ĐẶT VẤN ĐỀ Sa sút trí nhớ (SSTN) được biết đến là một bệnh thoái hoá thần kinh tiến triển liên quan đến tuổi tác, làm suy giảm khả năng nhớ và nhận thức [1]. Sa sút trí nhớ thường do nhiều nguyên nhân khác nhau như: Alzheimer; các bệnh về mạch máu; do các tác nhân như rượu, tác nhân kích thích/ức chế thần kinh, các tác nhân tác động tâm thần; do tổn thương và rối loạn chức năng não và bệnh cơ thể. Trong các nguyên nhân đó, nhiều nguyên nhân cần quan tâm trị liệu do có thể sử dụng thuốc và các sản phẩm hỗ trợ để làm chậm sự biểu hiện bệnh (Alzheimer; các bệnh về mach máu; do các tác nhân như rượu, tác nhân kích thích/ức chế thần kinh, các tác nhân tác động tâm thần). Sa sút trí nhớ do Alzheimer thường gặp ở người cao tuổi và theo báo cáo Thế giới năm 2021 (World Alzheimer Report 2021) trên thế giới có hơn 65 triệu người mắc bệnh mất trí nhớ và Alzheimer, ước tính tăng lên 152 triệu vào năm 2050 [2].
Tại Việt Nam, theo các nghiên cứu về dịch tễ, hiện nay tỷ lệ bệnh sa sút trí tuệ trong cộng đồng trên 60 tuổi chiếm khoảng 4,2-7,9%, tỷ lệ này tăng lên rõ rệt theo nhóm tuổi, cứ 5 năm lại tăng gấp đôi. SSTN có tác động tiêu cực tới kinh tế và xã hội khi chi phí y tế để chăm sóc người bị bệnh chiếm tỷ lệ cao. Tính riêng năm 2019, tổng chi phí xã hội cho SSTN toàn cầu là 130 triệu đô la mỹ, và chi phí này dự kiến tăng tới khoảng 280 triệu đô la mỹ vào năm 2030 khi cả số người mắc bệnh và các chi phí chăm sóc bệnh nhân đều tăng. Điều này trở thành áp lực rất lớn cho hệ thống chăm sóc sức khoẻ và xã hội nói chung và gia đình bệnh nhân nói riêng, đòi hỏi các nhà khoa học cần có các nghiên cứu chuyên sâu, toàn diện để tìm ra các giải pháp kiểm soát có hiệu quả.
Điều trị SSTN hiện nay đang gặp phải nhiều khó khăn như: chi phí điều trị cho bệnh nhân lớn, thời gian điều trị kéo dài, đối tượng điều trị chủ yếu là người già những người thường có nhiều bệnh lý mắc kèm. Trong khi đó, FDA mới chỉ phê duyệt 05 thuốc sử dụng để điều trị triệu chứng rối loạn nhận thức, trong đó có 04 thuốc đã được sử dụng trong lâm sàng từ trước là donepezil, rivastigmin, galantamin, memantin, và 01 thuốc được phê duyệt từ tháng 6 năm 2021 là aducanumab, còn đặt ra tranh cãi đối với các nhà khoa học trên thế giới. Các thuốc này chủ yếu làm giảm triệu chứng của bệnh mà lại có nhiều tác dụng không mong muốn. Do đó, việc nghiên cứu tìm ra các sản phẩm có tiềm năng giảm nhẹ, điều trị sa sút trí nhớ, đặc biệt từ nguồn dược liệu tự nhiên góp phần giảm nhẹ gánh nặng y tế, kinh tế đối với người mắc và xã hội là vấn đề cấp thiết.
Cây thạch tùng răng cưa (Huperzia serrata (Thunb.) Trevis) đã được sử dụng theo y học cổ truyền ở Trung Quốc và Ấn Độ để điều trị suy giảm trí nhớ, rối loạn thần kinh, nhiễm trùng, nôn ra máu,…. Huperzin A, một alcaloid thuộc nhóm sesquiterpen là thành phần chính có hoạt tính sinh học trong thạch tùng răng cưa. Hiện nay, Huperzin A đã được nghiên cứu phát triển thành sản phẩm sử dụng phổ biến tại Trung Quốc để điều trị sa sút trí nhớ với liều 150-200 μg, 2 lần/ngày [5]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, alcaloid là thành phần chính có hoạt tính sinh học 1 Luan van trong dược liệu thạch tùng răng cưa [6], tuy nhiên tới nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ về tác dụng cải thiện trí nhớ của cao chiết alcaloid toàn phần từ dược liệu này.
