CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Lịch sử tìm ra hoạt chất tacrolimus Tacrolimus được phát hiện vào năm 1984 từ loại nấm Streptomyces tsukubaensis bởi Công ty Dược phẩm Fujisawa của Nhật Bản [7]. Tacrolimus có cấu trúc hóa học là một macrolide, có tác dụng làm giảm hoạt động của peptidyl- prolyl isomerase bằng cách liên kết với immunophilin FKBP-12 (protein liên kết FK506) tạo ra phức hợp FKBP12-FK506. Phức hợp này ức chế calcineurin, từ đó ức chế sự truyền tín hiệu tế bào lympho T và phiên mã IL-2 [8].
Công thức hóa học Tacrolimus (hay còn gọi là FK-506) là hợp chất vòng đại phân tử nhóm macrolide có trọng lượng phân tử 804 dalton và công thức hóa học 𝐶44 𝐻49 𝑁𝑂12. Chất ức chế miễn dịch này có đặc tính rất thân lipid (tan trong methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate, chloroform, diethyl ether) và ít tan trong nước (độ tan < 100 ng/mL) [9, 10]. Công thức hóa học của Tacrolimus (FK-506) [10] 3 1. Dược lực học và cơ chế tác dụng Tacrolimus có tác dụng ức chế miễn dịch mạnh giống cyclosporin, thuốc cũng có hoạt tính kháng khuẩn nhưng rất hạn chế.
Tác dụng ức chế miễn dịch của tacrolimus mạnh gấp 10 - 100 lần so với cyclosporin cùng liều lượng. Mặc dù, cơ chế tác dụng chính xác chưa được biết rõ, nhưng nhìn chung, cơ chế ức chế miễn dịch của tacrolimus như sau [11]. Calcineurin là một phức hợp phosphatase tham gia vào một loạt các quá trình của tế bào và các đường dẫn truyền tín hiệu phụ thuộc calci, bao gồm cả hoạt hóa tế bào T. Khi ức chế chọn lọc calcineurin sẽ làm suy yếu quá trình phiên mã của interleukin-2 và các cytokine khác trong tế bào lympho T, từ đó cản trở quá trình kích hoạt, tăng sinh và biệt hóa tế bào T.
Calcineurin chủ yếu hoạt động trên các tế bào hỗ trợ nhưng cũng trong quá trình này ức chế tế bào T ức chế và tế bào T gây độc [12]. Chính vì vậy, tacrolimus gắn với nhóm protein nội bào FKBP-12 tạo thành phức hợp tacrolimus - FKBP-12, ức chế hoạt tính phosphatase của calcineurin. Cụ thể, phức hợp này tác động lên phức hợp calcineurin-calmodulin và trên IL-2, ức chế hoạt động của calcineurin dẫn đến ức chế quá trình khử phosphoryl của protein hoạt hóa nhân tế bào lympho T. Điều này gây ức chế quá trình sản xuất các yếu tố hoạt hóa và cảm ứng tế bào lympho như interleukin 2 (IL-2), interferon và một số yếu tố khác [13].
Kết quả cuối cùng là ức chế sự hoạt hóa tế bào lympho T, sự tăng sinh của tế bào lympho T bị giảm gây ức chế miễn dịch. Cơ chế tác dụng của Tacrolimus [14] 1. Dược động học Hấp thu Tacrolimus có sinh khả dụng đường uống thấp, trung bình khoảng 25% nhưng có dao động lớn trong khoảng từ 4% đến 93%. Sau khi uống, tacrolimus được hấp thu nhanh chóng và đạt nồng độ đỉnh sau 0,5–1 giờ [11, 15].
Sinh khả dụng sau khi uống: Người lớn: 7 - 28%, trẻ em: 10 - 52% và thời gian đạt nồng độ đỉnh trong máu: 0,5 - 4 giờ [11, 16]. Phân bố - Thuốc phân bố rộng khắp trong các mô khi vào cơ thể, khoảng 99% tacrolimus liên kết với protein trong huyết tương, chủ yếu gồm albumin, alpha-1- 5 glycoprotein acid và một phần rất nhỏ lipoprotein [9, 11]. Tacrolimus gắn mạnh vào hồng cầu trong máu, điều này giải thích sự khác nhau của thể tích phân bố khi đo ở máu toàn phần và huyết tương [17, 18]. Do đó, cần sử dụng máu toàn phần để định lượng tacrolimus trong theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) [19].
