Khảo sát dùng Pembrolizumab trên bệnh nhân ung thư phổi - Nguyễn Thị Thúy Hồng

Khảo sát thực tế về Pembrolizumab trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Báo cáo về chỉ định, liều dùng, hiệu quả và tính an toàn.

• Tác giả: Nguyễn Thị Thúy Hồng
• Người hướng dẫn: Ts. Nguyễn Thị Hồng Hạnh
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược
• Đề tài: Khảo Sát Tình Hình Sử Dụng Thuốc Pembrolizumab Trên Bệnh Nhân Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ Tại Một Số Bệnh Viện Chuyên Khoa Ung Bướu
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Pembrolizumab trong điều trị ung thư phổi

Pembrolizumab là một thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) đã được chứng minh hiệu quả trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Đây là một kháng thể đơn dòng nhân tạo hoàn toàn, hoạt động bằng cách ức chế tương tác giữa PD-1 trên tế bào T và PD-L1/PD-L2 trên tế bào ung thư, từ đó giải phóng hệ thống miễn dịch để tiêu diệt tế bào ung thư. Thuốc này đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt cho điều trị ung thư phổi ở các giai đoạn khác nhau. Tại Việt Nam, pembrolizumab được sử dụng ngày càng rộng rãi trong các bệnh viện chuyên khoa ung bướu, mở ra cơ hội mới cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ với tiên lượng tốt hơn so với các phương pháp điều trị truyền thống.

1.1. Cơ chế tác dụng của Pembrolizumab

Pembrolizumab hoạt động bằng cách ức chế đường tín hiệu PD-1/PD-L1, một trong những cơ chế quan trọng nhất mà tế bào ung thư sử dụng để trốn thoát hệ thống miễn dịch. Bằng cách chặn tương tác này, thuốc pembrolizumab cho phép các tế bào T trở nên hoạt động và tấn công khối u phổi. Cơ chế này đặc biệt hiệu quả đối với những bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 cao, với tỷ lệ đáp ứng điều trị đáng kể.

1.2. Vai trò trong chiến lược điều trị ung thư phổi hiện đại

Trong những năm gần đây, pembrolizumab đã trở thành một phần thiết yếu của giải pháp điều trị ung thư phổi hiện đại. Thuốc này được sử dụng ở nhiều tình huống: liệu pháp đơn độc cho bệnh nhân có PD-L1 cao, kết hợp với hóa trị cho bệnh nhân không có đột biến cụ thể, hoặc sau liệu pháp thứ nhất thất bại. Sự linh hoạt này làm cho pembrolizumab trở thành một lựa chọn điều trị quan trọng trong arsenal chống ung thư phổi.

II. Thực trạng sử dụng Pembrolizumab tại Việt Nam

Tình hình sử dụng pembrolizumab tại các bệnh viện chuyên khoa ung bướu Việt Nam cho thấy một xu hướng tích cực trong việc áp dụng công nghệ điều trị tiên tiến. Các bệnh viện như Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội và Bệnh viện K đã tích cực đưa pembrolizumab vào quy trình điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Theo nghiên cứu khảo sát của Trường Đại học Dược Hà Nội, số lượng bệnh nhân NSCLC được điều trị pembrolizumab ngày càng tăng, phản ánh sự công nhận rộng rãi về hiệu quả của thuốc miễn dịch này. Tuy nhiên, tính khả dụng vẫn còn hạn chế do chi phí cao, và không phải tất cả bệnh nhân đều có khả năng tiếp cận liệu pháp pembrolizumab.

2.1. Chỉ định điều trị và đặc điểm bệnh nhân

Các bệnh nhân được chỉ định pembrolizumab thường có ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III-IV hoặc không thể phẫu thuật. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân chủ yếu dựa trên mức độ biểu hiện PD-L1, chức năng gan thận, và tình trạng toàn thân. Hầu hết các bệnh nhân được điều trị đều ở độ tuổi cao, với bệnh lý nền phức tạp, yêu cầu quản lý toàn diện và theo dõi sát sao.

