ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, allopurinol là thuốc hạ acid uric máu lựa chọn đầu tay trong điều trị Gout cho tất cả các bệnh nhân, bao gồm cả bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính từ giai đoạn 3 trở lên [42]. Tuy nhiên, một trong những tác dụng không mong muốn đáng chú ý của allopurinol là các phản ứng nghiêm trọng trên da xảy ra muộn, đặc biệt là hội chứng Stevens-Johnson và hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (SJS/TEN). SJS/TEN liên quan đến allopurinol là phản ứng hiếm gặp nhưng có tỷ lệ tử vong cao (20-30%) [34]. SJS/TEN không chỉ để lại những biến chứng về sức khỏe mà còn ảnh hưởng đến tâm lý của người bệnh, chính vì vậy SJS/TEN đang là một trong những phản ứng có hại của thuốc được quan tâm hiện nay [69].
Allopurinol đã được ghi nhận là nguyên nhân hàng đầu gây ra SJS/TEN trong một số nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam [2], [8], [47]. Nguyên nhân có thể liên quan đến đa hình di truyền đột biến HLA-B*58:01 chiếm tỷ lệ cao hơn trong quần thể người Việt nói riêng cũng như một số chủng tộc người châu Á trong khu vực nói chung. Đột biến HLA-B*58:01 cũng đã được xác định là yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng nguy cơ gây các phản ứng trên da nghiêm trọng khi sử dụng allopurinol [85]. Việc xét nghiệm sàng lọc di truyền HLA-B*58:01 đã được khuyến cáo thực hiện trước khi kê đơn allopurinol [50].
Tuy nhiên, tại Việt Nam này chưa được triển khai rộng rãi. Bên cạnh đó, việc sử dụng allopurinol không hợp lý để điều trị các trường hợp tăng acid uric máu không có triệu chứng và khởi đầu điều trị với liều cao vẫn xảy ra phổ biến tại Việt Nam và thế giới [121], [106]. Do đó, cần có những can thiệp quản lý nguy cơ để giảm thiểu khả năng xuất hiện SJS/TEN và sử dụng hợp lý allopurinol trong thực hành lâm sàng. Cơ sở dữ liệu (CSDL) báo cáo ADR tự nguyện là nguồn dữ liệu cung cấp khối lượng thông tin lớn với chi phí thấp, tiết kiệm thời gian và nhân lực, đặc biệt là với các ADR hiếm gặp như SJS/TEN [45].
Các nghiên cứu về phản ứng dị ứng allopurinol hay SJS/TEN từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện Việt Nam đã được thực hiện, đã chỉ ra sự hình thành tín hiệu của phản ứng dị ứng nghiêm trọng liên quan đến allopurinol (giai đoạn 2006-2013) với PRR là 45,3 [33,9 - 60,6] [1], sau đó được tái khẳng định trong nghiên cứu của Nguyễn Khắc Dũng cho thấy sự hình thành tín hiệu của SJS/TEN do allopurinol (giai đoạn 2010-2015) với ROR là 4. Các nghiên cứu này đang dừng lại với dữ liệu tính đến năm 2016 và chưa đánh giá khả năng phòng tránh được của SJS/TEN liên quan đến allopurinol. Vì vậy, nhằm cung cấp thông tin đầy đủ 1 hơn về SJS/TEN do allopurinol tại Việt Nam, đặc biệt với dữ liệu trong những năm gần đây để đưa ra các khuyến cáo phù hợp, đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, an toàn, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích đặc điểm hội chứng Stevens Johnson và hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (SJS/TEN) liên quan đến allopurinol ghi nhận từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tại Việt Nam” với hai mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm báo cáo về hội chứng Stevens-Johnson và hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (SJS/TEN) liên quan đến allopurinol trong CSDL báo cáo ADR Việt Nam giai đoạn 2010-2019.
Phân tích tín hiệu liên quan đến hội chứng Stevens-Johnson/hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (SJS/TEN) và đánh giá khả năng phòng tránh được của các hội chứng này khi sử dụng allopurinol. Tổng quan về allopurinol và vị trí của allopurinol trong điều trị 1. Cơ chế tác dụng Allopurinol sau khi vào cơ thể được xanthin oxidase biến đổi thành chất chuyển hóa, oxypurinol (hình 1. Allopurinol và oxypurinol đều có cấu trúc tương tự các chất chuyển hóa của purin là hypoxanthin và xanthin, do đó ức chế cạnh tranh liên kết xanthin oxidase, ức chế sự chuyển hóa từ hypoxanthin thành xanthin và từ xanthin thành acid uric.