- Ở trẻ em ghép gan, thể tích phân bố cao gấp 1,8 lần so với người lớn. Nguyên nhân có thể do tình trạng tăng tính thấm màng tế bào hồng cầu, giảm số lượng và ái lực protein huyết tương ở trẻ sơ sinh và giảm lượng thuốc vào khoang gian bào [18]. Chuyển hóa Tacrolimus chuyển hóa rất mạnh ở đường tiêu hóa và gan qua hệ thống enzym cytochrom P-450 (CYP3A) tạo thành 8 chất chuyển hóa [11]. Các chất chuyển hóa được tạo thành từ các quá trình monodemetyl hóa, didemethyl hóa và hydroxyl hóa.
Chất chuyển hóa chính được xác định là 13-O-demethyl tacrolimus (M-I) và 15-O-demethyl tacrolimus (M-III). M-I có 10% hoạt tính tương tự tacrolimus. Ngoài ra, còn có chất chuyển hóa 31-O-demethyl tacrolimus (M-II) được các nghiên cứu in vitro chỉ ra có hoạt tính tương tự tacrolimus nhưng có nồng độ trong máu rất thấp [8, 17, 18]. Người bệnh dưới 6 tuổi có biểu hiện kiểu gen CYP3A5 cần liều lượng tacrolimus cao hơn từ 1,5 lần so với người bệnh trên 6 tuổi có biểu hiện kiểu gen này do sự chuyển hóa mạnh hơn [20].
Người không biểu hiện CYP3A5 dưới 6 tuổi cũng cần liều cao hơn 1,5 lần so với người không biểu hiện CYP3A5 trên 6 tuổi và yêu cầu về liều lượng của người bệnh biểu hiện CYP3A5 dưới 6 tuổi cao hơn 3 lần so với người bệnh không biểu hiện CYP3A5 trên 6 tuổi Ngoài ra, cân nặng cũng ảnh hưởng đến yêu cầu liều lượng tacrolimus hoặc tỷ lệ nồng độ/liều lượng [20, 21]. Mối liên hệ của kiểu gen CYP3A5 với phân bố tacrolimus [21] Thải trừ - Độ thanh thải trung bình sau khi tiêm truyền tĩnh mạch tacrolimus lần lượt là 0,040, 0,083 và 0,053 lít/giờ/kg đối với người tình nguyện khỏe mạnh, người lớn ghép thận và người lớn ghép gan. Dưới 1% liều dùng được thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu. Đường thải trừ chủ yếu của tacrolimus là vào mật dưới dạng hydroxy hóa [11].
Thời gian bán thải của tacrolimus dao động trong khoảng từ 4 đến 41 giờ [19]. Tốc độ và mức độ hấp thu của tacrolimus sau khi uống dường như không thay đổi ở bệnh nhân nhi, tuy nhiên liều uống thường cao gấp 2 lần so với liều tương ứng ở người lớn để đạt được nồng độ tacrolimus trong máu tương tự [22]. Độc tính - Qua đánh giá độ an toàn khi sử dụng tacrolimus sau ghép thận, các tác dụng không mong muốn chủ yếu liên quan đến sự suy giảm hệ thống miễn dịch, làm tăng nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng và các bệnh lý ác tính. - Các tác dụng không mong muốn điển hình khi điều trị bằng tacrolimus đã được ghi nhận bao gồm nhiễm độc thận, nhiễm độc thần kinh (từ mức độ nhẹ như run, nhức đầu, lo âu, sợ ánh sáng, mất ngủ, ác mộng đến nghiêm trọng như co giật, rối loạn tâm thần, rối loạn ngôn ngữ biểu cảm, hôn mê, mê sảng), bệnh đái tháo 7 đường mới sau ghép xảy ra sau 68 ngày, tăng huyết áp, rối loạn tiêu hóa (tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn, nôn, táo bón), rối loạn lipid máu, rối loạn điện giải (tăng kali và magnesi huyết tương), dị ứng, giảm bạch cầu, không dung nạp glucose.
Các tác dụng này xuất hiện thường xuyên và mức độ nghiêm trọng hơn ở những bệnh nhân có nồng độ tacrolimus trong máu cao. Tacrolimus hiếm khi gây rậm lông, viêm lợi và tăng sản nướu như cyclosporin , nhưng một số trường hợp có thể gây ngứa và rụng tóc [18, 23]. Chỉ định và liều dùng trên trẻ từ 01 tháng – 18 tuổi Chỉ định - Tacrolimus là một chất ức chế miễn dịch được sử dụng để dự phòng thải ghép cơ quan sau ghép. Việc sử dụng tacrolimus được kết hợp với một hoặc phổ biến nhất là hai loại thuốc ức chế miễn dịch khác.