2.2. Liều dùng và phương thức điều trị

Liều dùng pembrolizumab tiêu chuẩn là 200mg hoặc 400mg tĩnh mạch mỗi 6 tuần. Theo dõi dữ liệu từ các bệnh viện chuyên khoa, hầu hết bệnh nhân tuân thủ liều lượng được khuyến cáo, mặc dù một số phải điều chỉnh liều do các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch. Thời gian điều trị thường kéo dài từ 6 tháng đến 2 năm tùy vào đáp ứng điều trị.

III. Hiệu quả điều trị và kết quả lâm sàng

Kết quả từ các nghiên cứu tại bệnh viện ung bướu Việt Nam cho thấy pembrolizumab mang lại tỷ lệ đáp ứng đáng kể trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 từ 50% trở lên thường đạt tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn hoặc bán phần cao hơn so với nhóm có PD-L1 thấp. Thời gian sống không tiến triển (PFS) và thời gian sống toàn bộ (OS) cũng được cải thiện đáng kể so với hóa trị truyền thống. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân đều đáp ứng với điều trị, và một số trường hợp phát triển kháng thuốc sau thời gian dùng. Những bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 cao và không có đột biến EGFR/ALK thường cho kết quả tốt nhất.

3.1. Tỷ lệ đáp ứng và kiểm soát bệnh

Theo dữ liệu lâm sàng, tỷ lệ đáp ứng objective (ORR) với pembrolizumab dao động từ 20-45% tùy vào quần thể bệnh nhân. Tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) cao hơn, thường đạt 60-80%, cho thấy hiệu quả vượt trội của thuốc miễn dịch này. Bệnh nhân NSCLC không có đột biến chủ động đáp ứng tốt nhất với pembrolizumab đơn độc.

3.2. Kéo dài thời gian sống và cải thiện chất lượng cuộc sống

Thời gian sống không tiến triển trung bình (mPFS) với pembrolizumab từ 4-6 tháng, cao hơn so với hóa trị (2-3 tháng). Thời gian sống toàn bộ (mOS) cải thiện từ 10-12 tháng với liệu pháp đơn độc lên 15-17 tháng khi kết hợp hóa trị. Bệnh nhân cũng báo cáo chất lượng cuộc sống tốt hơn so với hóa trị độc lập.

IV. Biến cố bất lợi và quản lý an toàn

Mặc dù pembrolizumab hiệu quả, nhưng biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAEs) là một vấn đề quan trọng cần quản lý. Các biến cố bất lợi phổ biến bao gồm viêm phổi liên quan đến miễn dịch, viêm ruột đại tràng, rối loạn tuyến nội tiết và phản ứng da. Theo dữ liệu từ các bệnh viện Việt Nam, khoảng 60-70% bệnh nhân trải qua ít nhất một biến cố bất lợi, trong đó khoảng 10-15% là biến cố nặng (Grade 3-4). Quản lý hiệu quả biến cố bất lợi đòi hỏi theo dõi sát sao, chẩn đoán sớm và can thiệp kịp thời. Hầu hết các biến cố bất lợi được kiểm soát tốt bằng các corticosteroid hoặc thuốc miễn dịch ức chế khác, cho phép bệnh nhân tiếp tục điều trị pembrolizumab.

4.1. Các loại biến cố bất lợi thường gặp

Biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch phổ biến nhất với pembrolizumab là viêm phổi (pneumonitis), xảy ra ở 3-5% bệnh nhân, và rối loạn tuyến giáp ở 5-10%. Độc tính dạ dày-ruột (colitis) ảnh hưởng đến 1-3% bệnh nhân. Phản ứng gan và viêm cơ tim hiếm gặp nhưng có thể nghiêm trọng. Các biến cố bất lợi này thường phát triển trong 2-3 tháng đầu điều trị.

