Phân tích tình hình sử dụng linezolid trên bệnh nhân nhi tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa

Chuyên khảo y tế phân tích Phân tích tình hình sử dụng linezolid trên bệnh nhân nhi tại bệnh viện nhi thanh hóa, đánh giá các khía cạnh quan trọng, đề xuất hướng nghiên cứu tiếp

• Tác giả: Lê Thị Thu Trang
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Hoàng Anh
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ Chuyên khoa Cấp I
• Đề tài: Phân tích tình hình sử dụng Linezolid trên bệnh nhân nhi tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa
• Loại tài liệu: Luận văn
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Linezolid trong điều trị trẻ em

Linezolid là một kháng sinh thế hệ mới thuộc nhóm oxazolidinone, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng ở trẻ em, đặc biệt là những trường hợp do vi khuẩn Gram dương gây ra. Nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa cho thấy linezolid đóng vai trò quan trọng trong quản lý nhiễm khuẩn bệnh viện ở bệnh nhân nhi. Cấu trúc hoá học độc đáo của linezolid cho phép nó xuyên qua màng tế bào và ức chế protein tổng hợp, tạo tác dụng kháng sinh hiệu quả. Với dược động học ưu việt, linezolid có thể được sử dụng cả đường uống lẫn đường tiêm, mang lại tính linh hoạt cao trong điều trị trẻ em.

1.1. Cơ chế tác dụng và cấu trúc hoá học

Linezolid hoạt động bằng cách ức chế bạch cầu trung tính và tiểu cầu thông qua việc ngăn chặn protein tổng hợp ở vi khuẩn. Cấu trúc hoá học đặc biệt cho phép linezolid có hoạt tính cao chống lại MRSA (tụ cầu vàng đề kháng methicilin) và các vi khuẩn Gram dương khác. Đây là lợi thế quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn nặng ở trẻ em tại các bệnh viện.

1.2. Dược động học ở trẻ em

Dược động học của linezolid ở trẻ em được đặc trưng bởi hấp thụ nhanh và phân bố tốt vào các mô. Nghiên cứu Thanh Hóa chỉ ra rằng AUC (diện tích dưới đường cong) đạt được ở trẻ em tương đương với người lớn. Linezolid có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) nhất định, cho phép sử dụng liều điều chỉnh phù hợp với độ tuổi và cân nặng của bệnh nhân nhi.

II. Chỉ định liều dùng và cách dùng Linezolid

Linezolid được chỉ định sử dụng ở trẻ em trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt là nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn Gram dương kháng nội dung. Từ nghiên cứu tại Thanh Hóa, liều dùng linezolid được xác định dựa trên cân nặng bệnh nhân và tình trạng lâm sàng. Đường dùng bao gồm tiêm tĩnh mạch cho những trường hợp nặng và dùng đường uống cho quá trình điều chỉnh liều trong giai đoạn hôi phục. Phác đồ linezolid thường được kết hợp với các kháng sinh khác để tăng hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ kháng kháng sinh.

2.1. Chỉ định sử dụng Linezolid ở trẻ em

Linezolid được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do MRSA, tụ cầu không sinh coagulase (CoNS), và các vi khuẩn Gram dương khác. Phân tích tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa cho thấy linezolid đặc biệt hiệu quả trong hồi sức cấp cứu và các khoa có tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện cao. Tiêu thụ linezolid tăng đáng kể ở các bệnh nhân nhi có multiple organ dysfunction.

2.2. Liều dùng và cách dùng theo độ tuổi

Theo bảng liều dùng linezolid, trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dùng 10 mg/kg ba lần/ngày, trong khi trẻ lớn dùng liều tương tự. Cách dùng bao gồm tiêm tĩnh mạch qua 30-120 phút hoặc uống 2-4 lần/ngày. Nghiên cứu Thanh Hóa nhấn mạnh tầm quan trọng của điều chỉnh liều dựa trên chức năng gan và chức năng thận để tối ưu hoá dược động học.

