Khóa luận: Ramucirumab trị ung thư phổi không tế bào nhỏ - Phạm Việt Hà

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu Phạm việt hà tổng quan hệ thống về hiệu lực an toàn và chi phí hiệu quả của ramucirumab trong điều, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải

• Tác giả: Phạm Việt Hà
• Người hướng dẫn: Tiến Sĩ Nguyễn Thị Thu Cúc
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn và chi phí - hiệu quả của Ramucirumab trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển hoặc di căn
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ
• Năm xuất bản: 2025
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Ramucirumab trong điều trị ung thư phổi

Ramucirumab là một thuốc ức chế VEGFR-2 được phát triển để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) giai đoạn tiến triển hoặc di căn. Đây là một kháng thể đơn dòng nhắm vào thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, giúp cân bằng hình thành mạch máu u bướu. Thuốc này được FDA (Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ) phê duyệt vào năm 2014 và EMA (Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu) phê duyệt sau đó. Ramucirumab thường được kết hợp với carboplatin hoặc docetaxel trong các phác đồ điều trị ung thư phổi. Cơ chế hoạt động của ramucirumab dựa trên việc ức chế sự hình thành mạch máu mới, từ đó làm giảm cung cấp dinh dưỡng và oxygen cho khối u, giúp kiểm soát sự tiến triển của bệnh.

1.1. Cơ chế hoạt động của Ramucirumab

Ramucirumab là một kháng thể hiệu quả nhắm vào VEGFR-2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2). Cơ chế này giúp ức chế sinh mạch máu (angiogenesis), quá trình thiết yếu để khối u phát triển. Bằng cách chặn tín hiệu VEGF, ramucirumab làm chậm quá trình hình thành mạch máu mới xung quanh u bướu, hạn chế cung cấp dinh dưỡng và ngăn chặn sự tiến triển của bệnh ung thư.

1.2. Bối cảnh sử dụng lâm sàng

Ramucirumab được sử dụng chủ yếu trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển (advanced stage) hoặc di căn (metastatic). Thuốc này có thể được dùng như liệu pháp liên hợp (combination therapy) hoặc liệu pháp bảo trì (maintenance therapy). Sự lựa chọn phác đồ điều trị phụ thuộc vào tình trạng sức khỏe, tiền sử điều trị và đặc điểm sinh học khối u của bệnh nhân.

II. Hiệu lực của Ramucirumab trong điều trị ung thư phổi

Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy ramucirumab mang lại hiệu quả đáng kể trong điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến triển. Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng III (phase III) như REVEL, RAMP, và RAINDANCE chứng minh rằng ramucirumab kết hợp hóa trị làm gia tăng sống sót toàn bộ (OS) và sống sót không tiến triển (PFS) so với nhóm chứng. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) được báo cáo dao động từ 29% đến 50% tùy theo phác đồ kết hợp. Thời gian đáp ứng điều trị thường xuất hiện trong vòng 8-12 tuần điều trị. Tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) đạt trên 70%, cho thấy ramucirumab hiệu quả trong kiểm soát tiến triển bệnh.

2.1. Kết quả sống sót toàn bộ OS

Các nghiên cứu REVEL và RAMP cho thấy ramucirumab kết hợp hóa trị cải thiện đáng kể OS (Overall Survival). Trong REVEL, OS trung bình tăng từ 9.1 tháng lên 10.5 tháng. Trong RAMP, sử dụng ramucirumab với pemetrexed và carboplatin cho thấy cải thiện OS trong bệnh nhân adenocarcinoma phổi.

2.2. Sống sót không tiến triển PFS và tỷ lệ đáp ứng

PFS (Progression-free survival) được cải thiện đáng kể khi sử dụng ramucirumab. Trong các thử nghiệm, PFS trung bình đạt 5-6 tháng với ramucirumab so với 3-4 tháng với giả dược. ORR (Objective Response Rate) và DCR (Disease Control Rate) đều tăng đáng kể, cho thấy tác dụng kiểm soát u bướu hiệu quả của thuốc.

III. An toàn và các biến cố bất lợi của Ramucirumab

Tính an toàn của ramucirumab được đánh giá thông qua tần suất và mức độ biến cố bất lợi (AE - Adverse Events) trong các thử nghiệm lâm sàng. Các biến cố bất lợi phổ biến liên quan đến ramucirumab bao gồm tăng huyết áp, chảy máu, giảm bạch cầu, và mệt mỏi. Tuy nhiên, phần lớn các biến cố bất lợi này thuộc mức độ nhẹ đến vừa phải (grade 1-2). Biến cố bất lợi nặng (grade ≥3) có tần suất dưới 10% ở hầu hết các nhóm bệnh nhân. Ramucirumab được coi là có cấu hình an toàn chấp nhận được (acceptable safety profile) khi sử dụng theo hướng dẫn lâm sàng.