4.2. Chiến lược quản lý và theo dõi an toàn

Quản lý biến cố bất lợi đòi hỏi xét nghiệm định kỳ (TSH, các enzyme gan/thận), đánh giá lâm sàng cẩn thận và sự phối hợp giữa các chuyên khoa. Bệnh nhân cần được tư vấn về các dấu hiệu cảnh báo và được động viên báo cáo triệu chứng sớm. Liệu pháp hỗ trợ với corticosteroid hoặc thuốc miễn dịch ức chế chứng tỏ hiệu quả cao trong kiểm soát irAEs.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) 1. Dịch tễ của ung thư phổi không tế bào nhỏ Ung thư phổi (UTP) là một trong 3 loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư trên thế giới. Theo GLOBOCAN 2022, trên thế giới có khoảng 2,5 triệu ca mới mắc (chiếm 12,4% tổng số ca ung thư trên toàn cầu) và ước tính có 1,8 triệu ca tử vong (chiếm 18,7%) do UTP.

Tỷ lệ mắc UTP là rất khác biệt giữa các quốc gia trên nhiều khu vực. Tại Hoa Kỳ, ước tính năm 2022 có 226.033 ca mới mắc và 127.653 ca tử vong do UTP. Tại Việt Nam, UTP đứng vị trí thứ ba về số ca mắc mới và đứng vị trí thứ hai số ca tử vong do ung thư, với 24.426 ca mới mắc chiếm tỷ lệ 13,5% và 22.597 ca tử vong, chiếm tỷ lệ 18.8% trong tổng số ca tử vong do ung thư [1], [2], [10], [11]. Ung thư phổi được chia thành hai loại chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (small cell lung cancer - SCLC), chiếm khoảng 10 - 15% và ung thư phổi không tế bào nhỏ (non small cell lung cancer - NSCLC), chiếm khoảng 85% [3], [12].

Các yếu tố nguy cơ của ung thư phổi không tế bào nhỏ Ung thư phổi không tế bào nhỏ được gây ra bởi nhiều nguyên nhân và yếu tố nguy cơ dưới đây: Thuốc lá: đây là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với sự phát triển của ung thư phổi [13]. Ước tính 80 - 90% ung thư phổi liên quan đến thuốc lá. Một người hút một gói thuốc mỗi ngày có nguy cơ mắc ung thư phổi gấp 20 lần người không hút thuốc. Nguy cơ ung thư phổi do hút thuốc thụ động cũng được ghi nhận: người sống cùng nhà với người hút thuốc tăng 30% nguy cơ ung thư phổi so với người không cùng hoàn cảnh [3].

Nguy cơ mắc ung thư phổi sẽ tăng theo số lượng thuốc lá, thời gian hút thuốc và độ tuổi bắt đầu sử dụng. Việc cai thuốc lá có thể giảm các tổn thương tiền ung thư và giảm nguy cơ ung thư phổi. Tuy nhiên, những người từng hút thuốc lá vẫn có nguy cơ ung thư phổi cao trong nhiều năm sau khi cai thuốc [13]. Tiếp xúc amian: tiếp xúc với amian có thể gây ra tác dụng hiệp đồng của việc hút thuốc lá đối với nguy cơ ung thư phổi [13].

Người hút thuốc có tiếp xúc amian có nguy cơ cao gấp 90 lần người không tiếp xúc [3]. Bụi phóng xạ và radon: làm tăng nguy cơ ung thư phổi, người tiếp xúc với mức độ radon cao tại nhà ở để mắc ung thư phổi [3]. Nhiễm khuẩn: siêu vi bướu nhú ở người (human papilloma virus (HPV) được quy cho là một nguyên nhân gây ung thư phổi. Gần 25% ung thư phổi trên người không hút thuốc có thể liên quan đến HPV.

Chứng đa bướu nhú tái diễn (recurrent respiratory 3 papillomatosis (RRP)) có thể gây ho, tắc nghẽn hô hấp mạn tính và thoái hóa ác tính. Nhiễm HPV 16/18 thường đi kèm đột biến p53 [3]. Di truyền: một vài đột biến di truyền là yếu tố liên quan. Đột biến T790M xảy ra trên tế bào mầm kèm theo ung thư biểu mô tuyến của phổi [3].

