ĐẶT VẤN ĐỀ Tình hình kháng kháng sinh đang ngày càng gia tăng và phức tạp tại Việt Nam và trên thế giới.Trong khi đó tốc độ phát minh ra kháng sinh mới trên thế giới ngày càng giảm.Trước thực trạng đó, việc sử dụng kháng sinh hợp lý là yếu tố tiên quyết trong điều trị, giúp tăng cường hiệu quả, giảm tác dụng không mong muốn, giảm chi phí điều trị, đồng thời hạn chế tình trạng kháng thuốc và kéo dài tuổi thọ của kháng sinh. Trong các dòng kháng sinh, quinolon vẫn được coi là một dòng kháng sinh mạnh, có phổ kháng khuẩn rộng bao phủ được nhiều vi khuẩn Gramâm và Gramdương, vi khuẩn kị khí và một số vi khuẩn không điển hình. Quinolon có sinh khả dụng cao ở nhiều đường dùng, do đó thuận tiện cho thầy thuốc trong việc kê đơn cho BN. Tuy nhiên đây cũng là nhóm kháng sinh có thể gặp nhiều tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị và cần phải theo dõi chặt chẽ để đảm bảo sử dụng một cách hợp lý, hiệu quả và an toàn.
Tại bệnh viện Điều dưỡng phục hồi chức năng Trung ương, quinolon là một trong những nhóm kháng sinhđược sử dụng phổ biến, đặc biệt được sử dụng nhiều nhấttrong điều trị NKTN. Tuy nhiên, đến thời điểm hiện tại vẫn chưa có nghiên cứu nào được tiến hành để phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh quinolon tại bệnh viện. Do đó chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm quinolon tại bệnh viện Điều dưỡng phục hồichức năng Trung ương” với hai mục tiêu cụ thể như sau: 1. Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh Quinolon trong điều trị nội trú tại bệnh viện Điều dưỡng phục hồi chức năng Trung ương.
Phân tích tính hợp lý của việc sử dụng kháng sinh Quinolon trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu tại bệnh viện Điều dưỡng phục hồi chức năng Trung ương. Từ đó phát hiện ra các vấn đề còn chưa hợp lý trong việc sử dụng kháng sinh quinolon tại bệnh viện nhằm đưa ra các kiến nghị giúp Hội đồng Thuốc và điều trị có các giải pháp can thiệp để nâng cao tính hợp lý trong sử dụng thuốc trong thời gian sắp tới.1 Đại cƣơng về kháng sinh quinolon 1.1 Định nghĩa, phân loại Quinolon là nhóm kháng sinh có nguồn gốc tổng hợp hoàn toàn, là kháng sinh phụ thuộc nồng độ. Kháng sinh đầu tiên trong nhóm là acid nalidixic (quinolon thế hệ I) không có nguyên tử fluor trong cấu trúc. Các quinolon thế hệ khác có gắn thêm nguyên tử fluorvào vị trí số 6 nên còn gọi là FQ.
Tất cả đều là các acid yếu, cần tránh ánh sáng [2].1 Cơ chế tác dụng Các quinolon đều ức chế ADN-gyrase, là enzym mở vòng xoắn ADN, giúp cho sự sao chép và phiên mã,vì vậy ngăn cản sự tổng hợp ADN của vi khuẩn. Ngoài ra còn tác dụng trên cả mARN, nên ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn. Các quinolon đều là thuốc diệt khuẩn [2], [3].2 Phổ tác dụng Acid nalidixic (còn gọi là quinolon thế hệ 1) chỉ ức chế AND – gyrase nên chỉ có tác dụng diệt vi khuẩn Gram âm đường tiết niệu và đường tiêu hóa. Không tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa) [2].
Các FQ có tác dụng trên 2 enzym đích là AND gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn nên có phổ kháng khuẩn rộng hơn, hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn so với quinolon thế hệ 1 từ 10-30 lần [2], [3]. Dựa vào phổ tác dụng và cơ chế tác dụng FQ được chia ra làm các thế hệ như sau: Quinolon thế hệ I là acid nalidixic có phổ tác dụng hẹp, chỉ tác dụng trên vi khuẩn Gram âm (trừ Pseudomonas aeruginosa) và chủ yếu được dùng điều trị NKTN. Quinolon thế hệ 2 bao gồmenoxacin, lomefloxacin, norfloxacin,ofloxacin, ciprofloxacin,. có khác nhau tương đối về tác động trên gyrase và topoisomerase IV: trên vi khuẩn Gram âm hiệu lực kháng gyrase mạnh hơn, còn trên vi khuẩn Gramdương, lại có hiệu lực kháng topoisomerase IV mạnh hơn thế hệ 1, đặc biệt là chúng có tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa có tác dụng nhanh và mạnh hơn do khả năng xâmnhập vào tế bào vi khuẩn cao hơn.