3.1. Các biến cố bất lợi phổ biến

Những biến cố bất lợi thường gặp nhất với ramucirumab là tăng huyết áp (20-30%), chảy máu (15-20%), và giảm bạch cầu (25-35%). Mệt mỏi (fatigue) xảy ra ở khoảng 15-20% bệnh nhân. Hầu hết các biến cố này có thể quản lý được (manageable) bằng điều chỉnh liều hoặc hỗ trợ điều trị phù hợp.

3.2. Biến cố bất lợi nặng và cách quản lý

Biến cố bất lợi nặng (grade ≥3) bao gồm tăng huyết áp không kiểm soát, chảy máu nghiêm trọng, và bệnh lý tim mạch. Tần suất biến cố bất lợi nặng liên quan ramucirumab chiếm dưới 5% trong hầu hết nghiên cứu. Giám sát huyết áp, xét nghiệm máu định kỳ, và đánh giá chức năng tim là những biện pháp quản lý rủi ro cần thiết.

IV. Chi phí và phân tích chi phí hiệu quả của Ramucirumab

Chi phí điều trị với ramucirumab là một yếu tố quan trọng cần xem xét. Giá thuốc ramucirumab rất cao, với chi phí hàng năm có thể đạt 40.000-80.000 USD tùy theo địa bàn và quy định bảo hiểm. Các phân tích chi phí-hiệu quả (CEA) được tiến hành ở nhiều quốc gia cho thấy ramucirumab có ICER (Incremental Cost-Effectiveness Ratio) thay đổi từ $50.000 đến $150.000 mỗi QALY (Quality-Adjusted Life Year). Phân tích chi phí-thỏa dụng (CUA) chỉ ra rằng ramucirumab đạt ngưỡng chi phí-hiệu quả được chấp nhận tại nhiều nước. Các chính sách giá cả và chương trình hỗ trợ bệnh nhân có thể giúp giảm gánh nặng tài chính cho bệnh nhân.

4.1. Chi phí điều trị và gánh nặng tài chính

Chi phí trực tiếp của ramucirumab bao gồm giá thuốc, chi phí nhập viện, và xét nghiệm theo dõi. Chi phí gián tiếp liên quan đến mất năng suất lao động và chăm sóc dài hạn. Tổng chi phí điều trị UTPKTBN với ramucirumab có thể vượt quá khả năng chi trả của nhiều bệnh nhân, đặc biệt ở các nước có thu nhập trung bình.

4.2. Đánh giá chi phí hiệu quả và tính khả thi

Phân tích CEA và CUA cho thấy ramucirumab có giá trị chi phí-hiệu quả chấp nhận được trong một số bối cảnh lâm sàng nhất định. ICER thường nằm trong ngưỡng được chấp nhận ở các nước developed. Tuy nhiên, ở các nước đang phát triển, ramucirumab vẫn có chi phí cao và cần chính sách hỗ trợ (subsidy hoặc insurance coverage) để bệnh nhân có thể tiếp cận.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi là một trong những loại ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở Việt Nam cũng như trên toàn thế giới. Dựa trên thống kê của GLOBOCAN 2022, ung thư phổi đứng đầu thế giới về số ca mắc mới và tử vong với hơn 2,4 triệu ca mắc mới (chiếm 12,4% tổng số ca mắc ung thư mới) và hơn 1,8 triệu ca tử vong (chiếm 18,7% tỷ lệ tử vong do ung thư). Đây cũng là loại ung thư đứng đầu về số ca mắc ở nam giới (15,2%) và thứ hai ở nữ giới (9,4%) [1]. Tại Việt Nam ung thư phổi hiện đứng thứ ba về số ca mắc mới và thứ hai về số ca tử vong gây ra do ung thư [2].

Với mức độ nghiêm trọng của số lượng ca mắc và tử vong, ung thư phổi cho đến nay vẫn luôn là vấn đề y tế quan trọng và mối lo ngại sức khỏe toàn cầu. Ung thư phổi được chia thành hai nhóm chính là ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 10 - 15% và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85% [2]. UTPTBN có tốc độ phát triển nhanh hơn, khu trú trung tâm hơn, di căn sớm hơn và thời gian sống sót chung ngắn hơn trong khi đó, UTPKTBN có khả năng tiếp cận và đáp ứng điều trị cao hơn [3]. Phần lớn bệnh nhân mắc UTPKTBN được chẩn đoán khi ở giai đoạn tiến triển dẫn đến việc gặp khó khăn trong kiểm soát và điều trị [4].