Ô nhiễm không khí: khói bụi trong không khí ô nhiễm có thể làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi, đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến [3]. Phân loại theo kết quả mô bệnh học ung thư phổi không tế bào nhỏ Theo WHO, NSCLC được chia thành 3 loại chính: ung thư biểu mô tuyến (40%), ung thư biểu mô tế bào vảy (25–30%) và ung thư biểu mô tế bào lớn (5–10%), dựa trên đặc điểm mô bệnh học dưới kính hiển vi [14]. - Ung thư biểu mô tuyến: thường được tìm thấy ở vùng ngoại vi của phổi, phát triển trong các tế bào của mô biểu mô, lót các khoang và bề mặt của cơ thể và tạo thành các tuyến [13]. - Ung thư biểu mô tế bào vảy: thường được tìm thấy ở vùng trung tâm của phổi bên cạnh ống dẫn khí (phế quản) [15].

Hình thành trong các tế bào mỏng, phẳng lót bên trong phổi [13]. - Ung thư biểu mô tế bào lớn: có thể xuất hiện ở bất kỳ phần nào của phổi và có xu hướng phát triển và lan rộng nhanh hơn ung thư biểu mô tuyến hoặc ung thư biểu mô tế bào vảy [15]. Theo hướng dẫn điều trị của NCCN 2025, các loại mô bệnh học của NSCLC được phân vào hai nhóm như sau: NSCLC thể vảy (bao gồm ung thư biểu mô tế bào vảy) và NSCLC thể không vảy (bao gồm ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào lớn, và một số thể bệnh khác) [12]. Phân loại giai đoạn bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ Phân loại giai đoạn bệnh được áp dụng theo hệ thống TNM phiên bản thứ 8 do Hiệp hội Quốc tế Nghiên cứu về Ung thư Phổi (The International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) xây dựng.

Hệ thống này phân chia giai đoạn ung thư dựa trên 3 yếu tố: T: Tumor (khối u), N: Nodes (hạch bạch huyết) và M: Metastasis (di căn) [3]. Việc phân giai đoạn lâm sàng rất quan trọng vì giúp xác định chiến lược điều trị và tiên lượng bệnh nhân. Giai đoạn lâm sàng (theo IASLC phiên bản thứ 8) được thể hiện ở bảng 1.1 Giai đoạn lâm sàng (theo IASLC phiên bản thứ 8) Giai đoạn T N M Không xác định u Tx N0 M0 Giai đoạn 0 Tis N0 M0 Giai đoạn I Giai đoạn IA1 T1a (mi) N0 M0 T1a N0 M0 Giai đoạn IA2 T1b N0 M0 Giai đoạn IA3 T1c N0 M0 Giai đoạn IB T2a N0 M0 Giai đoạn II Giai đoạn IIA T2b N0 M0 Giai đoạn IIB T1a-c N1 M0 T2a-b N1 M0 T3 N0 M0 Giai đoạn III Giai đoạn IIIA T1a-c N2 M0 T2a-b N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0 M0 T4 N1 M0 Giai đoạn IIIB T1a-c N3 M0 T2a-b N3 M0 T3 N2 M0 T4 N2 M0 Giai đoạn IIIC T3 N3 M0 T4 N3 M0 Giai đoạn IV Bất kỳ T Bất kỳ N M1 Giai đoạn IVA Bất kỳ T Bất kỳ N M1a,b Giai đoạn IVB Bất kỳ T Bất kỳ N M1c 1. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 1.

Nguyên tắc điều trị Điều trị theo nguyên tắc cá thể hóa theo từng bệnh nhân, cần cân nhắc tất cả các yếu tố [3]: - Bệnh lý: thể mô bệnh học và sinh học phân tử, giai đoạn bệnh, diễn tiến sau các phương pháp điều trị trước,. 5 - Bệnh nhân: thể trạng, tuổi, bệnh kết hợp, hoàn cảnh kinh tế - xã hội, nguyện vọng của bệnh nhân,. - Điều kiện trang thiết bị, nguồn lực của cơ sở y tế,. Mục tiêu điều trị [3] Điều trị triệt căn: nhằm mục tiêu chữa khỏi, áp dụng cho giai đoạn khu trú (giai đoạn I, II, IIIA).