Sử dụng allopurinol giúp làm giảm nồng độ acid uric huyết thanh [100]. Ghi chú: XO = xanthin oxidase Hình 1. Con đường chuyển hóa hypoxanthin và xanthin thành acid uric và allopurinol thành oxypurinol 1. Đặc điểm dược động học và dược lực học Sau khi uống, allopurinol được hấp thu và chuyển hóa thành oxypurinol bởi xanthin oxidase.
Oxypurinol được phát hiện trong vòng 15 phút kể từ khi uống thuốc. Nồng độ allopurinol và oxypurinol trong huyết tương đạt đỉnh lần lượt sau 1 và 3-4 giờ [100]. Mô hình dược động học hấp thu của allopurinol là mô hình bậc 0 thể hiện sự hấp thu bị giới hạn bởi mức độ hoà tan của hoạt chất [19]. Với liều thông thường 300mg, sinh khả dụng của allopurinol là 81%, bao gồm chủ yếu là oxypurinol (244 ± 14,5 mg/24h) và allopurinol (24 ±15mg/24h) [79].
Ở những bệnh nhân bị thiếu hụt xanthin oxidase bẩm sinh, tỷ lệ allopurinol : oxypurinol là 24:1 [110]. Trong cơ thể, allopurinol và oxypurinol cũng được chuyển hóa theo con đường chuyển hóa purin thành các ribonucleotid tương ứng của chúng, ức chế sinh tổng hợp purin bằng cách ức chế amidophosphoribosyl 3 transferase [39]. Allopurinol và oxypurinol liên kết không đáng kể với protein huyết tương [28], [46]. Nồng độ allopurinol và oxypurinol trong dịch não tủy là không đáng kể [58].
Hiện nay vẫn chưa có nghiên cứu nào báo cáo về nồng độ allopurinol, oxypurinol trong sữa mẹ, thai nhi và nhau thai. Mặc dù xanthin oxidase được tìm thấy với nồng độ cao trong tế bào biểu mô tiết sữa [65]. Allopurinol thải trừ chủ yếu qua thận nhưng thải chậm do một phần oxypurinol được tái hấp thu ở ống thận. Phần còn lại thải trừ qua phân [5].
Thời gian bán thải của allopurinol là 1,2 giờ và thời gian bán thải của oxypurinol là 23 giờ. Chính vì vậy allopurinol chỉ cần sử dụng 1 lần/ngày [32]. Chỉ định, cách dùng và liều dùng Chỉ định Allopurinol được phê duyệt cho một số chỉ định bao gồm kiểm soát dài hạn tăng acid uric máu do viêm khớp gout mạn tính, bệnh sỏi thận do acid uric (kèm theo hoặc không kèm theo viêm khớp do gout), điều trị sỏi calci oxalat tái phát ở nam có lượng acid uric bài tiết trong nước tiểu trên 800 mg/ngày, tăng acid uric máu khi dùng hóa trị liệu điều trị bệnh bạch cầu, u lympho, hay các khối u rắn ác tính [5]. Năm 2016, Hướng dẫn của Liên đoàn chống Thấp khớp Châu Âu (EULAR) khuyến cáo allopurinol là thuốc hạ uric máu đầu tay cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường, bệnh nhân suy thận vẫn được sử dụng allopurinol tuy nhiên cần hiệu chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin (Clcr) [102].
Năm 2020, Hướng dẫn điều trị bệnh gout của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR) tiếp tục khuyến cáo allopurinol là thuốc đầu tay trong nhóm thuốc hạ uric máu cho tất cả bệnh nhân, kể cả bệnh nhân suy thận vừa đến nặng (độ 3 trở lên) [42]. Theo khuyến cáo này, allopurinol trở thành thuốc khuyến cáo lựa chọn đầu tay duy nhất trong bối cảnh fexobustat không còn được khuyến cáo lựa chọn đầu tay về những quan ngại làm gia tăng nguy cơ tử vong do tim mạch liên quan đến thuốc. Cách dùng Hiện nay trên thị trường có cả chế phẩm allopurinol dùng đường uống và đường truyền tĩnh mạch. Đường uống là đường dùng thông dụng của allopurinol.