Từ những thực trạng nêu trên, chúng tôi đặt ra câu hỏi rằng liệu alcaloid toàn phần chứa huperzin A chiết xuất từ thạch tùng răng cưa có thể là giải pháp thay thế tiềm năng bằng cách chứng minh hiệu quả cải thiện trí nhớ tốt hơn so với chỉ sử dụng huperzin A đơn thuần hay không? Để giải quyết câu hỏi nghiên cứu nêu trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá tác dụng chống sa sút trí nhớ của cao chiết giàu alcaloid từ thạch tùng răng cƣa (Huperzia serrata (Thunb.) Trevis) trên mô hình thực nghiệm bằng trimethyltin” với mục tiêu: Đánh giá được tác dụng cải thiện sa sút trí nhớ của cao chiết giàu alcaloid từ thạch tùng răng cưa trên mô hình thực nghiệm bằng trimethyltin. 2 Luan van CHƢƠNG 1. Tổng quan về sa sút trí nhớ 1. Định nghĩa Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO): “Sa sút trí tuệ là một hội chứng - thường có tính chất mãn tính hoặc tiến triển - dẫn đến suy giảm chức năng nhận thức (tức là khả năng xử lý suy nghĩ) ngoài những hậu quả thông thường của quá trình lão hóa sinh học.
Nó ảnh hưởng đến trí nhớ, tư duy, định hướng, hiểu biết, tính toán, năng lực học tập, ngôn ngữ và khả năng phán đoán. Ý thức không bị ảnh hưởng. Sự suy giảm chức năng nhận thức thường đi kèm, và đôi khi xảy ra trước, bởi những thay đổi về tâm trạng, kiểm soát cảm xúc, hành vi hoặc động lực [7].” Sa sút trí tuệ là kết quả của nhiều loại bệnh và chấn thương ảnh hưởng chủ yếu hoặc thứ hai đến não, chẳng hạn như bệnh Alzheimer hoặc đột quỵ. Các giai đoạn của sa sút trí nhớ Chứng sa sút trí nhớ ảnh hưởng đến mỗi người theo một cách khác nhau, tùy thuộc vào nguyên nhân cơ bản, tình trạng sức khỏe và chức năng nhận thức của người đó trước khi bị bệnh.
Các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến chứng sa sút trí tuệ có thể được hiểu theo ba giai đoạn. Giai đoạn đầu: giai đoạn đầu của bệnh sa sút trí tuệ thường bị bỏ qua vì khởi phát từ từ. Các triệu chứng phổ biến có thể bao gồm: - Hay quên - Mất dấu thời gian - Trở nên lạc lõng giữa những nơi quen thuộc. Giai đoạn giữa: khi sa sút trí tuệ tiến triển đến giai đoạn giữa, các dấu hiệu và triệu chứng trở nên rõ ràng hơn và có thể bao gồm: - Trở nên quên các sự kiện gần đây và tên của mọi người - Trở nên bối rối khi ở nhà - Ngày càng gặp khó khăn trong giao tiếp - Cần giúp đỡ chăm sóc cá nhân 3 Luan van - Trải qua những thay đổi về hành vi, bao gồm cả việc đi lang thang và đặt câu hỏi lặp đi lặp lại Giai đoạn muộn: giai đoạn muộn của sa sút trí tuệ là một trong những giai đoạn gần như phụ thuộc và không hoạt động.