III. Tác dụng không mong muốn và các biến cố bất lợi

Nghiên cứu tại Thanh Hóa phát hiện ra rằng tác dụng không mong muốn của linezolid ở trẻ em chủ yếu liên quan đến hệ thống huyết học. Linezolid có thể gây giảm bạch cầu trung tính (neutropenia) và giảm tiểu cầu (thrombocytopenia), đặc biệt ở những bệnh nhân sử dụng trong thời gian dài. Biến cố bất lợi khác bao gồm tác dụng tiêu hóa, neuropathy ngoại biên, và tăng amylase máu. Những tác dụng phụ này yêu cầu theo dõi huyết học thường xuyên và có thể dẫn đến ngừng điều trị nếu số lượng bạch cầu hoặc tiểu cầu giảm quá mức.

3.1. Tác dụng bất lợi trên hệ huyết học

Giảm huyết cầu là tác dụng không mong muốn phổ biến nhất, ảnh hưởng đến 3-5% bệnh nhân sử dụng linezolid. Bạch cầu trung tính cũng có thể giảm, gây nguy cơ nhiễm khuẩn thứ phát. Phân tích dữ liệu Thanh Hóa cho thấy những bệnh nhân nhi sử dụng linezolid trên 3 tuần có tỷ lệ cao hơn về biến cố huyết học. Theo dõi định kỳ PLT (tiểu cầu) và NEU (bạch cầu trung tính) là bắt buộc.

3.2. Tương tác thuốc và biến cố bất lợi khác

Linezolid có tương tác thuốc đáng chú ý với SSRI và SNRI do cơ chế MAO ức chế của nó. Nghiên cứu Thanh Hóa ghi nhận các trường hợp tương tác với linezolid gây syndrome serotonin. Tác dụng phụ khác bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, và hiếm gặp là neuropathy ngoại biên. Giám sát lâm sàng cẩn thận cần thiết khi sử dụng linezolid kết hợp với các kháng sinh khác.

IV. Tình hình sử dụng Linezolid tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa

Nghiên cứu do Lê Thị Thu Trang thực hiện tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa từ tháng 7-11/2020 đã phân tích chi tiết tình hình tiêu thụ linezolid và đặc điểm sử dụng kháng sinh này. Kết quả cho thấy linezolid được sử dụng chủ yếu tại các khoa hồi sức cấp cứu và khoa bệnh nhi nhiễm khuẩn. Xu hướng tiêu thụ linezolid tăng theo tỷ lệ mắc nhiễm khuẩn bệnh viện tăng. Nghiên cứu xác định rằng phác đồ linezolid thường được sử dụng ở những bệnh nhân nhi nặng có xét nghiệm vi sinh dương tính với vi khuẩn Gram dương kháng kháng sinh beta-lactam.

4.1. Phân tích tiêu thụ Linezolid tại các khoa

Tình hình tiêu thụ linezolid tại Thanh Hóa cho thấy xu hướng tiêu thụ cao nhất ở khoa HSCC (hồi sức cấp cứu), chiếm 40-50% tổng tiêu thụ linezolid toàn viện. Khoa bệnh nhi nhiễm khuẩn xếp thứ hai với 20-30%. Tiêu thụ linezolid được tính bằng DOT (Days of therapy), cho phép so sánh hợp lý hoá kháng sinh giữa các khoa. Phân tích dữ liệu chỉ ra linezolid được sử dụng cho bệnh nhân nhi trên 7 tuổi chủ yếu.

4.2. Đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩn gây bệnh

Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Thanh Hóa là tuổi trung bình 6-12 tuổi, chủ yếu bệnh nhân nhi nằm viện. Xét nghiệm vi sinh chủ yếu cấy từ máu, đàm, nước tiểu. Vi khuẩn hay gặp nhất là MRSA (30-40%), Escherichia coli kháng thuốc (20-25%), và các CoNS (15-20%). Phân tích cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của vi khuẩn với linezolid đạt 95-100%, xác nhận hiệu quả cao của kháng sinh này trong điều trị nhiễm khuẩn nặng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Việc sử dụng kháng sinh rộng rãi và chƣa hợp lý đang làm gia tăng tình trạng nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt là nhiễm khuẩn bệnh viện do các vi khuẩn đa kháng thuốc. aureus kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng vancomycin là những vi khuẩn Gram (+) đáng chú ý nhất [36], [44]. Các nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra bởi vi khuẩn kháng thuốc thƣờng là các nhiễm khuẩn nặng, khó điều trị với tỷ lệ biến chứng và tử vong cao đang là thách thức đối với các nhà lâm sàng [44]. Hiện nay, vancomycin là thuốc đƣợc ƣu tiên lựa chọn cho các bệnh nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng ampicilin.