Đường truyền tĩnh mạch chỉ dùng khi không dung nạp đường uống [5], [100]. Thông thường các bệnh nhân dùng đường uống điều trị các bệnh gout, sỏi thận do acid uric và sỏi calci oxalat, còn allopurinol đường tiêm truyền tĩnh mạch cho phòng ngừa hội chứng ly giải khối u 4 và kiểm soát tăng acid uric máu do hóa trị liệu ung thư ở những bệnh nhân không thể dung nạp đường uống [100]. Liều dùng Một trong những chỉ định phổ biến của allopurinol hiện nay là gout. Các bệnh nhân gout được khuyến cáo khởi đầu điều trị với allopurinol liều thấp (≤ 100 mg/ngày).
Liều khởi đầu ở các bệnh nhân suy thận nặng có thể là 50 mg/ngày [42]. Liều thông thường là 300 mg/ngày, các bệnh nhân gout có hạt tophi có thể tăng liều 400-600 mg/ngày, tuy nhiên cần chia nhiều lần uống. Liều allopurinol được hiệu chỉnh theo uric máu của bệnh nhân với mục tiêu uric huyết thanh là < 6 mg/dl. Các bệnh nhân hóa trị liệu ung thư được khuyến cáo sử dụng allopurinol mỗi ngày 600-800mg trước 2-3 ngày hóa trị liệu.
Allopurinol cũng được sử dụng để điều trị sỏi calci oxalat hay tăng acid uric thứ phát với liều tương tự điều trị gout (300 mg/ngày) [5]. Sử dụng allopurinol cho trẻ em chủ yếu là do tăng acid uric do hóa trị liệu ung thư hoặc rối loạn enzym có tính chất di truyền, hội chứng Lesch – Nyhan với liều 10-20 mg/kg/ngày. Bệnh nhân suy thận nhẹ (< độ 3) chưa cần hiệu chỉnh liều allopurinol. Cần hiệu chỉnh liều allopurinol cho các bệnh nhân suy thận mạn từ độ 4 trở lên theo độ thanh thải creatinin (Clcr).
Liều dùng allopurinol theo độ thanh thải creatinin được trình bày ở bảng 1. Liều dùng allopurinol theo độ thanh thải creatinin [5] Độ thanh thải creatinin Đường dùng Liều dùng (ml/phút) 0 100 mg mỗi 3 ngày 10 100 mg mỗi 2 ngày 20 100 mg mỗi ngày Đường uống 40 150 mg mỗi ngày 60 200 mg mỗi ngày 80 250 mg mỗi ngày 10 – 20 200 mg mỗi ngày Đường truyền tĩnh mạch 3 – 10 100 mg mỗi ngày <3 100 mg mỗi 2-3 ngày 5 1. Chống chỉ định Theo Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, allopurinol bị chống chỉ định sử dụng cho các bệnh nhân quá mẫn với allopurinol, tăng acid uric máu không có triệu chứng, hoặc dùng để điều trị cơn gout cấp [5]. Tác dụng không mong muốn Phát ban, sẩn ngứa, tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như buồn nôn, tiêu chảy là những ADR thường gặp nhất.
Các ADR ít gặp hơn bao gồm hoại tử gan, viêm gan u hạt, vàng da ứ mật, viêm thận kẽ, viêm mạch. Ngoài ra do sự mất ổn định của các hạt tophi nhỏ trong khớp khi bắt đầu bất kỳ liệu pháp hạ acid uric nào, làm tăng tỷ lệ các đợt gout cấp, đặc biệt trong vài tháng đầu. Để ngăn ngừa điều này, bệnh nhân nên bắt đầu dùng thuốc chống viêm như colchicin, NSAIDs hoặc prednisolon liều thấp (chỉ ở bệnh nhân không dùng được colchicin và NSAIDs) [100]. Một trong những ADR hiếm gặp nhưng nghiêm trọng liên quan đến allopurinol là hội chứng Stevens-Johnson và hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc (SJS/TEN), với tỷ lệ tử vong là 20-30% [34].
Theo một nghiên cứu tại châu Âu và Israel, allopurinol là thuốc gây ra SJS/TEN nhiều nhất [47].