Tỷ lệ sống sót sau năm năm đối với giai đoạn đầu là khoảng 63%, 35% đối với giai đoạn tiến triển tại chỗ và chỉ còn 7% đối với giai đoạn di căn [5]. Vì vậy, việc tối ưu hóa điều trị cho UTPKTBN giai đoạn tiến triển, di căn là một trong những mục tiêu hàng đầu của điều trị ung thư phổi. Ở giai đoạn tiến triển, di căn của UTPKTBN, mục tiêu điều trị là giảm thiểu triệu chứng liên quan, cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống còn cho người bệnh. Phương pháp điều trị chủ yếu được áp dụng trong giai đoạn này là các biện pháp mang tính toàn thân bao gồm hóa trị bằng các thuốc gây độc tế bào, điều trị nhắm trúng đích hoặc liệu pháp miễn dịch [2].

Trong những năm gần đây, nhờ sự phát triển của y học, liệu pháp trúng đích ngày càng chứng minh được những cải thiện về kết quả điều trị và chất lượng cuộc sống so với liệu pháp hóa trị truyền thống [6]. Một trong những hướng tiếp cận nổi bật của liệu pháp trúng đích là ức chế hình thành mạch máu, đây cũng chính là cơ chế mà ramucirumab trực tiếp tác động đến [7]. Nhờ ái lực cao với miền liên kết của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) ngoại bào của VEGFR-2, ramucirumab giúp ngăn chặn kích hoạt thụ thể, ức chế quá trình hình thành mạch máu, ngăn cản sự phát triển của khối u [8]. Qua kết quả ở các thử nghiệm lâm sàng, ramucirumab đã cho thấy sự triển vọng trong việc cải thiện hiệu quả điều trị cho người bệnh UTPKTBN.

Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) và Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu (EMA) đã phê duyệt ramucirumab trong việc sử dụng kết 1 hợp cùng erlotinib (ERL) trong liệu pháp đầu tay và docetaxel (DOC) trong hoặc sau quá trình hóa trị liệu bằng platinum ở người bệnh UTPKTBN giai đoạn di căn có đột biến hoặc tiến triển [9], [10]. Từ đó thuốc đã được đưa vào nhiều hướng dẫn điều trị như Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO), Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN), Bộ Y tế, Lao động và Phúc lợi Nhật Bản (MHLW) [11], [12], [13]. Tại Việt Nam theo hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế, ramucirumab có thể được sử dụng kết hợp với docetaxel ở điều trị bước hai cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa [2]. Tuy nhiên việc sử dụng thuốc này còn đang hạn chế do tính mới và chi phí cao.

Trong bối cảnh trên, việc tổng hợp hệ thống hóa các bằng chứng về hiệu lực, tính an toàn và chi phí - hiệu quả của ramucirumab trong việc điều trị UTPKTBN ở người bệnh giai đoạn tiến triển, di căn là vô cùng cần thiết. Tuy nhiên tại Việt Nam, những nghiên cứu về ramucirumab trong việc điều trị ở nhóm người bệnh này rất khan hiếm. Xuất phát từ thực tế lâm sàng đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của ramucirumab trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa hoặc di căn” nhằm cung cấp cái nhìn tổng quan và cập nhật về những kết quả mới nhất trong hiệu quả điều trị của thuốc, góp phần bổ sung vào các hướng dẫn thực hành lâm sàng và củng cố cho những quyết định của các cơ quan quản lý. Nghiên cứu này có hai mục tiêu như sau: 1.

Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của ramucirumab trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa hoặc di căn. Tổng quan hệ thống về chi phí - hiệu quả của ramucirumab trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa hoặc di căn. Tổng quan về bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ 1. Dịch tễ học Ung thư phổi là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến nhất trên toàn cầu.

Từng được xem là bệnh hiếm vào đầu thế kỉ XX tuy nhiên vào cuối thế kỉ này, ung thư phổi đã trở thành nguyên nhân tử vong hàng đầu - một vấn đề y tế nghiêm trọng tại thời điểm bấy giờ [14]. Cho đến nay, theo thống kê của GLOBOCAN 2022 [1], ung thư phổi đứng đầu thế giới về số ca mắc mới (2,4 triệu ca) và tử vong (1,8 triệu ca). Trong đó UTPKTBN là loại hay gặp nhất, chiếm 85% tổng số ca mắc. Khu vực châu Á ghi nhận số lượng ca mắc và tử vong cao nhất, theo sau đó là châu Âu, Bắc Mỹ, châu Mỹ Latinh và Caribe.