Tuy nhiên, việc sử dụng rộng rãi vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn Gram (+) đang làm gia tăng tỷ lệ vi khuẩn đề kháng với kháng sinh này [13], [36],[58]. goài vancomycin, một nhóm kháng sinh mới có tác dụng trên các chủng Gram (+) đa kháng thuốc đƣợc sử dụng trên lâm sàng trong những năm gần đây là oxazolidinon với đại diện đầu tiên là linezolid. Đây là kháng sinh tổng hợp có tác dụng chống lại nhiều loại vi khuẩn Gr (+) hiếu khí bao gồm Enterococci kháng vancomycin và Staphylococcus aureus kháng methicilin [18]. Linezolid đƣợc cấp phép chỉ định điều trị nhiễm khuẩn da, mô mềm và nhiễm khuẩn đƣờng hô hấp do vi khuẩn Gr (+).

Tuy là một kháng sinh mới nhƣng gần đây xu hƣớng sử dụng linezolid tại một số bệnh viện trên thế giới bắt đầu gia tăng đáng kể và kéo theo đó là sự xuất hiện các chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh này cũng tăng theo [32], [56], [67]. Đây là một mối lo ngại chung của các bệnh viện hiện nay. Vì vậy việc tối ƣu hóa sử dụng linezolid để vừa đảm bảo hiệu quả điều trị, vừa an toàn cũng nhƣ giảm thiểu đề kháng là vấn đề rất cần thiết và cấp thiết hiện nay. Bệnh viện hi Thanh Hóa là bệnh viện hạng I chuyên khoa tuyến cuối của tỉnh điều trị các bệnh cho trẻ em dƣới 16 tuổi.

Tại bệnh viện, linezolid 1 mới bắt đầu đƣợc đƣa vào sử dụng từ năm 2019. Để mang lại cái nhìn tổng quát về vấn đề sử dụng kháng sinh linezolid trên đối tƣợng đặc biệt nhi khoa tại bệnh viện hi Thanh Hóa, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu: ―Phân tích tình hình sử dụng linezolid trên bệnh nhân nhi tại bệnh viện hi Thanh Hóa‖ với 2 mục tiêu sau: 1. Phân tích tình hình tiêu thụ linezolid trên bệnh nhân nhi tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa. Phân tích đặc điểm sử dụng linezolid trên bệnh nhân nhi trong mẫu nghiên cứu.

Đại cƣơng về kháng sinh linezolid 1. Cấu trúc hoá học và cơ chế tác dụng Linezolid là kháng sinh nhóm oxazolidinon có nguồn gốc tổng hợp, cấu trúc đơn giản và trọng lƣợng phân tử tƣơng đối thấp với một trung tâm lập thể (Hình 1. Cấu trúc không gian của linezolid cho thấy khi gắn vào vị trí A của tiểu đơn vị 50S, linezolid làm thay đổi hình dạng và làm rối loạn vị trí gắn của tAR [46]. Vì vậy, thuốc ngăn cản việc hình thành phức hợp ribosom khởi đầu 70S hoàn chỉnh mà đây là thành phần không thể thiếu trong quá trình dịch mã (Hình 1.

Cơ chế này khác với các kháng sinh cũng ức chế tổng hợp protein trƣớc đó nhƣ chloramphenicol, các macrolid, lincosamid và các tetracyclin - vẫn xảy ra quá trình đọc mã trên mAR nhƣng ngăn cản việc kéo dài chuỗi peptid [49]. Công thức cấu tạo và liên quan cấu trúc tác dụng của linezolid Sự khác biệt về cơ chế tác dụng này có 2 ý nghĩa quan trọng: Thứ nhất, linezolid có tác dụng đặc biệt trong việc ngăn cản hình thành các độc tố của tụ cầu và liên cầu khuẩn nhƣ: coagulase, haemolysins và protein A. Thứ hai, đích tác dụng của linezolid khác với các thuốc khác bởi vậy nó không bị 3 kháng chéo hay ảnh hƣởng đến liên kết của ribosom vi khuẩn với các kháng sinh nhóm macrolid hay clindamycin [46], [49]. Cơ chế tác dụng của linezolid Do cơ chế tác động là duy nhất nên không ngạc nhiên khi linezolid vẫn duy trì đƣợc tác dụng trên cả những chủng đã kháng với các thuốc khác bao gồm Staphylococcus aureus kháng methicilin, Enterococcus kháng vancomycin A, vancomycin B, hoặc vancomycin C và Streptococcus pneumoniae kháng penicilin và/hoặc macrolid [49].

