Chương 1 - TỔNG QUAN 1. Tổng quan về bệnh 1. Khái niệm về bệnh sa sút trí nhớ Bệnh sa sút trí nhớ được định nghĩa bởi Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 1992 như sau: Sa sút trí nhớ là một hội chứng bệnh của não, có tính chất mạn tính và tiến triển, có sự xáo trộn nhiều chức năng của não liên quan đến trí nhớ, suy nghĩ, định hướng, học tập, ngôn ngữ và phán đoán. Song, ý thức không bị suy giảm.
Sự suy giảm trong kiểm soát cảm xúc, hành vi xã hội hoặc động lực thường đi kèm, đôi khi xuất hiện trước sự suy giảm chức năng nhận thức. Hội chứng xảy ra trong bệnh Alzheimer, bệnh mạch máu não và trong các điều kiện nguyên phát hoặc thứ phát khác ảnh hưởng đến não [66]. Sa sút trí nhớ là một hội chứng bệnh lý phổ biến ở người cao tuổi. Mặc dù bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến người già nhưng không phải là một phần bình thường của quá trình lão hóa.
Đa số các bệnh nhân rối loạn chức năng nhận thức đều do tổn thương không hồi phục các neuron thần kinh hai bên bán cầu (đặc biệt ở vùng vỏ não phối hợp) và/hoặc các cấu trúc dưới vỏ. Bệnh diễn biến từ từ tăng dần, suy giảm dần khả năng nhận thức, trí tuệ, cuối cùng mất hết khả năng sinh hoạt độc lập, phải lệ thuộc hoàn toàn vào người khác và thường tử vong do mắc phải các bệnh nhiễm trùng, tiết niệu [1]. Theo báo cáo của hiệp hội Alzhiemer năm 2018, trên thế giới có khoảng 50 triệu người mắc sa sút trí nhớ (chiếm khoảng 5% tổng số người trên 60 tuổi của thế giới). Ước tính cứ mỗi 3 giây sẽ có thêm 1 người mắc sa sút trí nhớ và số người mắc bệnh dự kiến tăng lên đến 152 triệu người vào năm 2050 [47].
Trong đó, số ca mắc mới ở châu Á chiếm gần 50% số ca trên thế giới và tập trung chủ yếu ở các nước thu thập thấp – trung bình. Nguy cơ mắc sa sút trí nhớ tăng theo tuổi. Tỷ lệ mắc sa sút trí nhớ của một người tăng gấp đôi sau mỗi 6,3 năm [49]. Việt Nam có xu hướng già hóa dân số nhanh.
Số người cao tuổi (trên 65 tuổi) chiếm hơn 10% tổng dân số [10]. Tuy nhiên, số người mắc sa sút trí nhớ trong nước chưa được đánh giá trên nghiên cứu quy mô lớn. Một số nghiên cứu được thực hiện với quy mô nhỏ tại địa phương từ năm 2009 – 2015 ước tính tỷ lệ mắc sa sút trí nhớ chiếm khoảng 4,5 – 5% tổng số người cao tuổi (trên 60 tuổi) [4,9,12]. Các thể sa sút trí nhớ và cơ chế bệnh sinh Sa sút trí nhớ bao gồm nhiều thể bệnh khác nhau.
Sa sút trí nhớ trong bệnh Alzheimer và trong bệnh mạch máu là hai thể bệnh thường gặp nhất: 1. Sa sút trí nhớ trong bệnh Alzheimer Bệnh Alzheimer là một bệnh thoái hóa não nguyên phát. Sự tích lũy của các mảng bám amyloid (A) ở ngoại bào và một dạng bất thường của protein tau ở trong tế bào thần kinh là hai trong nhiều thay đổi ở não của bệnh nhân mắc Alzheimer. Nguyên nhân gây bệnh và cơ chế bệnh sinh chưa được làm sáng tỏ do sự phức tạp của các yếu tố gây bệnh.
Nhiều giả thuyết được hình thành để giải thích về nguyên nhân gây bệnh cũng như cơ chế bệnh sinh, ví dụ như giả thuyết về amyloid (A), protein Tau, cholinergic,. Giả thuyết về cholinergic Trong não, các tế bào thần kinh hệ cholinergic có mặt nhiều ở vùng vỏ não và đồi hải mãi, chịu trách nghiệm về trí nhớ và học tập. Acetylcholin là chất dẫn truyền thần kinh quan trọng của hệ cholinergic, có vai trò hoạt hóa thụ thể nicotinic và muscarinic. Giả thuyết cholinergic là giả thuyết được đưa ra bởi hai nhà khoa học Davies và Maloney vào năm 1976 [22].