Ngoài Gramâm chúng còn tác dụng trên cả Gram dương, trừ Streptococus pneumoniae. 2 Quinnolon thế hệ 3 bao gồm amifloxacin, levofloxacin, flerofloxacin, pefloxacin, rufloxacin, sparfloxacin, temafloxacin, tosufloxacin tác động cân bằng trên 2 enzym, vì vậy phổ kháng khuẩn mở rộng trên Gramdương kể cả Streptococus pneumoniae nhưng trên Pseudomonas aeruginosa tác dụng yếuhơn so với ciprofloxacin. Quinolon thế hệ 4 bao gồm moxifloxacin, trovafloxacin, phổ tác dụng trên tất cả các loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương hiếu khí, trên Streptococcuspneumoniae tác dụng mạnh gấp 10 lần so với ciprofloxacin [2], [3].3 Đặc điểm dược động học Acid nalidixic dễ hấp thu qua đường tiêu hóa và thải trừ nhanh qua thận, vì vậy được dùng làm kháng sinh đường tiết niệu, nhưng phần lớn bị chuyển hóa ở gan, chỉ ¼ qua thận dưới dạng còn hoạt tính [10], [20]. Các fluoroquinolon có sinh khả dụng cao, tới 90% (pefloxacin), hoặc trên 95% (gatifloxacin và nhiều thuốc khác).
Thuốc rất dễ thấm vào mô và vào trong tế bào, kể cả dịch não tủy, bị chuyển hóa ở gan chỉ một phần. Pefloxacin bị chuyển hóa thành norfloxacin vẫn còn hoạt tính và chính nó bị thải trừ qua thận 70%. Thời gian bán thải từ 4 giờ (ciprofloxacin) đến 12 giờ (pefloxacin). Nồng độ thuốc trong tuyến tiền liệt, thận, đại thực bào, bạch cầu hạt cao hơn trong huyết tương [2], [3].4 Đặc điểm về chỉ định [2], [3] Nhiễm khuẩn đường tiết niệu và viêm tuyến tiền liệt: acid nalidixic, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, tác dụng giống nhau, tương tự như trimethoprim – sulfamethazol.
Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: do E.typhi, viêm phúc mạc trên bệnh nhân phải làm thẩm phân nhiều lần. Viêm đường hô hấp trên và dưới, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, viêm xoang: levofloxacin. Nhiễm khuẩn xương: thường do trực khuẩn Gram âm và tụ cầu vàng, liều lượng phải cao hơn cho nhiễm khuẩn tiết niệu (500-750mg x 2 lần/ngày) và thường kéo dài (7-14 ngày, có khi phải tới 4-6 tuần).5 Liều dùng, cách dùng Trong thực hành điều trị, các quinolon được chia thành 4 thế hệ. Thế hệ 1 là acid nalidixic và các chất tương tự.
Từ thế hệ 2 đến thế hệ 4 là fluoroquinolon vì có 3 gắn thêm ít nhất 1 nguyên tử fluor vào phân tử thuốc, do có fluor nên thuốc rất dễ thấm vào các mô và phổ kháng khuẩn lúc đầu giới hạn ở khuẩn Gram âm, ái khí, dần dần được mở rộng sang Gram dương, kỵ khí (ngược với cephalosporin) [2], [3]. Các kháng sinh quinolon được sử dụng tại bệnh viện Điều dưỡng phục hồi chức năng Trung ương trong thời gian nghiên cứu gồm: ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin (thông tin về liều dùng thông thường các kháng sinh này được trình bày ở phụ lục 2).2 Mối tương quan dược động học/dược lực học (PK/PD) của quinolon Quinolon là kháng sinh có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (mức độ và tốc độ diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ kháng sinh trong máu) [7]. Chỉ số PK/PD liên quan với hiệu quả của FQ là AUC0-24/MIC. Độ lớn của chỉ số này để tạo ra hiệu quả kìm khuẩn trên mô hình nhiễm khuẩn trên động vật là từ 25 - 50, thay đổi đối với các chủng gây bệnh thường gặp.
