµy ngoµi c¬ thÓ ®Ó t¹o ra LAK, sau ®ã tiªm tr¶ l¹i cho bÖnh nh©n th× ung th thu nhá l¹i [3], [8], [9], [73], [205].
Trong u lympho mét ph¬ng ph¸p ®iÒu trÞ cã nhiÒu høa hÑn lµ tù ghÐp tÕ bµo tuû x¬ng vµ tÕ bµo m¸u cuèng rèn. Chän lóc bÖnh tho¸i lui tù nhiªn, lÊy tuû x¬ng cÊt trong ®«ng l¹nh s©u, sau ®ã dïng tia x¹ víi liÒu g©y chÕt tÕ bµo (c¸c tÕ bµo ung th ngo¹i vi sÏ bÞ tiªu diÖt hÕt), khi Êy truyÒn l¹i lîng tÕ 7 bµo gèc dù tr÷ cho bÖnh nh©n. HoÆc dïng tÕ bµo m¸u cuèng rèn truyÒn cho bÖnh nh©n. C¸c tÕ bµo nµy cã thÓ gióp c¬ thÓ håi phôc hoµn toµn nhÊt lµ nÕu chóng ®îc sö lý tríc ®Ó chØ cã tÕ bµo gèc míi ®îc truyÒn vµo.
Mét híng míi ®ang ®îc chó ý lµ t¸c dông ngay vµo vÞ trÝ mµ qu¸ tr×nh ph¸t triÓn tÕ bµo bÞ phong bÕ nh»m phôc håi l¹i qu¸ tr×nh biÖt hãa tÕ bµo. §ã lµ dïng c¸c chÊt chèng oxyhãa t¹i chç hoÆc toµn th©n, hoÆc dïng thùc phÈm chøc n¨ng nh c¸c chÊt chèng oxyho¸ [29], [61],[63],[78], [196]. C¸c t¸c nh©n g©y suy gi¶m miÔn dÞch thùc nghiÖm: C¸c t¸c nh©n g©y suy gi¶m miÔn dÞch thùc nghiÖm ®îc chia thµnh nhiÒu nhãm kh¸c nhau: Thuèc hoÆc hãa chÊt, yÕu tè vËt lý: phãng x¹, bøc x¹ ion, g©y ung th thùc nghiÖm, g©y nhiÔm c¸c vi sinh vËt: vi khuÈn, nÊm, virus.Thuèc hoÆc hãa chÊt: Ho¸ chÊt thêng ®îc sö dông lµ cyclophosphamid (CY), cyclosporinA, dexamethason, azathioprin…. Mçi mét chÊt cã mét hiÖu lùc vµ mét c¬ chÕ g©y suy gi¶m miÔn dÞch riªng.
* Nhãm kh¸ng purin: Ba chÊt thêng dïng nhÊt lµ 6-mercaptopurin, azathioprin vµ thioguanin. Azathioprin (Imuran) lµ dÉn xuÊt nitro-imidazol cña mercaptopurin lµ chÊt hay ®îc sö dông. - T¸c dông vµ c¬ chÕ: T¸c dông øc chÕ miÔn dÞch: nång ®é thÊp 10 -2 mg/l, azathioprin øc chÕ sinh s¶n c¸c lympho T, g©y ®éc tÕ bµo vµ øc chÕ c¸c tÕ bµo t¹o kh¸ng 8 thÓ. Víi nång ®é thÊp h¬n 1mg/l, azathioprin øc chÕ ph¶n øng t¹o hoa hång tù nhiªn cña chuét cèng.
Trªn ngêi, víi liÒu øc chÕ miÔn dÞch th«ng thêng kh«ng lµm gi¶m b¹ch cÇu, t¸c dông nµy chØ xuÊt hiÖn ë liÒu cao g©y ®éc. Azathioprin t¸c dông lªn c¶ miÔn dÞch ®Æc hiÖu vµ kh«ng ®Æc hiÖu, kÐo dµi thêi gian tån t¹i cña m¶nh ghÐp. T¸c dông lªn s¶n xuÊt kh¸ng thÓ cã ®Æc ®iÓm: dïng ®ång thêi hoÆc 48 giê sau khi dïng kh¸ng nguyªn míi cã t¸c dông, cßn nÕu dïng tríc th× kh«ng cã t¸c dông.