Giả thuyết cho rằng nguyên nhân gây bệnh Alzheimer có thể do giảm số lượng acetylcholin và suy yếu thụ thể nicotinic và muscarinic dẫn đến suy giảm dẫn truyền thần kinh. Giả thuyết là cơ sở cho việc nghiên cứu phát triển thuốc hướng tăng cường hoạt động của chất dẫn truyền thần kinh acetylcholin. Giả thuyết về amyloid (A ) và protein tau Hardy John và cộng sự đã đưa ra giả thuyết về A để giải thích cho cơ chế bệnh Alzheimer năm 1991 [31]. Những A là kết quả của quá trình biến đổi bất thường của APP – một protein xuyên màng chưa rõ chức năng cụ thể.
APP là protein nằm trong màng, được phân cắt bởi 3 loại enzym -, - và -secretase. Một trong những sản phẩm của quá trình phân cắt APP là một loại protein không tan tự kết tụ (A 40 và A 42 ) từ đoạn cắt --. Dưới tác động của Apolipoprotein E (APOE) - protein vận chuyển giúp phân bố cholesterol trong mô não, những peptid này kết tụ với nhau hình thành các mảng amyloid. Những mảng amyloid gây suy giảm trí nhớ và nhận thức nhờ can thiệp vào sự giao tiếp của các nơ-ron tại synap.
Các A kích 4 thích quá trình phosphoryl hóa protein tau và phát triển các đám rối tơ thần kinh NFT. Protein Tau là thành phần quan trọng của tế bào thần kinh có vai trò cố định và ổn định cấu trúc của vi ống ở sợi trục. Trong Alzheimer, protein tau bị phosphoryl hóa, tách ra và tích lũy thành các đám rối tơ thần kinh NFT, ngăn sự di chuyển của dưỡng chất và các phân tử thiết yếu bên trong tế bào, gây chết tế bào thần kinh. Sự tích lũy A góp phần khởi động quá trình phosphoryl hóa protein tau.
Ngược lại, một nghiên cứu khác cho thấy protein tau độc có thể tăng cường sản xuất A [33]. Sự hiện diện của A và tau độc kích hoạt các tế bào miễn dịch ở não (tế bào thần kinh đệm). Các tế bào này có nhiệm vụ loại bỏ các protein độc, song cũng làm chết tế bào thần kinh. Viêm mạn tính được cho là xảy ra khi các tế bào thần kinh đệm không còn đảm nhận được nhiệm vụ của chúng.
Khi viêm xảy ra, các yếu tố miễn dịch được kích hoạt kéo theo sự hình thành các gốc tự do phá hủy màng tế bào. Teo não là kết quả do chết các tế bào thần kinh. Ngoài ra, A và tau độc cũng làm giảm khả năng sử dụng glucose ở não gây suy yếu các chức năng bình thường [15]. Giả thuyết về Glutamat Glutamat là chất dẫn truyền thần kinh kích thích nhanh ở não đóng vai trò quan trọng trong học tập, trí nhớ và vận động.
Glutamat hoạt hóa ba loại thụ thể chính là Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoazolepropionic acid (AMPA), N- methyl-D-aspartat (NMDA) và thụ thể hướng chuyển hóa. Trong đó, thụ thể NMDA cho phép ion Na+ và Ca2+ đi vào tế bào. Quá trình exitotoxicity xảy ra khi kích thích quá mức các thụ thể NMDA bởi glutamat hoặc các acid amin có cấu trúc tương tự, làm nồng độ các ion Ca2+ trong tế bào tăng cao, gây tổn thương và chết tế bào [24]. Sa sút trí nhớ trong bệnh mạch máu Sa sút trí nhớ trong bệnh mạch máu là thể bệnh phổ biến đứng thứ hai sau bệnh Alzheimer, chiếm 10 – 20% các trường hợp mắc bệnh.