Trên lâm sàng, giá trị AUC0- 24/MIC của kháng sinh nhóm quinolon cho dự báo hiệu quả điều trị tốt khác biệt giữa các nghiên cứu và thường trên 100-125 đối với các nhiễm khuẩn Gram âm và trên 30 đối với vi khuẩn Gram dương. Đồng thời chỉ số Cpeak/MIC từ 8-10 cũng dự báo hiệu quả điều trị tốt với nhóm kháng sinhnày [7].Để ngăn ngừa đột biến kháng thuốc quan trọng là đảm bảo nồng độ thuốc trong máu phù hợp để có được Cpeak/MIC và AUC/MIC như mong muốn.Các nghiên cứu cho thấy các giá trị PK/PD cần đạt được để ngăn ngừa chủng đột biến thường cao hơn giá trị để đạt hiệu quả điều trị. Đối với chỉ số AUC/MIC: một số nghiên cứu chỉ ra rằng có thể hạn chế kháng thuốc của quinolon bằng cách tăng chỉ số AUC/MIC. Nếu chỉ số này đạt giá trị 100 đủ để ngăn chặn đột biến kháng thuốc, trong khi nếu chỉ số này từ 25-100 thì được coi là nằm trong cửa sổ chọn lọc kháng thuốc.
Tuy nhiên, một nghiên cứu in vitro khác cho thấy AUC/MIC là 52 sẽ làm gia tăng chủng kháng, trong khi chỉ số này đạt giá trị 157 thì không thấy xuất hiện chủng kháng. Tuy nhiên giá trị AUC/MIC để ngăn ngừa chủng kháng chưa thống nhất giữa các nghiên cứu và cần thêm các nghiên cứu lâm sàng để khẳng định giá trị này. Đối với chỉ số Cpeak/MIC: một số nghiên cứu in vitro cho thấy chỉ số Cpeak/MIC < 8 đối với các quinolon được coi là một yếu tố nguy cơ gây phát triển các chủng vi khuẩn Gramâm kháng kháng sinh còn khi Cpeak/MIC >10 lại có khả năng ức chế quần thể đột biến kháng thuốc và ngăn ngừa tử vong do phát triển chủng kháng trong điều trị [7].3 Một số khuyến cáo mới về kháng sinhquinolon từ các cơ quan quản lý Ngày 12/5/2016, FDA đã ra một khuyến cáo về các phản ứng có hại (ADR) nghiêm trọng khi sử dụng FQ đã vượt quá lợi ích cácthuốc này đem lại cho các BN viêm xoang, viêm phế quản và viêm đường tiết niệu không biến chứng. Đối với các BN này, nên cân nhắc lựa chọn kháng sinhkhác để ưu tiên FQ cho các trường hợp không có kháng sinh khác thay thế.
FDA đã chỉ ra rằng việc sử dụng các kháng sinhFQ theo đường toàn thân có liên quan đến các ADR nghiêm trọng để lại di chứng hoặc có khả năng kéo dài. Các ADR này có thể xuất hiện cùng lúc. Các cơ quan bị ảnh hưởng bao gồm gân, cơ, khớp, dây thần kinh và hệ thần kinh trung ương. Tại thời điểm đó FDA đang rà soát lại nhãn thuốc và HDSD của tất cả các FQ để cập nhật thông tin này và tiếp tục nghiên cứu về độ an toàn của các thuốc này để cập nhật thêm thông tin cho cộng đồng [19].
Ngày 26/7/2016, FDA khuyến cáo FQ cần được dự trữ để sử dụng trên những BN không có lựa chọn điều trị khác đối với các chỉ định viêm xoang nhiễm khuẩn, đợt bùng phát nhiễm khuẩn cấp của viêm phế quản mạn và nhiễm khuẩn tiết niệu không phức tạp do nguy cơ vượt trội lợi ích của thuốc trên những BN này. Đối với một số nhiễm khuẩn nặng khác, FDA khẳng định lợi ích của FQ vẫn vượt trội hơn nguy cơ và có thể được lựa chọn để điều trị cho BN. Nếu BN gặp phải tác dụng không mong muốn trong quá trình sử dụng FQ, cần ngừng ngay thuốc và chuyển sang một kháng sinh thuộc nhóm khác để tiếp tục điều trị cho BN [17].