Thuốc còn được dùng như một tác nhân để phòng ngừa hoặc điều trị một số bệnh tự miễn. Trong ghép tạng rắn, tacrolimus dùng để điều trị thải ghép trong các ca ghép đồng loại thận, gan, tim và cấy ghép tế bào gốc tạo máu [24]. Ngoài ra còn có một chỉ định off-label dùng để để ngăn ngừa thải ghép ở bệnh nhân ghép phổi [25]. - Tacrolimus còn được chỉ định trong điều trị viêm da dị ứng từ trung bình đến nặng, bệnh Crohn, viêm khớp dạng thấp và bệnh nhược cơ [25, 26].
Liều dùng trên trẻ từ 01 tháng – 18 tuổi - Ở Anh, đối với trẻ em ghép tạng, liều uống khởi đầu hàng ngày, chia làm 2 lần, như sau [11]: Ghép gan: 300 microgam/kg, bắt đầu khoảng 12 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật; 8 Ghép thận: 300 microgam/kg, bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật, dùng liều thấp hơn để đề phòng nồng độ tối thiểu của tacrolimus rất cao trong máu; Ghép tim: Sau khi sử dụng liệu pháp kháng thể cảm ứng: 100 – 300 microgam/kg. + Nếu bệnh nhân không thể uống thuốc, có thể truyền tĩnh mạch bằng cách truyền liên tục trong 24 giờ; tiêm truyền tĩnh mạch có thể kéo dài đến 7 ngày nhưng cần chuyển sang dùng thuốc bằng đường uống sớm nhất có thể. Liều khuyến cáo hàng ngày như sau [11]: Ghép gan: 50 microgam/kg. Ghép thận: 75 - 100 microgam/kg.
+ Trường hợp ghép tim không sử dụng liệu pháp kháng thể cảm ứng, có thể bắt đầu tiêm truyền liên tục trong 24 giờ với liều hàng ngày 30 - 50 microgam/kg. Trong vòng 8 - 12 giờ sau khi ngừng tiêm truyền, cần cho uống thuốc với liều 300 microgam/kg/ngày, chia 2 lần [11]. + Để điều trị thải ghép ở trẻ em ghép gan và ghép thận, sử dụng tacrolimus như ở người lớn. Đối với trẻ em ghép tim, chuyển sang sử dụng tacrolimus, liều uống khởi đầu là 200 - 300 microgam/ngày, chia 2 lần [11].
- Ở Hoa Kỳ, liều hàng ngày chia làm 2 lần, được khuyến cáo dùng cho trẻ em như sau [11]: Ghép gan: 150 - 200 microgam/kg, bắt đầu khoảng 6 giờ sau phẫu thuật. Liều tiêm truyền tĩnh mạch giống như liều dùng ở người lớn. Liều sử dụng cần được điều chỉnh theo nồng độ đáy của tacrolimus trong máu; 9 ở trẻ em đòi hỏi liều tính theo kg thể trọng phải cao gấp 1,5 - 2 lần liều cho người lớn mới đạt được nồng độ đáy trong máu tương đương [11]. - Theo nghiên cứu của Xiao Chen và các cộng sự ở Trung Quốc, tacrolimus được dùng đường uống và liều khởi đầu là 0,3 mg/kg/ngày hai lần mỗi ngày [24].
Theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) 1. Định nghĩa theo dõi nồng độ thuốc trong máu - Theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) được định nghĩa là “hoạt động đo nồng độ thuốc lưu thông trong cơ thể, nhằm điều chỉnh chế độ liều, để nồng độ đạt trong một khoảng đích nhất định có liên quan chặt chẽ tới hiệu quả tối ưu cũng như hạn chế tối đa độc tính” [27]. Từ đó, TDM giúp đánh giá tình trạng bệnh nhân, cá thể hóa liều dùng và tối ưu hóa điều trị. Mục đích của theo dõi nồng độ thuốc trong máu - TDM hỗ trợ cá thể hóa chế độ liều thuốc bằng cách duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc trong máu trong khoảng mục tiêu điều trị [28].