Theo dữ liệu mới nhất, tỷ lệ sống sót sau năm năm ở bệnh nhân ung thư phổi là 40,9%, tỷ lệ tử vong có liên quan đến mức độ ác tính cao và chẩn đoán muộn [15]. Xét theo giới tính, ung thư phổi đứng đầu về số ca mắc ở nam giới (15,2%) với hơn 1,5 triệu ca và đứng thứ hai ở nữ giới (9,4%) với hơn 900. Ở nam giới, đây là loại ung thư được chẩn đoán phổ biến nhất ở 33 quốc gia, đồng thời là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở 89 quốc gia đối với nam giới và 23 quốc gia đối với nữ giới [16]. Tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư phổi có liên quan chặt chẽ đến thói quen hút thuốc lá.

Khi tỷ lệ hút thuốc đạt đỉnh - ban đầu xuất hiện ở nam giới, sau đó tới nữ giới dẫn tới việc, tỷ lệ mắc và tử vong tăng lên đặc biệt ở nam giới trong những thập kỷ tiếp theo. Những năm gần đây, tỷ lệ này ở nam giới đã giảm đáng kể nhờ các chương trình kiểm soát thuốc lá nhưng lại có xu hướng tăng ở nữ giới. Diễn biến này xảy ra nhanh hơn ở các nước công nghiệp hóa so với các nước đang phát triển. Số liệu năm 2022 cho thấy, tỷ lệ mắc ung thư phổi ở nữ giới cao hơn ở khu vực Bắc Mỹ (Hoa Kỳ, Canada), khu vực Tây Âu (Anh, Pháp), trong khi nam giới có tỷ lệ mắc cao ở các khu vực như khu vực Thái Bình Dương (Úc, New Zealand), khu vực Đông Âu (Nga, Ukraine, Ba Lan).

Riêng khu vực Đông Á (Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc) ghi nhận tỷ lệ mắc ung thư phổi cao ở cả hai giới [14]. Xét theo độ tuổi, theo một báo cáo tại Hoa Kỳ, 70 là độ tuổi trung bình chẩn đoán ung thư phổi ở cả nam và nữ. Ước tính khoảng 53% các trường hợp xảy ra ở nhóm người từ 55 - 74 tuổi và 37% ở nhóm trên 75 tuổi. Tỷ lệ mắc ung thư phổi cao nhất ở nam giới là 585,9/100.000 người ở độ tuổi 85 - 89, trong khi tỷ lệ mắc cao nhất ở nữ giới là 365,8/100.000 người ở độ tuổi 75 - 79.

Tuy nhiên các báo cáo gần đây cho thấy, số ca mắc ở nhóm tuổi trên 45 có xu hướng gia tăng đáng kể trên toàn cầu [17]. Tại Việt Nam, theo GLOBOCAN 2022 [1], ung thư phổi với hơn 24.000 ca mắc mới và 22.000 ca tử vong trở thành nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai ở người bệnh ung thư nói chung. Tỷ lệ tử vong do ung thư phổi chuẩn hóa theo độ tuổi tăng dần đều từ năm 1990 đến năm 2019, với ước tính là 26,11/100.000 người vào năm 2019, đưa 3 Việt Nam lên vị trí thứ 37 thế giới về tỷ lệ tử vong do căn bệnh này. Bệnh thường gặp ở độ tuổi 40 - 79, thấp ở nhóm 40 tuổi và tăng mạnh sau đó, trong đó tỷ lệ mắc cao nhất ở nhóm tuổi từ 65 - 79 [18].

Tại Việt Nam, ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất ở nam giới và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng thứ hai ở nữ giới [19]. Số ca mắc ung thư phổi ở nam giới (hơn 17.000 ca), cao hơn gấp đôi so nữ giới (hơn 7. Tỷ lệ sống sót của bệnh nhân sau năm năm là 34,8%, trong đó khoảng 30% các trường hợp được phát hiện tình cờ thông qua chụp cắt lớp vi tính, hơn 80% là UTPKTBN, trong đó 69% là ung thư biểu mô tuyến và 70-80% được chẩn đoán ở giai đoạn III hoặc IV [20]. Tỷ lệ đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) được báo cáo ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phổi dao động từ 40,7 – 64,2%, cao hơn so với tỷ lệ ở Châu Á là 39,6 - 51,4%.

Dự kiến rằng số ca mắc sẽ tiếp tục gia tăng, đặc biệt là ở hai thành phố lớn là Hà Nội và Thành phố Hồ Chí Minh, do các yếu tố như gia tăng dân số, già hóa và tác động của thuốc lá [21]. Gánh nặng bệnh tật Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) là loại ung thư phổ biến, chiếm khoảng 80-85% tổng số trường hợp ung thư phổi. Căn bệnh này gây ra gánh nặng đáng kể không chỉ về mặt sức khỏe mà còn về kinh tế và xã hội, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, gia đình và hệ thống y tế. Những dữ liệu về tổng số ca mắc mới và tử vong được đề cập ở phần dịch tễ đã phần nào phản ánh rõ ràng gánh nặng bệnh tật to lớn mà UTPKTBN gây ra.