Phẫu thuật và xạ trị là phương pháp điều trị mang tính triệt căn. Điều trị giảm nhẹ: tăng chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống, áp dụng cho giai đoạn tiến triển hoặc tái phát di căn (giai đoạn IIIB, IIIC, lV). Giai đoạn tiến triển, tái phát hoặc di căn: điều trị giảm nhẹ và kéo dài thời gian sống. Giai đoạn tiến triển hiện đang nghiên cứu áp dụng phương pháp điều trị đa mô thức, trong đó phương thức hóa-xạ trị đồng thời được sử dụng phổ biến.

Các phương pháp điều trị Các phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu, thuốc điều trị đích (liệu pháp nhắm mục tiêu) và liệu pháp miễn dịch. Phẫu thuật Phẫu thuật là phương pháp điều trị triệt căn nhằm mục tiêu chữa khỏi, thực hiện ở giai đoạn sớm (giai đoạn I, II, IIIA) [3]. Phẫu thuật được thực hiện để loại bỏ khối u khỏi phổi cùng các hạch bạch huyết có di căn [14]. Có bốn loại phương pháp phẫu thuật được sử dụng để điều trị UTP: - Cắt hình nêm: cắt bỏ khối u và một phần mô bình thường xung quanh nó.

Khi một lượng mô lớn hơn một chút được lấy đi, nó được gọi là cắt đoạn phổi [13]. - Cắt thùy phổi: cắt bỏ toàn bộ một thùy phổi chứa khối u [13], [14], [16]. Đây là phương pháp phẫu thuật thường được ưu tiên cho NSCLC [16]. - Cắt bỏ phổi: cắt bỏ toàn bộ một bên phổi [13], [14], [16].

Có thể cần thực hiện nếu khối u nằm gần giữa ngực, nằm gần tim [16]. - Cắt ống phế quản: cắt bỏ một phần của phế quản. Được sử dụng để điều trị một số khối u nằm trong các đường dẫn khí lớn của phổi [13], [16]. Loại phẫu thuật được lựa chọn phụ thuộc vào kích thước, vị trí khối u và tình trạng chức năng phổi của bệnh nhân.

Đối với những bệnh nhân có chức năng phổi còn tốt, bác sĩ thường ưu tiên thực hiện các phẫu thuật rộng hơn (ví dụ, cắt thùy phổi thay vì cắt đoạn phổi) vì có thể làm tăng khả năng chữa khỏi [16]. Sau khi đã loại bỏ toàn bộ khối u có thể quan sát được trong quá trình phẫu thuật, một số bệnh nhân có thể được chỉ định điều trị bổ trợ bằng hóa trị, xạ trị,…nhằm tiêu diệt những tế bào ung thư còn sót lại, giúp giảm nguy cơ tái phát [13]. Xạ trị 6 Xạ trị là phương pháp sử dụng tia X năng lượng cao hoặc các loại bức xạ khác nhằm phá vỡ DNA của tế bào ung thư, từ đó tiêu diệt hoặc ngăn chúng phát triển [13], [14]. Tùy thuộc vào giai đoạn của bệnh và một số yếu tố khác, xạ trị có thể được chỉ định trong các trường hợp sau [17]: - Là phương pháp điều trị chính, đơn độc hoặc phối hợp với hóa trị, đặc biệt trong trường hợp khối u không thể phẫu thuật do kích thước, vị trí hoặc bệnh nhân không điều kiện hoặc không đồng ý phẫu thuật.

- Xạ trị tân bổ trợ (trước phẫu thuật): thường kết hợp với hóa trị để thu nhỏ khối u, giúp việc phẫu thuật dễ dàng hơn. - Xạ trị bổ trợ (sau phẫu thuật): sử dụng đơn lẻ hoặc kết hợp với hóa trị nhằm tiêu diệt các tế bào ung thư còn sót lại và giảm nguy cơ tái phát. - Điều trị giai đoạn di căn sang các khu vực khác (não, xương,…). - Điều trị giảm nhẹ: giúp kiểm soát các triệu chứng của NSCLC giai đoạn tiến triển như đau, ho, chảy máu, nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Xạ trị có thể được thực hiện theo ba cách chính: xạ trị ngoài, xạ trị trong và liệu pháp proton [13], [17].