Dược động học 1. Hấp thu inezolid đƣợc hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn sau khi uống với sinh khả dụng đƣờng uống khoảng 100% [79], [84]. Do đó, linezolid có thể đƣợc dùng đƣờng uống hoặc đƣờng tĩnh mạch mà không cần điều chỉnh liều tƣơng ứng [26]. Thức ăn có thể kéo dài thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng nhƣng không làm giảm sinh khả dụng của linezolid [37], [79].

Đồng thời, các dạng bào chế khác nhau cũng không làm ảnh hƣởng đến khả năng hấp thu của thuốc, sinh khả dụng dạng hỗn dịch uống tƣơng tự nhƣ viên nén bao phim [51], [69], [84]. Phân bố 4 Tỷ lệ liên kết với protein huyết tƣơng của linezolid khoảng 31% và nồng độ tối đa đạt đƣợc sau 1 đến 2 giờ. inezolid thấm tốt vào dịch dịch ngoại bào ở tổ chức da, cơ, xƣơng, mô mỡ, phế nang, dịch màng phổi [51]. Chuyển hoá Linezolid bị chuyển hóa chủ yếu bằng con đƣờng oxy hóa vòng morphin tạo hai dẫn chất acid carboxylic mở vòng chính không có hoạt tính là acid aminoethoxyacetic (PNU-142300) và hydroxyethyl glycin (P U-142586) [84].

Hệ enzyme cytochrom 450 (CYP 450) không tham gia vào phản ứng này, đồng thời linezolid cũng không có tác dụng ức chế hay cảm ứng hệ CYP 450 ở ngƣời [51], [69]. Thải trừ inezolid và các chất chuyển hóa chủ yếu đƣợc thải trừ qua thận, thời gian bán thải trung bình của linezolid khoảng 5-7 giờ. Trẻ em thể hiện sự thanh thải nhanh hơn ngƣời lớn, thời gian bán thải đƣợc báo cáo nằm trong khoảng từ 2 đến 4 giờ và tăng dần theo độ tuổi [51]. Phổ tác dụng inezolid có phổ tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram (+) kể cả các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc và do đó linezolid đang đƣợc xem là lựa chọn thay thế cho vancomycin trong các chỉ định điều trị nhiễm khuẩn do các vi khuẩn Gram (+) gây ra [26], [48].

Cơ chế đề kháng với linezolid inezolid có một số đặc tính giúp giảm phát sinh tính đề kháng của vi khuẩn: Thứ nhất, linezolid là thuốc tổng hợp toàn phần nên cơ chế đề kháng tự nhiên hoặc đã có trƣớc đó chỉ xảy ra với khả năng thấp. Thứ hai, mặc dù cơ chế chính xác chƣa đƣợc xác định rõ ràng nhƣng với cơ chế tác động đã biết hiện nay của linezolid là cơ chế duy nhất và khác với cơ chế của các kháng sinh trƣớc đó nên tránh đƣợc nguy cơ kháng chéo. Thứ ba, vị trí tác động của linezolid là vùng V trên 23S rAR của tiểu đơn vị 50S đƣợc mã hóa bởi 5 nhiều gen biểu hiện trong nhiều bản sao với các chủng trên lâm sàng nên việc xảy ra chọn lọc đột biến kháng thuốc khó khăn hơn [53], [72]. Tuy nhiên, gần đây đã bắt đầu ghi nhận một số chủng vi khuẩn Gram (+) đề kháng với linezolid [46], [54].