Rối loạn trí nhớ nghiêm trọng, các dấu hiệu và triệu chứng thể chất trở nên rõ ràng hơn và có thể bao gồm: - Trở nên không biết về thời gian và địa điểm - Khó nhận ra người thân và bạn bè - Cần hỗ trợ chăm sóc cá nhân - Gặp khó khăn khi đi bộ - Trải qua những thay đổi về hành vi có tính chất leo thang và bao gồm cả hành vi gây hấn. Các thể sa sút trí nhớ và cơ chế bệnh sinh Có nhiều dạng sa sút trí tuệ khác nhau. Bệnh Alzheimer là dạng phổ biến nhất và có thể chiếm 60-70% các trường hợp [40]. Sa sút trí nhớ trong bệnh Alzheimer Alzheimer là một chứng rối loạn não, từ từ phá hủy trí nhớ và các kỹ năng tư duy, và cuối cùng là khả năng thực hiện những công việc đơn giản nhất.
Những thay đổi trong não có thể bắt đầu từ một thập kỷ trở lên trước khi các triệu chứng xuất hiện. Trong giai đoạn đầu của bệnh Alzheimer, những thay đổi độc hại đang diễn ra trong não, bao gồm sự tích tụ bất thường của protein tạo thành mảng amyloid và đám rối tau. Các tế bào thần kinh khỏe mạnh trước đây ngừng hoạt động, mất kết nối với các tế bào thần kinh khác và chết. Nhiều thay đổi phức tạp khác của não được cho là cũng đóng một vai trò nào đó trong bệnh Alzheimer.
Tổn thương ban đầu dường như diễn ra ở vùng hồi hải mã và vỏ não, là những phần của não thiết yếu trong việc hình thành ký ức. Khi nhiều tế bào thần kinh chết đi, các phần bổ sung của não bị ảnh hưởng và bắt đầu thu nhỏ lại. Vào giai đoạn cuối của bệnh Alzheimer, tổn thương lan rộng và mô não bị thu hẹp đáng kể. Tuy nhiên, nguyên nhân gây bệnh và cơ chế bệnh sinh chưa được làm sáng tỏ do sự phức tạp của các yếu tố gây bệnh.
Đã có nhiều giả thuyết được đưa ra để giải thích 4 Luan van về nguyên nhân gây bệnh và cơ chế bệnh sinh, ví dụ như giả thuyết về amyloid β (Aβ), protein Tau, cholinergic… Giả thuyết về cholinergic Trong não, vùng hồi hải mã và vỏ não là những phần chịu trách nhiệm về trí nhớ và học tập. Ở đây tập trung nhiều các tế bào thần kinh hệ cholinergic với chất dẫn truyền thần kinh quan trọng là acetylcholin. Chất dẫn truyền có chức năng hoạt hóa các thụ thể nicotinic và muscarinic. Năm 1976, hai nhà khoa học Davies, Maloney và các cộng sự đã công bố giả thuyết Cholinergic trong bệnh Alzheimer.
Theo đó, họ cho rằng sự giảm số lượng acetylcholin và suy yếu thụ thể nicotinic và muscarinic dẫn đến suy giảm dẫn truyền thần kinh. Giả thuyết này là cơ sở cho việc phát triển các thuốc tăng cường hoạt động của acetylcholin [8]. Giả thuyết amyloid β và protein Tau Giả thuyết này được đưa ra bơi Hardy và Allsop vào năm 1991, giải thích chính cho cơ chế bệnh sinh của Alzheimer [9]. Aβ là một peptit bao gồm khoảng 40 axit amin, được hình thành bởi sự phân cắt tuần tự của protein tiền chất amyloid β (APP) bởi β-secretase (BACE 1) và γ-secretase ( một phức hợp chứa presenilin 1) APP là một protein xuyên màng có liên quan đến sự phát triển tế bào thần kinh và vận chuyển theo trục [10].
Ở những người bình thường, Aβ được loại bỏ khỏi APP bởi β- và γ-secretase và được giải phóng ra bên ngoài tế bào, nơi nó nhanh chóng bị phân hủy hoặc bị loại bỏ. Tuy nhiên, ở những đối tượng lớn tuổi hoặc trong tình trạng bệnh lý, khả năng trao đổi chất để phân hủy Aβ bị giảm và có thể tích lũy các peptit Aβ. Aβ 40 và Aβ 42 (kỵ nước hơn Aβ 40), chứa 40 và 42 gốc axit amin tương ứng, là thành phần chính của Aβ tích lũy.