Sa sút trí nhớ do nguyên nhân mạch máu làm giảm lượng máu tới não, gây tổn thương tế bào thần kinh và ít hồi phục. Biểu hiện của bệnh thường đột ngột, nhanh (nếu bị tai biến mạch máu mới) hoặc tiến triển theo từng nấc (trong trường hợp tái phát tai biến nhiều lần) [57]. Các thể sa sút trí nhớ khác Sa sút trí nhớ còn do các nguyên nhân hiếm gặp khác gây ra, có thể kể đến như sa sút trí nhớ thể Lewy, sa sút trí nhớ thể thái dương, sa sút trí nhớ trong bệnh Parkinson, Huntington, Creutzfeldt-Jakob (CJD), sa sút trí nhớ trong bệnh suy giảm 5 miễn dịch ở người (ví dụ HIV), các bệnh chuyển hóa và nội tiết (ví dụ suy giáp, lupus ban đỏ hệ thống, tăng calci huyết, thiếu vitamin B12) [66]. Các thuốc điều trị bệnh sa sút trí nhớ Hiện nay chưa có thuốc nào có thể làm chậm hoặc dừng quá trình diễn tiến của bệnh sa sút trí nhớ.
Tổ chức FDA đã chấp nhận 6 thuốc trong điều trị sa sút trí nhớ bao gồm: tacrin, rivastigmin, galantamin, donepezil, memantin và memantin phối hợp donepezil [15]. Nhóm thuốc ức chế enzym Acetylcholinesterase (AChE) Giả thuyết cholinergic được lấy làm trung tâm để phát triển các thuốc. Giả thuyết cho rằng nguyên nhân gây bệnh Alzheimer có thể do giảm số lượng acetylcholin và suy yếu thụ thể nicotinic và muscarinic dẫn đến suy giảm dẫn truyền thần kinh [17]. Nhóm thuốc có tác dụng ức chế AChE có phục hồi, tăng thời gian tồn tại các chất dẫn truyền thần kinh Acetylcholin từ đó cải thiện trí nhớ và nhận thức.
Nhóm ức chế AChE gồm 4 thuốc đã được tổ chức FDA cấp phép sử dụng (Tacrin, Donepezil, Rivastigmin và Galantamin). Tacrin ức chế không cạnh tranh với enzym acetylcholinesterase nhưng gây độc cho gan nên hiện nay hiếm khi được sử dụng [64]. Các thuốc thế hệ sau (Donepezil, Rivastigmin và Galantamin) được sử dụng để thay thế cho Tacrin. Ngoài khả năng ức chế AChE, Rivastigmin có thể ức chế cả BuChE, trong khi galantamin có tác dụng trong việc điều biến các thụ thể nicotinic.
Cả hai được sử dụng để điều trị Alzheimer mức độ nhẹ - trung bình. Donepezil chỉ ức chế chọn lọc AChE nên ít có độc tính ngoại biên hơn, được sử dụng để điều trị trong cả trường hợp nặng. Các tác dụng phụ thường gặp trên hệ tiêu hóa (mệt mỏi, buồn nôn và tiêu chảy), hệ thần kinh (lo lắng, khó chịu) và hệ tim mạch (nhịp tim chậm) [41]. Nhóm thuốc ức chế thụ thể NMDA Thuốc duy nhất trong nhóm này được tổ chức FDA phê duyệt là Memantin.
Memantin là chất ức chế thụ thể NMDA không cạnh tranh, có tác dụng bảo vệ thần kinh, ngăn cản việc mất tế bào thần kinh. Memantin dung nạp tốt hơn vào cơ thể [40]. Tác dụng phụ thường gặp trên hệ tiêu hóa (buồn nôn, tiêu chảy hoặc táo bón) và hệ thần kinh (lú lẫn và hưng phấn) [41]. Memantin phối hợp donepezil cho thấy sự cải thiện lớn về chức năng nhận thức và ghi nhớ ở bệnh nhân sa sút trí nhớ [20].
6 Ngoài ra, người ta còn sử dụng các chất chống oxy hóa như vitamin E, vitamin C, các dược liệu (bạch quả, đinh lăng,.), thuốc giảm đau không steroid để hỗ trợ điều trị sa sút trí nhớ. Tổng quan về cây Thạch tùng răng cưa 1. Đặc điểm thực vật Thạch tùng răng cưa có tên khoa học là Huperzia serrata (Thunb. hay còn được biết đến là Lycopodium serratum thuộc họ Thông đất (Lycopodiaceae).
Tên khác là Thạch tùng răng hoặc Chân sói.