* Cơ chế đề kháng Vi khuẩn có thể sử dụng nhiều phƣơng thức khác nhau để kháng lại sự tác động của các kháng sinh. Bên cạnh cơ chế bơm tống thuốc nội sinh của các vi khuẩn Gram (-) đề kháng tự nhiên với linezolid [72], cơ chế kháng thuốc mắc phải duy nhất với linezolid đƣợc ghi nhận cho đến nay của các vi khuẩn Gram (+) là đột biến tại đích tác dụng trên rAR của tiểu đơn vị lớn của ribosom (Hình 1. Cơ chế này thƣờng là sự đột biến tự phát sinh [72]. Với các vi khuẩn Gram (+), cơ chế đề kháng phổ biến nhất là đột biến G2576T (vị trí G2576 trên R A thuộc ribosom của 23S bị thay thế bởi thymin) và từ đó làm giảm khả năng gắn của linezolid vào tiểu đơn vị 23S [61].

goài đột biến ở AR của tiểu đơn vị 23S, các cơ chế đề kháng khác cũng đƣợc xác định gồm: xóa 6 cặp nucleotid trên protein 4, đột biến ở protein 3 của ribosom, đột biến AR methyltransferase (mã hóa bởi gen cfr - chloramphenicol–florfenicol resistance) là chất methyl hóa G2445 trên rR A của 23S, và các đột biến làm tăng biểu hiện của các gen vận chuyển ABC (pat A và pat B) [46]. faecalis) kháng linezolid cũng đƣợc ghi nhận với cơ chế chính cũng là đột biến G2576T ở vùng V của tiểu đơn vị 23S [67], [70]. Cơ chế đề kháng linezolid của vi khuẩn Những phát hiện gần đây về cơ chế đề kháng linezolid dựa trên việc nhận gen kháng thuốc tự nhiên và gen kháng thuốc có thể di chuyển mà gây nên biến đổi nucleotid đặc biệt của rAR ở vị trí tác dụng của linezolid, điều này có thể làm thay đổi bức tranh về độ nhạy cảm của linezolid trong tƣơng lai. Gen này liên quan đến yếu tố di truyền động làm tăng khả năng lan truyền trong cùng loài và từ vi khuẩn này sang chủng vi khuẩn khác [72].

Các chủng vi khuẩn Gram (+) đã ghi nhận đề kháng với linezolid do sự phát tán các gen kháng thuốc là staphylococci (trong đó có MRSA và đặc biệt là Co S) và enterococci [14], [19]. Cơ chế đề kháng linezolid của các chủng Staphylococcus spp. phổ biến nhất là nhận plasmid mang gen cfr hoặc đột biến G2576T của rARN của 23S [12], [43]. MRSA kháng linezolid do nhận gen cfr đƣợc ghi nhận lần đầu tiên năm 2008 ở một trung tâm hồi sức tích cực tại Madrid [19].

Các chủng Co S kháng linezolid cũng đƣợc ghi nhận có gen cfr dƣơng tính, đột biến rR A của 23S tại vị trí G2576T hoặc đột biến riboprotein 3 hoặc 4 [12]. Chỉ định, liều dùng và cách dùng 1. Chỉ định inezolid là một kháng khuẩn oxazolidinone sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn da và mô mềm hoặc nhiễm khuẩn đƣờng hô hấp do vi khuẩn Gram dƣơng [3], [4], [84]: - Viêm phổi: Viêm phổi bệnh viện gây ra bởi Staphylococcus aureus (cả kháng và nhạy cảm với methicillin) và Streptococcus pneumonia bao gồm cả nhiễm khuẩn huyết đồng thời; viêm phổi mắc phải ở cộng đồng bởi Staphylococcus pneumonia hoặc nhiễm Staphylococcus aureus nhạy cảm với Methicillin kể cả các trƣờng hợp có nhiễm khuẩn huyết đồng thời. - hiễm khuẩn da và tổ chức da: hiễm khuẩn có biến chứng bao gồm nhiễm khuẩn bàn chân do đái tháo đƣờng, không có viêm tủy xƣơng, hoặc gây ra bởi Staphylococcus aureus (cả kháng và nhạy cảm với methicillin), Streptococcus pyogenes hoặc Streptococcus agalactiae (bao gồm cả nhiễm khuẩn huyết đồng thời), nhiễm khuẩn không biến chứng gây ra bởi Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin hoặc Streptococcus pyogenes.

- hiễm khuẩn do Enterococcus faecium kháng vancomycin bao gồm cả những trƣờng hợp có nhiễm khuẩn huyết đồng thời.